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• 1, 4-二氢吡啶类化合物作为含氮的杂环化合物，其有降压、抗心绞痛、扩张血管、抗动脉粥样硬化、维持冠状动脉畅通等^[1~5]药理作用。1, 4-二氢吡啶类化合物的高效合成引起了许多化学工作者的兴趣。常用于催化Hantzsch反应^{[6, 7]}合成二氢吡啶衍生物的催化剂有离子液体^{[8, 9]}、磷酸氢钾^[10]、路易斯酸^[11]、钯^[12]、纳米金属氧化物^[13]等，然而以上催化剂大多存在稳定性差、难以操作、难以回收、污染环境等缺点。此后人们将具有对环境友好、易操作、原料易得等^[14~16]特点的手性二级胺、手性硫脲、联二萘酚衍生手性磷酸^[17]等有机小分子催化剂成功应用于Hantzsch反应中。Franke等^[18]以手性二级胺作为催化剂催化α, β-不饱和醛、胺和1, 3-二羰基化合物的三组分反应，取得的催化效果不理想，得到较低收率(31%)和较低的映选择性(38%)。Okino等^[19]以手性环己二胺为骨架合成的硫脲为催化剂催化合成1, 4-二氢吡啶，其收率为55%，对映选择性61%，且底物适用范围较小。为此，本文以廉价易得的3-羟基-2-萘甲酸为原料，成功合成了含联萘酚骨架、高活性、多氢键且结构上下对称可调的C₂轴手性硫脲催化剂。其所含C₂轴手性骨架、硫脲氢键两部分协同通过氢键作用活化亲电试剂从而起到催化反应的效果^[20]。所合成的联萘酚轴手性硫脲催化剂成功应用于Hantzsch反应中，构建系列结构复杂的光学活性的1, 4二氢吡啶衍生物，并有效提高了反应的收率和对映选择性。

  1.   实验部分

  1.1   仪器与试剂

  美国Bruker公司JEOL ECX 400MHz核磁共振谱仪(TMS为内标)；Thermo Fisher公司TENSOR27傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片)；北京泰克有限公司X-6数字显微熔点测定仪；Bruker公司超高分辨飞行时间质谱仪；LC2000高效液相色谱仪。

  (R)-(-)-1-苯丙胺、(R)-(+)-1-环己乙胺、2-(1-环己烯基)乙胺、丙酮酸、乙酰丙酮、芳香醛、芳香胺、石油醚、丙酮等试剂均为分析纯级，购自国药集团化学试剂有限公司。

  1.2   联萘酚多氢键硫脲催化剂的制备

  1.2.1   催化剂的合成

  在100mL烧瓶中依次加入0.150g (0.4mmol)(R)-2, 2′-二羟基-1, 1′-联二萘-3, 3′-二甲酸(1)^[21]和0.100g(0.8mmol)亚硫酰氯，然后加入20mL纯化后的三氯甲烷，磁力搅拌下从室温逐步升温至70℃，回流反应6h直到气体完全逸出。尾气用稀氢氧化钠溶液吸收，TLC检测反应完成，旋蒸除去过量的亚硫酰氯和三氯甲烷，即得(R)-2, 2′-二羟基-1, 1′-二萘-3, 3′-二甲酰氯(2)。在装有磁力搅拌的100mL烧瓶中，依次加入0.100g(1mmol)硫氰酸钾、少量PEG-400和20mL已纯化的二氯甲烷，搅拌直到PEG-400比较均匀地分散在有机溶剂中后，将所得化合物2全部溶解在10mL纯化过的二氯甲烷溶液中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加到溶有硫氰酸钾的二氯甲烷溶液中，约5min加完。持续搅拌，TLC监测至酰氯消失，反应完成，有沉淀生成。旋蒸除掉溶剂，得黄色固体(3)。在250mL三口烧瓶中加入20mL THF将所得的黄色固体全部溶解，氮气保护下加入0.110g(0.8mmol) 2-(1-环己烯基)乙胺，冰浴条件下反应12h，TLC检测反应完成，旋蒸除掉溶剂，柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，体积比10:1)，得黄色固体A，收率为75%。以类似的方法合成催化剂B、C。

  图式 1

  

