轴手性双硫脲催化合成螺四氢噻吩类化合物

李淼 陈平平 陈治明

引用本文: 李淼, 陈平平, 陈治明. 轴手性双硫脲催化合成螺四氢噻吩类化合物[J]. 化学通报, 2019, 82(11): 1019-1026. shu
Citation:  Li Miao, Chen Pingping, Chen Zhiming. Synthesis of Spirotetrahydrothiophene Compounds Catalyzed by Bifunctional Chiral Thiourea[J]. Chemistry, 2019, 82(11): 1019-1026. shu

轴手性双硫脲催化合成螺四氢噻吩类化合物

    通讯作者: 陈治明, 男, 教授, 主要从事有机合成化学研究。E-mail:czm000219@163.com
  • 基金项目:

    国家自然科学基金项目(21362006)资助

摘要: 本文成功合成了3种多氢键轴手性联萘酚硫脲,并将其应用于催化1,4-二噻烷-2,5-二醇和αβ-不饱和酮的Sulfa-Michael/Aldol反应,实现了螺四氢噻吩-3-醇类化合物的不对称合成,并且对反应条件进行了优化。结果表明,在25℃下,THF作为溶剂,20(mol)%1a作为催化剂,反应8h,可以较高产率(92%)和较好的立体选择性(95%)及非对映选择性(>90:10 dr)得到目标产物。

English

  • 硫是许多天然产物和药物中普遍存在的元素,由于具有独特的药物特性,硫原子经常被应用在药物设计和药物化学中。因为手性有机硫化物表现出较高的立体选择性,引起许多化学家的关注[1~3]。四氢噻吩类化合物是含硫五元杂环的重要有机硫化物,并且是许多具有重要生物活性的天然产物和药物的重要结构单元[4, 5]。常见的含四氢噻吩骨架的生物活性分子(图式 1)包括:(A)辅酶生物素,它是涉及重要生物功能的水溶性维生素[6];(B)各种青霉素,其具有抗菌、消炎的作用,可有效抑制革兰氏阳性菌[7];(C)核苷,其对人体巨细胞病毒具有强效活性[8];(D)葡萄糖苷酶抑制剂,它具有降血糖的功能[9, 10]。因此,探究高效合成四氢噻吩类化合物的方法至关重要。

    图式 1

    图式 1.  具有代表性的四氢噻吩天然骨架
    Scheme 1.  Representive Natural Tetrahydrothiophene Skeletons

    近年来,许多化学工作者应用有机催化多米诺反应已经成功合成了多种螺四氢噻吩类化合物[11~13]。这类不对称合成方法具有实验操作简单、原料和溶剂用量少、底物容易获得、节省时间和成本等优点[14~17]。2013年,Su等[18]利用双功能手性方酰胺作为催化剂,催化查尔酮和1, 4-二噻烷-2, 5-二醇反应,合成了螺四氢噻吩-3-醇类化合物,但是该方法合成的产率较低(56%),反应时间较长(60~96 h),并且底物的适应性范围较小。Xiang等[19]以胃蛋白酶作为催化剂,催化1, 4-二噻烷-2, 5-二醇与不饱和醛的thia-Michael/Aldol串联反应,合成了一系列四氢噻吩化合物,最高对映选择性为84%。因为酶容易变性失活,

    所以酶作催化剂为实验操作增加了一定难度。2017年,Duan等[20]使用手性氟化物催化1, 4-二噻烷-2, 5-二醇与α, β-不饱和酮之间的多米诺Sulfa-Michael/Aldol反应,催化剂用量为10(mol)%,溶剂为CH2Cl2,以较高的产率和对映选择性(分别为90%和91%)以及非对映选择性(大于20:1)得到三取代四氢噻吩类衍生物。2018年,Zhang等[21]以三乙烯二胺为催化剂,催化1, 4-二噻烷-2, 5-二醇和三氟甲基取代的苯乙烯基异噁唑的1, 6-Sulfa-Michael/Henry反应,取得较高的产率和非对映选择性。