  图式 1.  联萘酚多氢键硫脲类催化剂A~C的合成路线

  Scheme 1.  Synthesis route of axis chiral dithiourea catalysts A to C

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  1.2.2   催化剂的表征

  A：黄色固体，产率75%，熔点203.8~211.6℃，[α]_D²⁵-26.3°(CH₃COCH₃)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ：10.79(t，J=5.2Hz，2H)，8.78(s，2H)，8.14(d，J=8.0Hz，2H)，7.70(d，J=11.5Hz，1H)，7.39(dt，J=15.0、6.6 Hz，3H)，6.89(d，J=8.5Hz，2H)，5.54(s，2H)，3.72(q，J=6.6Hz，3H)，2.03~1.91(m，7H)，1.57(dd，J=14.0、4.8 Hz，8H)，1.48~1.21(m，10H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆)δ：179.48，165.92，136.61，134.82，134.45，130.39，129.80，128.22，124.68，123.71，121.02，43.85，36.31，34.95，31.72，30.89，29.54，28.31，27.98，25.30，22.95，22.49；IR (KBr) v/cm^-1：3422.26，3284.01，2923.39，1664.84，1516.94，785.80，715.78；HR-MS m/z：C₄₀H₄₂N₄O₄S₂，理论值706.2647，实测值706.2638。

  B：淡黄色固体，产率66%，熔点219.6~224.1℃，[α]_D²⁵+10.0°(CH₃COCH₃)；¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：11.25 (d，J=8.7Hz，1H)，10.81(d，J=8.4Hz，1H)，8.85(s，2H)，8.14(t，J=7.5Hz，2H)，7.40(p，J=6.7Hz，4H)，6.90(d，J=7.9Hz，2H)，4.14~3.84(m，2H)，1.99(s，2H)，1.66(d，J=1.8Hz，9H)，1.47~1.07(m，13H)，0.96 (ddd，J=18.8、6.7、2.3 Hz，8H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：178.98，166.19，136.68，134.79，134.52，130.42，129.92，128.26，124.77，124.46，120.68，116.19，55.73，37.41，34.11，30.36，25.24，19.51，14.62；IR (KBr)v/cm^-1：3446.29，3301.21，2855.85，1664.21，1522.43，787.53，718.54，620.50；HR-MS m/z：C₃₈H₄₂N₄O₄S₂，理论值682.2647，实测值682.2641。

  C：淡黄色固体，产率77%，熔点201.5~205.3℃，[α]_D²⁵+17.5°(CH₃COCH₃)；¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：11.22(d，J=8.5Hz，2H)，8.79(s，2H)，8.32(s，1H)，8.11(d，J=7.9Hz，2H)，7.38(d，J=8.6Hz，8H)，7.08~6.81(m，6H)，5.55~5.35(m，3H)，3.76(d，J=1.6Hz，7H)，1.59(dd，J=6.7、4.5Hz，6H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆)δ：178.69，166.35，159.11，136.65，134.52，130.41，129.93，128.22，128.07，124.75，124.49，120.83，114.58，114.54，55.64，54.25，21.89；IR (KBr) v/cm^-1：3445.66，3298.86，2926.97，1657.1，1513.28，784.23，711.79，551.00；HR-MS m/z：C₄₂H₃₈N₄O₆S₂，理论值758.9043，实测值758.9029。

  1.3   1, 4二氢吡啶衍生物的合成与表征

  将0.1mmol β, γ-不饱和α-酮酸酯、0.1mmol苯胺和0.01mmol催化剂C置于25mL圆底烧瓶中，取2mL甲苯溶解，室温搅拌15min，随后于反应瓶中加入0.2mmol乙酰丙酮，50℃下反应48h，TLC检测至反应完全，旋蒸除去溶剂，经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯体积比5:1)，得到目标产物4a，为油状棕色液体。用同样的方法合成4b~4l。4a~4l均为已知化合物^[22]，通过¹H NMR、¹³C NMR表征确认。

  (R)-5-乙酰基-1-(3-溴苯基)-4-(4-溴苯基)-6-甲基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4a)：棕色油状液体，产率85%，ee值88%，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ：1.18 (s，3H)，1.23 (d，J=8.2Hz，3H)，2.02(s，3H)，3.00(s，1H)，3.61(s，1H)，7.09~7.22(m，3H)，7.27(s，1H)，7.34(s，1H)，7.56~7.63(m，2H)，7.68~7.98(m，1H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆)δ：11.18，13.83，19.27，22.79，23.06，23.08，29.80，30.63，30.64，56.13，65.68，65.69，100.00，128.92，128.93，129.57，131.03，131.04，132.35，132.36，167.85；色谱条件：Daicel Chiralcel AD-H色谱柱；正己烷/异丙醇(体积比90:10)，1.0mL/min，λ=254nm(下同)。t_R=9.86min和14.23min (major)。