    本文以(R)-2, 2-二羟基-1, 1-二萘-3, 3-二羧酸为原料,成功合成了具有多氢键、多活性中心的轴手性双功能硫脲催化剂1a~1c,其结构通过1H NMR、13C NMR、FT-IR、HR-MS分析确证,并将催化剂应用到1, 4-二噻烷-2, 5-二醇和茚酮类化合物的Sulfa-Michael/Aldol反应,合成了一系列螺四氢噻吩化合物。

    DRX型400MHz核磁共振谱仪(瑞士Bruker公司);LC2000高效液相色谱仪(Omnifit迪贝有限公司);X-6型数字显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司);Thermo Fisher公司红外分析仪;Bruker公司超高分辨飞行时间质谱仪。

    (R)-1-(4-氟苯基)乙胺、(R)-1-(4-苯基)乙胺、(R)-1-(4-溴苯基)乙胺、(R)/(S)-(+)-2, 2′-二羟基-1, 1′-二萘-3, 3′-二羧酸自制[22],茚酮类衍生物(2a~2j)根据文献[23]制备,其他所用试剂均为市售分析纯级。

    在50mL圆底烧瓶中依次加入0.15g(0.4mmol) (R)-2, 2-二羟基-1, 1-二萘-3, 3-二羧酸、0.06mL (0.8mmol)亚硫酰氯和10mL三氯甲烷,混合液边搅拌边加热至80℃,继续反应6h,TLC监测至原料消失。反应液过滤,旋蒸除去溶剂,得到(R)-2, 2′-二羟基-1, 1′-二萘-3, 3′-二酰氯。

    在50mL圆底烧瓶中依次加入0.1g(1mmol)硫氰酸钾、6滴PEG-400(聚乙二醇)和10mL二氯甲烷,将上一步所得的酰氯溶解在10mL二氯甲烷中,室温下缓慢滴加至混合液中,搅拌4h,TLC监测至原料消失,旋蒸除去溶剂。将所得到的异硫氰双酯溶解在20mL四氢呋喃中,加入到50mL三颈烧瓶中,充入N2,混合液边搅拌边冷却至0℃,然后将0.1g(0.7mmol) (R)-1-(4-苯基)乙胺缓慢滴加到反应液中,TLC监测至原料消失,旋蒸除去溶剂,经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯体积比5:1)提纯得到化合物1a,产率72%。用类似的方法制备1b1c

    图式 2

    图式 2.  催化剂的合成路线
    Scheme 2.  Synthesis route of catalysts

    1a:淡黄色固体,产率72%,熔点226.7~234.2℃,[α]D25 =+11.3°(CH3COCH3);1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.76(d,J=22.7Hz,1H),11.24(d,J=7.9Hz,1H),10.54(s,1H),8.81(s,1H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),7.50(dd,J=8、5.5 Hz,2H),7.39(dt,J=16.2、6.7Hz,2H),7.23 (td,J=8.9、3.0 Hz,2H),6.93~6.85(m,1H),5.52(p,J=7.0Hz,1H),1.61(dd,J=6.8、4.2 Hz,3H);13C NMR (101MHz,DMSO-d6) δ:179.07,166.33,163.10,160.68,151.89,138.94,136.67,134.67,130.42,129.95,128.95,128.87,128.26,124.79,124.48,120.82,120.79,116.25,116.03,115.98,115.82,115.77,54.19,22.12;IR(KBr) v/cm-1:3418.25,1658.86,1620.86,1513.72,1384.26,1158.25,784.72,713.86;HR-MS m/z:C40H32F2N4O4S2,理论值734.1833,实测值734.1829 [M+H]+

    1b:黄色固体,产率64%,熔点224.6~231.3℃,[α]D25 =+7.5°(CH3COCH3);1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.29 (d,J=8.0Hz,2H),8.82(s,2H),8.12(d,J=7.6Hz,2H),7.62~7.19(m,10H),7.11~6.76 (m,2H),5.75~5.30(m,2H),1.99(s,1H),1.75~1.50(m,5H),1.32(d,J=65.4Hz,4H),0.86(s,1H);13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δ:179.03,166.38,151.85,142.69,136.67,134.70,130.43,129.97,129.24,128.28,127.97,126.77,124.80,124.47,120.81,116.22,54.82,22.16;IR(KBr) v/cm-1:3300.94,1660.79,1620.51,1519.20,1383.76,1156.40,785.49,698.41;HR-MS m/z:C40H34N4O4S2,理论值698.2021,实测值698.2017 [M+H]+

    1c:黄色固体,产率77%,熔点236.0~241.3℃,[α]D25 =+7.5°(CH3COCH3);1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ:11.24(d,J=3.8Hz,2H),8.81(d,J=2.6Hz,2H),8.12(d,J=7.2Hz,2H),7.59(dd,J=8.5、3.2 Hz,4H),7.40(d,J=8.4Hz,7H),7.06~6.76(m,2H),5.70~5.33(m,3H),1.99(s,1H),1.60(dd,J=6.9,3.7Hz,6H),1.38(d,J=18.5Hz,2H),1.24(s,4H),0.86(s,2H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:179.24,166.33,142.28,136.67,134.63,132.03,131.98,130.43,129.95,129.12,128.23,124.78,124.48,120.88,116.29,54.32,22.08;IR(KBr) v/cm-1:3451.79,1622.06,1519.56,1384.23,1154.44,182.14,712.60,530.46;HR-MS m/z:C40H32Br2N4O4S2,理论值854.0231,实测值854.0225 [M+H]+

    在100mL圆底烧瓶中依次加入0.13g(0.6mmol) 2-亚苄基-2, 3-二氢茚酮(2a)、0.05g(0.3mmol) 1, 4-二噻烷-2, 5-二醇(3)和0.12 mmol催化剂1a,加入2mL THF,室温下搅拌8h,TLC监测至反应完全,柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯体积比10:1)纯化得螺环四氢噻吩4a。用相同的方法得到4b~4j(结构式见表 3)。

    图式 3

    图式 3.  化合物4a的合成
    Scheme 3.  Synthesis of compound 4a

    表 3

    表 3  反应温度和时间对4a产率和ee值的影响a
    Table 3.  Effects of reaction temperature and time on yield and enantioselectivity of 4a
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    序号 温度/℃ 时间/h 产率/%b ee/%c
    1 0 8 17 98
    2 5 8 32 96
    3 15 8 73 95
    4 25 8 92 95
    5 35 8 93 63
    6 45 8 95 56
    7 25 12 92 95
    8 25 16 93 95
    9 25 20 76 77
    a:2a(0.6mmol)、3(0.3mmol),温度25℃,催化剂(1a)用量为20(mol)%,溶剂为THF;b:柱层析分离后的收率;c:由HPLC分析测定

    表 3

    表 3  螺环四氢噻吩类化合物的合成a
    Table 3.  Synthesis of spiro tetrahydrothiophenes
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    序号 R 产物 产率/%b ee/%c drd
    1 Ph 92 95 >90:10
    2 4-MeC6H4 88 95 >90:10
    3 4-ClC6H4 91 90 >90:10
    4 4-MeOC6H4 89 92 >90:10
    5 4-FC6H4 87 93 >90:10
    6 4-CNC6H4 92 89 >90:10
    7 4-BrC6H4 91 88 >90:10
    8 3-MeC6H4 84 90 >90:10
    9 3-BrC6H4 86 91 >90:10
    10 3-MeOC6H4 80 86 >90:10
    a:2a(0.6mmol)、3(0.3mmol),温度25℃,反应时间8h,1a用量为20(mol)%,溶剂为THF;b:柱层析分离后的收率;c,d:HPLC分析测定