  (R)-5-乙酰基-4-(4-溴苯基)-1-(3, 4-二甲氧基苯基)-6-甲基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4b)：棕色油状液体，产率78%，ee值78%，¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：1.12(d，J=8.2Hz，3H)，1.25(d，J=8.2Hz，3H)，2.25(s，3H)，3.03~3.25(m，1H)，3.61(s，6H)，7.09~7.22(m，2H)，7.27~7.34(m，2H)，7.56~7.63(m，2H)，7.68~7.98(m，1H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：11.23，13.66，14.58，20.31，23.06，23.82，29.80，32.53，32.54，56.13，65.68，65.69，100.03，100.04，126.66，126.67，129.57，132.05，132.06，132.52，132.53，168.85，168.86，172.53；t_R=15.23min和22.86min (major)。

  (R)-5-乙酰基-4-(4-溴苯基)-1-(4-乙基苯基)-6-甲基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4c)：棕色油状液体，产率79%，ee值77%，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ：1.10(s，3H)，1.20(d，J=8.2Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.25(d，J=8.5Hz，3H)，3.33~3.45(m，2H)，3.56~3.72(m，2H)，7.02~7.19(m，2H)，7.23~7.36(m，2H)，7.43~7.62(m，2H)，7.68~8.08(m，2H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆)δ：11.20，11.21，14.58，19.82，22.66，22.67，29.80，31.33，31.34，56.13，65.68，65.69，101.13，101.14，126.89，126.90，130.05，132.08，132.09，132.60，165.25，165.26，169.89；t_R=31.25min和3.66min (major)。

  (R)-5-乙酰基-1-(3-溴苯基)-6-甲基-4-对甲苯基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4d)：棕色油状液体，产率77%，ee值75%，¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：1.12(s，3H)，1.37(d，J=8.2Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.75(s，3H)，3.22~3.33(m，2H)，7.12~7.27(m，2H)，7.30~7.36(m，2H)，7.45~7.59(m，2H)，7.65~7.98(m，2H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：11.66，13.25，14.98，20.36，20.37，23.08，23.09，30.21，33.86，33.87，56.13，65.68，65.69，100.03，126.66，126.67，129.57，130.05，130.06，133.21，133.22，169.33，172.66；t_R=10.56min和15.23min (major)。

  (R)-5-乙酰基-1-(3, 4-二甲氧基苯基)-6-甲基-4-对甲苯基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4e)：棕色油状液体，产率62%，ee值70%，¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：1.08(d，J=8.2Hz，3H)，1.29(dd，J=8.2Hz，8.5Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.72(s，3H)，3.03~3.25(m，1H)，3.42~3.50(m，1H)，3.67(s，6H)，7.13~7.24(m，2H)，7.30~7.37(m，2H)，7.51~7.62(m，2H)，7.72~7.98 (m，1H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆) δ：11.23，13.69，15.08，20.55，20.56，23.16，23.17，29.86，32.53，32.54，56.66，66.02，66.03，100.21，100.22，127.06，127.07，130.07，132.55，132.56，132.89，132.90，168.23，168.24，170.53；t_R=16.02min和23.28min (major)。

  (R)-5-乙酰基-1-(4-乙基苯基)-6-甲基-4-对甲苯基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4f)：棕色油状液体，产率65%，ee值72%，¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：1.10(s，3H)，1.23(dd，J=8.2、8.5Hz，3H)，2.21(d，J=8.5Hz，3H)，2.78(s，3H)，3.09(d，J=8.5Hz，3H)，3.29~3.36(m，1H)，3.43(s，1H)，3.52~3.69(m，2H)，7.12~7.19(m，2H)，7.23~7.32(m，2H)，7.49~7.65(m，2H)，7.72~8.05(m，2H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆)δ：11.32，11.33，15.09，20.03，22.56，22.57，28.82，32.63，32.64，55.26，65.03，65.04，100.23，101.24，127.01，127.02，130.65，132.18，132.19，133.26，133.27，165.08，165.09，170.35，170.36；t_R=29.82 min和32.56min (major)。