    (2S, 2′S, 4′S)-4′-羟基-2′-苯基-4′, 5′-二氢-2′H-螺[茚-2, 3′-噻吩]-1(3H)-酮(4a):白色固体,产率91%,ee值95%,熔点122.1~124.7℃;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.43(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.36~7.30(m,2H),7.27~7.21(m,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.10~7.01(m,3H),5.46(s,1H),4.50(d,J=3.6Hz,1H),4.35(s,1H),3.35(dd,J=11.7、3.5 Hz,1H),3.28(d,J=17.6Hz,1H),3.16(d,J=11.7Hz,1H),2.59(d,J=17.6Hz,1H);13C NMR (101MHz,CDCl3)δ:209.14,152.91,136.71,135.93,134.75,128.67,128.14,127.88,127.71,126.26,123.92,82.07,65.88,56.22,39.20,33.23。色谱条件:Daicel Chiralpak AD-H色谱柱;流动相:正己烷/异丙醇(体积比90:10),1.0mL/min,λ=210nm(下同)。保留时间(tR):11.545min和16.231min (major)。

    (2S, 2′S, 4′S)-4′-羟基-2′-(对甲苯基)-4′, 5′-二氢-2′H-螺[茚-2, 3′-噻吩]-1(3H)-酮(4b):白色固体,产率88%,ee值95%,熔点54.7~58.1℃;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.45(t,J=8.1Hz,1H),7.33~7.11(m,5H),6.89(t,J=7.4Hz,2H),5.44(s,1H),4.47(d,J=3.6Hz,1H),3.34(dd,J=11.7、3.7Hz,2H),3.14(d,J=11.7Hz,1H),3.04(d,J=10.3Hz,1H),2.58(d,J=17.6Hz,1H),2.15(s,3H);13C NMR (101MHz,CDCl3)δ:209.20,153.04,137.51,136.66,135.90,131.61,129.00,128.83,128.57,128.41,127.71,126.33,123.93,82.15,65.97,55.86,39.12,33.24,21.03。tR=12.475min和14.431min(major)。

    (2S, 2′S, 4′S)-4′-羟基-2′-(对氯苯基)-4′, 5′-二氢-2′H-螺[茚-2, 3′-噻吩]-1(3H)-酮(4c):黄色固体,产率91%,ee值90%,熔点52.0~54.0℃;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.48~7.31 (m,2H),7.20(dd,J=28.0、8.1 Hz,4H),7.00(d,J=7.5Hz,3H),5.36(s,1H),5.01(s,1H),4.39(d,J=37.0Hz,1H),3.31(d,J=13.6Hz,1H),3.14(d,J=18.3Hz,1H),2.56(d,J=17.6Hz,1H);13C NMR (101MHz,CDCl3)δ:208.30,154.44,152.68,136.50,136.16,135.63,133.50,130.04,128.31,127.90,126.36,123.99,82.05,65.98,55.34,39.22。tR=10.445min和14.831min(major)。

    (2S, 2′S, 4′S)-4′-羟基-2′-(4-甲氧基苯基)-4′, 5′-二氢-2′H-螺[茚-2, 3′-噻吩]-1(3H)-酮(4d):白色固体,产率89%,ee值92%,熔点144.0~146.6℃;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.50~7.37(m,1H),7.29~7.23(m,3H),7.20(d,J=8.5Hz,1H),6.71~6.55(m,2H),5.42(s,1H),4.48(s,1H),4.31(s,1H),3.65(s,3H),3.40~3.18(m,2H),3.02(t,J=10.1Hz,1H),2.58(d,J=17.6Hz,1H);13C NMR (101MHz,CDCl3)δ:209.32,159.08,153.03,136.68,135.94,129.74,127.70,126.29,123.91,113.50,82.06,65.92,55.64,55.21,39.15,34.57,33.17。tR=11.405min和15.871min(major)。