  (R)-5-乙酰基-1-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4g)：棕色油状液体，产率79%，ee值78%，¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：1.19 (d，J=8.2Hz，3H)，1.36(d，J=8.2Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.98~3.27(m，2H)，3.52(s，3H)，7.02~7.23(m，2H)，7.27~7.42(m，2H)，7.52~7.61(m，2H)，7.72~7.98(m，2H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：11.89，14.62，14.63，20.31，23.12，23.65，30.25，36.26，36.27，56.13，65.68，65.69，102.66，102.67，126.86，126.87，129.57，132.05，132.06，135.52，135.53，163.35，163.36，172.53；t_R=14.82min和21.23min (major)。

  (R)-5-乙酰基-1-(3, 4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4h)：棕色油状液体，产率60%，ee值68%，¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：1.21(d，J=8.2Hz，3H)，1.32(d，J=8.2Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.32~3.45(m，2H)，3.59(s，3H)，3.67(s，6H)，7.13~7.24(m，2H)，7.30~7.37(m，2H)，7.51~7.86(m，3H)，¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：11.69，14.23，15.08，21.55，21.56，24.82，24.83，29.22，32.35，32.36，56.73，66.12，66.13，99.99，100.00，126.96，126.97，129.97，132.83，132.84，134.89，134.90，168.23，168.24，170.53；t_R=15.82 min和25.63min (major)。

  (R)-5-乙酰基-1-(4-乙基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4i)：棕色油状液体，产率63%，ee值70%，¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：1.15(s，3H)，1.26(d，J=8.2Hz，3H)，2.27(d，J=8.5Hz，3H)，2.86(s，3H)，3.13(d，J=8.5Hz，3H)，3.29~3.36(m，1H)，3.43(s，1H)，3.52~3.69(m，2H)，7.12~7.19(m，2H)，7.23~7.32(m，2H)，7.49~7.95 (m，4H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：11.25，11.26，15.79，20.33，22.89，22.90，28.66，32.33，32.34，56.35，65.42，65.43，99.89，101.24，127.01，127.02，130.62，132.25，132.26，135.22，135.23，165.38，165.39，170.05，170.06；t_R=28.59min和31.23min (major)。

  (R)-5-乙酰基-1-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4j)：棕色油状液体，产率82%，ee值85%，¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：1.15(d，J=8.2Hz，3H)，1.26(d，J=8.2Hz，3H)，2.18(s，3H)，3.12(s，1H)，3.56(s，1H)，7.09~7.23(m，3H)，7.29(s，1H)，7.36(s，1H)，7.56~7.99(m，3H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：11.33，13.25，20.07，22.66，23.06，23.08，29.89，31.25，31.26，56.82，65.58，65.59，100.10，128.33，128.35，129.22，131.12，131.13，132.05，132.06，168.86；t_R=12.56min和16.78min (major)。

  (R)-5-乙酰基-4-(4-氯苯基)-1-(3, 4-二甲氧基苯基)-6-甲基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4k)：棕色油状液体，产率76%，ee值76%，¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：1.12 (dd，J=8.2、8.5Hz，3H)，1.25(d，J=8.2Hz，3H)，2.25(s，3H)，3.03~3.25(m，1H)，3.36(s，1H)，3.58(s，6H)，7.09~7.22(m，2H)，7.27~7.34(m，2H)，7.56~7.96(m，3H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：11.19，13.89，14.62，20.35，23.32，23.33，29.51，32.65，32.67，56.87，65.82，65.83，100.07，100.08，126.66，126.67，129.57，132.26，132.27，132.52，132.53，168.85，168.86，171.56；t_R=14.16min和22.35min (major)。

  (R)-5-乙酰基-4-(4-氯苯基)-1-(4-乙基苯基)-6-甲基-1, 4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4l)：棕色油状液体，产率77%，ee值75%，¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆).δ：1.10(d，J=8.2Hz，3H)，1.23(dd，J=8.2、8.5Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.25(d，J=8.5Hz，3H)，3.33~3.47(m，2H)，3.56(s，1H)，3.65~3.82(m，1H)，7.02~7.19(m，2H)，7.23~7.36(m，2H)，7.43~7.62(m，2H)，7.68~8.08(m，2H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：11.54，11.98，14.58，19.82，22.66，22.67，29.80，31.33，31.34，56.66，65.68，65.69，101.16，101.17，126.22，126.23，130.12，132.13，132.09，132.60，132.61，165.25，165.26，170.86；t_R=29.58min和34.89min (major)。

  2.   结果与讨论

  2.1   反应的条件优化

  2.1.1   催化剂及其用量的优化

  以对溴-β, γ-不饱和α-酮酸酯(1a)、间溴苯胺(2a)、乙酰丙酮(3)反应生成1, 4-二氢吡啶(4a)为例，探究了不同硫脲催化剂对反应产率及对映选择性的影响，如表 1所示。催化剂A~C中，硫脲基团的左边连联二萘酚骨架，其本身具有较大的空间结构，它的分子内空腔也可以对底物的空间结构起到位阻作用，从而增强产物的对映选择性。其次，所合成的联萘骨架的硫脲催化剂含两个手性中心，在反应过程中对于提高产物的对映选择性有一定的促进作用；此外，硫脲基团中的氢在催化过程中能与反应底物形成氢键，使得底物分子处于更加稳定牢固的化学过渡态，降低了反应所需的活化能，加快反应速率，从而起到了活化催化的作用，所以催化剂A、B、C都能较好地催化反应。催化剂C催化反应所得到的产率(85%)及ee值(88%)明显优于催化剂A和B(试验1~3)。其原因可能是，催化剂C和底物分子的相容性较好，形成氢键的可能性增大，活化能力增强。

  表 1

  

  表 1  催化剂及其用量对4a产率及ee值的影响^a

  Table 1.  Effect of catalyst and its amount on 4a yield and ee value^a

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  Entry	催化剂/投加量	Yield/%b	ee/%c
  1	A/15	62	78
  2	B/15	65	79
  3	C/15	85	88
  4	C/0	-	-
  5	C/5	60	75
  6	C/10	75	80
  7	C/15	85	88
  8	C/20	86	88
  a反应条件：1a(0.1mmol)、2a(0.1mmol)、3(0.2mmol)，甲苯中50℃反应24h；b分离产率；c使用Chiralpak AD-H柱由HPLC测定

  试验4~8考察了催化剂用量对反应的影响。没有加入催化剂时反应不能进行；随着催化剂C用量的增加，有助于反应的进行；当催化剂用量为15(mol)%时，反应的收率(85%)及对映选择性(88%)均较高；此后，继续增加催化剂用量时4a的收率和对映选择性没有明显变化。因此，确定催化剂的优化用量为15(mol)%。

  2.1.2   反应溶剂对产率的影响

  以上述模型反应为例，在反应时间24h、温度50℃、催化剂C用量15(mol)%的反应条件下，探究了溶剂对反应产率及对映选择性的影响，结果见表 2。选用非质子性溶剂且极性较弱的甲苯和苯作为反应溶剂时，反应的结果较理想，得到较好的收率(分别为85%、80%)和较高的ee值(分别为88%、81%)(试验1，2)；当选取稍微大一点极性的四氢呋喃作为溶剂时，得到极低的收率及ee值；选用中等极性溶剂二氯甲烷和乙酸乙酯时，反应能得到中等ee值，分别为65%、66%，但在二氯甲烷中反应物溶解性较差，反应收率较低(45%)；当选用质子性溶剂甲醇、乙醇作为溶剂时，产率分别为56%和53%，ee值中等，分别为70%和68%；当选用DMSO和DMF为溶剂时，表现出相对良好的溶解性，产物收率为67%和65%，ee值为78%和72%。可能的原因是，底物和催化剂在甲苯中的溶解性较好，增大了底物和催化剂形成氢键的能力，有效的提高了4a的产率和ee值。因此，甲苯为适宜的反应溶剂。

  表 2

  

  表 2  不同溶剂对三组分反应的影响^a

  Table 2.  Effect of different solvents on the three-component reaction^a

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  Entry	Solvent	Yield/%b	ee/%c
  1	Toluene	85	88
  2	Benzene	80	81
  3	THF	15	60
  4	CH2Cl2	45	75
  5	AcOEt	60	76
  6	MeOH	56	70
  7	EtOH	53	68
  8	DMSO	67	78
  9	DMF	65	72
  a反应条件：1a(0.1mmol)、2a(0.1mmol)、3(0.2mmol)、催化剂C(15(mol)%)，50℃反应24h；b分离产率；c使用Chiralpak AD-H柱由HPLC测定