    (2S, 2′S, 4′S)-4′-羟基-2′-(4-氟苯基)-4′, 5′-二氢-2′H-螺[茚-2, 3′-噻吩]-1(3H)-酮(4e):白色固体,产率87%,ee值93%,熔点93.3~93.9℃;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.46(td,J=7.5、1.2 Hz,1H),7.34~7.28(m,2H),7.28~7.17(m,3H),6.82~6.70(m,3H),5.42(s,1H),4.49(s,1H),3.36(d,J=3.6Hz,1H),3.27(d,J=17.4Hz,1H),3.21~3.14(m,2H);13C NMR (101MHz,CDCl3)δ:209.01,163.42,160.97,136.10,130.28,127.83,126.25,123.94,114.91,81.97,65.84,55.46,39.22。tR=12.415min和13.631min(major)。

    (2S, 2′S, 4′S)-4′-羟基-2′-(4-氰基苯基)-4′, 5′-二氢-2′H-螺[茚-2, 3′-噻吩]-1(3H)-酮(4f):白色固体,产率92%,ee值89%,熔点47.8~48.1℃;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,3H),7.41~7.34(m,3H),7.33~7.20(m,3H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),5.45(s,1H),4.52(s,1H),3.38(d,J=11.6Hz,1H),3.21~3.14(m,1H),3.08(d,J=16.0Hz,1H),2.73~2.54(m,1H);13C NMR (101MHz,CDCl3)δ:208.37,152.34,140.84,136.40,135.82,131.91,129.50,127.81,126.27,124.08,118.48,111.66,81.93,65.94,55.84,39.37,33.03。tR=11.290min和13.199min(major)

    (2S, 2′S, 4′S)-4′-羟基-2′-(4-溴苯基)-4′, 5′-二氢-2′H-螺[茚-2, 3′-噻吩]-1(3H)-酮(4g):淡黄色粘稠液体,产率94%,ee值88%;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.20(dq,J=13.4、6.6、5.5Hz,7H),5.38(s,1H),4.46(d,J=3.3Hz,1H),3.35(dd,J=11.7、3.5 Hz,1H),3.21~3.09(m,2H),2.60(d,J=17.7Hz,1H);13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δ:203.71,147.87,131.71,131.38,129.39,126.49,125.66,123.14,121.60,119.22,116.96,77.31,61.26,50.57,34.49,28.35。tR=10.425min和14.031 min(major)。

    (2S, 2′S, 4′S)-4′-羟基-2′-(3-甲苯基)-4′, 5′-二氢-2′H-螺[茚-2, 3′-噻吩]-1(3H)-酮(4h):白色固体,产率84%,ee值90%,熔点182.4~183.6℃;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.63(d,J=9.4Hz,1H),7.42(t,J=6.9Hz,1H),7.24(d,J=8.5Hz,3H),7.06(s,2H),6.98(t,J=7.9Hz,1H),6.87(d,J=7.4Hz,1H),5.08(s,1H),4.91(dd,J=10.0、7.0 Hz,1H),3.25 (dd,J=16.9、9.7 Hz,2H),3.08~2.95(m,2H),2.16(s,3H);13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δ:207.35,154.49,137.76,136.50,135.70,129.27,128.91,128.56,126.93,125.81,123.45,79.83,65.59,53.34,34.77,27.97,21.44。tR=11.445 min和13.831 min(major)。

    (2S, 2′S, 4′S)-4′-羟基-2′-(3-溴苯基)-4′, 5′-二氢-2′H-螺[茚-2, 3′-噻吩]-1(3H)-酮(4i):白色固体,产率86%,ee值91%,熔点130.8~132.3℃;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.31~7.16(m,3H),7.13(d,J=9.9Hz,2H),6.96(t,J=7.5Hz,1H),6.85(d,J=7.5Hz,1H),5.42(s,1H),4.48(d,J=2.9Hz,1H),3.39~3.22(m,2H),3.15(d,J=11.7Hz,1H),2.58(d,J=17.5Hz,1H);13C NMR (101MHz,CDCl3)δ:209.19,152.98,137.72,136.78,134.68,129.37,128.61,128.02,127.67,126.29,125.75,123.84,82.09,65.90,56.13,39.15,33.31,21.37。tR=12.445min和14.431min (major)。