  2.1.3   反应时间及温度的优化

  进一步探究了反应时间及温度对产率及对映选择性的影响。由表 3中试验1~6可见，在相同的时间(24h)下，随着温度的升高，产率不断上升，ee值也在不断升高。当反应温度为50℃时，产率达最大值(85%)，对映选择性升到88%；继续升高温度至60℃，产物收率有所下降。因此，适宜的反应温度为50℃。

  表 3

  

  表 3  反应温度和时间对三组分反应的影响^a

  Table 3.  Effect of reaction temperature and time on three-component reaction

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  Entry	T/℃	Time/h	Yield/%b	ee/%c
  1	0	24	10	34
  2	20	24	30	75
  3	30	24	35	78
  4	40	24	61	80
  5	50	24	85	88
  6	60	24	78	84
  7	50	12	40	75
  8	50	36	80	78
  9	50	48	75	72
  a反应条件：1a(0.1mmol)、2a(0.1mmol)、3(0.2mmol)、催化剂C(15(mol)%)，甲苯作溶剂；b分离产率；c使用Chiralpak AD-H柱由HPLC测定

  试验6~9考察了反应时间对4a收率及对映选择性的影响。结果表明，当反应时间为24h时，4a产物收率及对映选择性分别达到最大85%和88%；延长反应时间，4a的收率及对映选择性反而下降。可能的原因是，反应时间过长，芳香胺易于被氧化变质，不利于反应产物的生成，导致产率及ee值不升反降。因此，适宜的反应温度为50℃，反应时间为24h。

  2.2   反应底物的拓展

  在优化反应条件下对底物进行拓展，进一步考察催化剂C对不同反应底物的适应性，结果见表 4。R₁的取代基有吸电子基团-Br、-Cl，推电子基团-CH₃、-OCH₃；R₂的取代基有吸电子基团-Br，推电子基团-CH₂CH₃、-OCH₃。反应中，无论R₁和R₂的取代基是吸电子基团还是供电子基团都能取得较好的催化效果，反应得到的产率(60%~85%)及ee值为(68%~88%)。当R₁和R₂都为吸电子基时反应的产率(82%~85%)和ee值(85%~88%)总体来说高于R₁和R₂为推电子基团的产率(60%~65%)及ee值(68%~72%)；当R₁为吸电子基、R₂为推电子基或R₁为推电子基、R₂为吸电子基时，其反应的收率(76%~79%)和ee值(76%~78%)介于R₁、R₂全为吸电子基及R₁、R₂全为推电子基之间。造成产物的收率不同的原因可能是：β, γ-不饱和α-酮酸酯是缺电子体，其苯环与吸电子的基团相连，促使整个体系缺电子能力增强，有利于反应进行；其次是芳香胺中的吸电子基团使氮原子上的密度增大，而硫脲催化剂具有比较弱的Brönsted酸性，使得芳香胺底物容易与硫脲基团通过形成氢键从而加快催化反应的进行，得到较高的产率(85%)和较高的ee值(88%)。总的来说，催化剂C在β, γ-不饱和α-酮酸酯、芳香胺、乙酰丙酮的Hantzsch反应中有较好的底物适应性。

  表 4

  

  表 4  反应底物的扩展^a

  Table 4.  Extension of reaction substrates^a

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  Entry	R1	R2	Product	Yield/%b	ee/%c
  1	4-Br(1a)	3-Br(2a)	4a	85	88
  2	4-Br(1a)	3, 4-OCH3(2b)	4b	78	78
  3	4-Br(1a)	4-CH2CH3(2c)	4c	79	77
  4	4-CH3(1b)	3-Br(2a)	4d	77	75
  5	4-CH3(1b)	3, 4-OCH3(2b)	4e	62	70
  6	4-CH3(1b)	4-CH2CH3(2c)	4f	65	72
  7	4-OCH3(1c)	3-Br(2a)	4g	79	78
  8	4-OCH3(1c)	3, 4-OCH3(2b)	4h	60	68
  9	4-OCH3(1c)	4-CH2CH3(2c)	4i	63	70
  10	4-Cl(1d)	3-Br(2a)	4j	82	85
  11	4-Cl(1d)	3, 4-OCH3(2b)	4k	76	76
  12	4-Cl(1d)	4-CH2CH3(2c)	4l	77	75
  a反应条件：化合物1、2、3的摩尔比为1:1:2、催化剂C(15(mol)%)，甲苯中50℃反应24h；b分离产率；c使用Chiralpak AD-H柱由HPLC测定