    (2S, 2′S, 4′S)-4′-羟基-2′-(2-甲氧基苯基)-4′, 5′-二氢-2′H-螺[茚-2, 3′-噻吩]-1(3H)-酮(4j):白色固体,产率80%,ee值86%,熔点131.3~133.6℃,1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.93~7.87(m,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=10.9Hz,2H),7.03~6.93(m,2H),6.81(t,J=7.8Hz,1H),6.31(d,J=8.2Hz,1H),5.66(s,1H),5.38(s,1H),4.65(d,J=3.0Hz,1H),3.42(s,3H),3.30~3.21(m,1H),3.17~3.04(m,2H),2.45(d,J=16.9Hz,1H);13C NMR (101MHz,CDCl3)δ:208.98,156.90,151.59,135.21,130.18,128.74,127.25,125.82,123.55,123.02,119.81,108.99,82.64,63.44,54.06,50.80,38.53,34.12。tR=11.945min和13.131min(major)。

    2.1.1   催化剂及其用量对反应的影响

    由于轴手性2, 2-二羟基-1, 1-联二萘硫脲类催化剂具有轴不对称及分子结构刚性的立体化学性质,探讨其作为催化剂对化合物2a3反应的催化效果。以THF作为溶剂,加入20(mol)%轴手性联二萘硫脲类催化剂,考察室温下不同催化剂对反应的影响。表 1中试验1~3表明,1a作为催化剂的催化效果最好,产率和对映选择性达到最高,分别为92%和95%。可能的原因是,1a1c中苯环对位上有吸电子基团,增强了催化剂中二齿N-H氢键活化底物的能力,F吸电子能力强于Br,所以1a的催化活性最佳。试验4~9为催化剂用量对4a产率和对映选择性的影响。未添加催化剂时,2a3不反应;当催化剂用量逐渐增加时,产率和对映选择性相应提高,催化剂用量为20(mol)%时,反应产率和对映选择性为92%和95%;继续增加催化剂的量,对映选择性和产率没有明显变化,所以20(mol)%为适宜的催化剂用量。

    表 1

    表 1  催化剂及其用量对4a产率及ee值的影响a
    Table 1.  Effects of catalysts and its amount on yield and enantioselectivity of 4a
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    序号 催化剂/投加量(mol%) 产率/%b ee/%c
    1 1a/20 92 95
    2 1b/20 79 80
    3 1c/20 86 86
    4 1a/0 - -
    5 1a/5 42 63
    6 1a/10 69 72
    7 1a/15 71 75
    8 1a/20 92 95
    9 1a/25 93 95
    a:2a(0.6mmol)、3(0.3mmol),温度25℃,反应时间8h,溶剂为THF;b:柱层析分离后的收率;c:由HPLC分析测定
    2.1.2   溶剂对产率及立体选择性的影响

    以化合物2a3反应为例,室温下,以20(mol)%1a为催化剂,考察不同溶剂对4a产率和对映选择性的影响,结果见表 2。实验结果表明,在非质子性溶剂CHCl3、甲苯、DMSO、DMF中,反应的产率和对映选择性较低,分别为52%~70%和48%~70%。可能是由于底物在这类非质子性溶剂中的溶解度低,催化剂中的硫脲基团与溶剂、底物与催化剂中的氢键作用力会相互竞争,影响了产率和对映选择性。当水作为溶剂时,底物溶解度较差,产率和对映选择性最低,分别为31%和42%。在CH2Cl2、THF这类非质子极性溶剂中,产物4a的收率及对映选择性较好,分别为80%~92%和81%~95%。可能是因为在非质子极性溶剂中,催化剂与底物分子间产生氢键作用,促进催化剂对底物的活化。以THF为溶剂,获得最高的产率和对映选择性,分别为92%和95%。