  3.   结论

  本文成功合成了3种新型含联萘酚骨架、高活性、多氢键且结构上下对称可调的C₂轴手性硫脲催化剂，并将其应用于β, γ-不饱和α-酮酸酯、芳香胺、乙酰丙酮的Hantzsch反应。以甲苯为溶剂，15(mol)%的C为催化剂，50℃下反应24h，以良好的收率(85%)和较高的对映选择性(ee值88%)合成了一系列1, 4二氢吡啶衍生物(4a~4l)。本文的方法为合成1, 4二氢吡啶衍生物提供了一种有效的途径。

  
  
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  图式 1  联萘酚多氢键硫脲类催化剂A~C的合成路线

  Scheme 1  Synthesis route of axis chiral dithiourea catalysts A to C

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  表 1  催化剂及其用量对4a产率及ee值的影响^a

  Table 1.  Effect of catalyst and its amount on 4a yield and ee value^a

  Entry	催化剂/投加量	Yield/%b	ee/%c
  1	A/15	62	78
  2	B/15	65	79
  3	C/15	85	88
  4	C/0	-	-
  5	C/5	60	75
  6	C/10	75	80
  7	C/15	85	88
  8	C/20	86	88
  a反应条件：1a(0.1mmol)、2a(0.1mmol)、3(0.2mmol)，甲苯中50℃反应24h；b分离产率；c使用Chiralpak AD-H柱由HPLC测定

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  表 2  不同溶剂对三组分反应的影响^a

  Table 2.  Effect of different solvents on the three-component reaction^a

  Entry	Solvent	Yield/%b	ee/%c
  1	Toluene	85	88
  2	Benzene	80	81
  3	THF	15	60
  4	CH2Cl2	45	75
  5	AcOEt	60	76
  6	MeOH	56	70
  7	EtOH	53	68
  8	DMSO	67	78
  9	DMF	65	72
  a反应条件：1a(0.1mmol)、2a(0.1mmol)、3(0.2mmol)、催化剂C(15(mol)%)，50℃反应24h；b分离产率；c使用Chiralpak AD-H柱由HPLC测定

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  表 3  反应温度和时间对三组分反应的影响^a

  Table 3.  Effect of reaction temperature and time on three-component reaction

  Entry	T/℃	Time/h	Yield/%b	ee/%c
  1	0	24	10	34
  2	20	24	30	75
  3	30	24	35	78
  4	40	24	61	80
  5	50	24	85	88
  6	60	24	78	84
  7	50	12	40	75
  8	50	36	80	78
  9	50	48	75	72
  a反应条件：1a(0.1mmol)、2a(0.1mmol)、3(0.2mmol)、催化剂C(15(mol)%)，甲苯作溶剂；b分离产率；c使用Chiralpak AD-H柱由HPLC测定

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  表 4  反应底物的扩展^a

  Table 4.  Extension of reaction substrates^a

  Entry	R1	R2	Product	Yield/%b	ee/%c
  1	4-Br(1a)	3-Br(2a)	4a	85	88
  2	4-Br(1a)	3, 4-OCH3(2b)	4b	78	78
  3	4-Br(1a)	4-CH2CH3(2c)	4c	79	77
  4	4-CH3(1b)	3-Br(2a)	4d	77	75
  5	4-CH3(1b)	3, 4-OCH3(2b)	4e	62	70
  6	4-CH3(1b)	4-CH2CH3(2c)	4f	65	72
  7	4-OCH3(1c)	3-Br(2a)	4g	79	78
  8	4-OCH3(1c)	3, 4-OCH3(2b)	4h	60	68
  9	4-OCH3(1c)	4-CH2CH3(2c)	4i	63	70
  10	4-Cl(1d)	3-Br(2a)	4j	82	85
  11	4-Cl(1d)	3, 4-OCH3(2b)	4k	76	76
  12	4-Cl(1d)	4-CH2CH3(2c)	4l	77	75
  a反应条件：化合物1、2、3的摩尔比为1:1:2、催化剂C(15(mol)%)，甲苯中50℃反应24h；b分离产率；c使用Chiralpak AD-H柱由HPLC测定

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