    表 2

    表 2  不同溶剂对4a产率及ee值的影响a
    Table 2.  Effects of different solvents on yield and enantioselectivity of 4a
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    序号 溶剂 产率/%b ee/%c
    1 CH2Cl2 80 81
    2 THF 92 95
    3 CHCl3 55 48
    4 Toluene 60 65
    5 H2O 31 42
    6 DMSO 52 50
    7 EtOH 67 70
    8 DMF 70 69
    a:2a(0.6mmol)、3(0.3mmol),温度25℃,反应时间8h,催化剂(1a)用量为20(mol)%;b:柱层析分离后的收率;c:由HPLC分析测定
    2.1.3   反应时间和温度的影响

    以化合物2a3反应为例,以20(mol)%1a作为催化剂,THF为溶剂,考察优化的反应温度和时间,结果见表 3。温度从25℃逐渐下降到0℃时,对映选择性逐渐升高,最高达到98%,但是产率下降到17%(Entry 1~4)。25~45 ℃时,产率逐渐增加,但是对映选择性降低(Entry 4~6)。因此,25℃是适宜的反应温度。延长反应时间,产率和对映选择性没有明显增加(Entry 7~8)。反应20h时,产率和对映选择性降低,可能是因为时间长,反应生成较多副产物,导致产率和对映选择性下降。因此,适宜的反应时间是8h。

    在25℃下反应8h,THF作为溶剂,进一步考察催化剂1a对化合物3与茚酮类衍生物的Sulfa-Michael/Aldol反应的底物适应性。本文选择10个底物,分为3类:(1)R为无取代基苯环;(2)R为含吸电子基团的取代苯基;(3)R为含供电子基团的取代苯基。结果表明,反应底物分子中苯环含吸电子基团(氰基、氟、氯、溴)时,以较好的产率(86%~92%)生成螺四氢噻吩化合物,并具有良好的非对映和对映选择性(>90:10 dr,88%~93% ee)。反应底物分子中苯环含供电子基团(甲基、甲氧基)时,目标产物产率均高于80%,非对映选择性(>90:10 dr)不变,对映选择性较高(86%~95%)。苯环上无取代基时,产物收率和对映选择性分别为92%和95%,dr值>90:10。因此,在该催化体系中,茚酮类化合物(2a~2j)与3的反应有较好的底物适应性,顺利得到目标产物螺四氢噻吩化合物,收率最高达92%,ee值最高达95%。

    通过对目标分子相关的文献进行数据对比[24],由氢谱、碳谱的化学位移确定其非对映异构体。根据文献,使用相同的手性柱AD柱,采用相同的洗脱剂体系(正己烷/异丙醇体积比90:10),发现吸收峰的出峰时间与文献中一致,并且面积的大小也为前小后大,因此确定目标产物4a~4j与已报道的构型相同,为S, S, S

    合成了3种联二萘酚酸为骨架的对氢键双功能手性硫脲催化剂,并将它们应用于催化一系列α, β-不饱和酮和1, 4-二噻烷-2, 5-二醇的反应。考察了催化剂及用量、温度、溶剂和时间对产率和对映选择性的影响。结果表明,在25℃下,以20(mol)%1a作为催化剂,THF作为溶剂,反应8h,可以较高产率和对映选择性得到螺四氢噻吩类化合物4a~4j。催化剂简单易得,对该类Sulfa-Michael/Aldol串联反应具有较好的适应性。


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  • 图式 1  具有代表性的四氢噻吩天然骨架

    Scheme 1  Representive Natural Tetrahydrothiophene Skeletons

    图式 2  催化剂的合成路线

    Scheme 2  Synthesis route of catalysts

    图式 3  化合物4a的合成

    Scheme 3  Synthesis of compound 4a

    表 3  反应温度和时间对4a产率和ee值的影响a

    Table 3.  Effects of reaction temperature and time on yield and enantioselectivity of 4a

    序号 温度/℃ 时间/h 产率/%b ee/%c
    1 0 8 17 98
    2 5 8 32 96
    3 15 8 73 95
    4 25 8 92 95
    5 35 8 93 63
    6 45 8 95 56
    7 25 12 92 95
    8 25 16 93 95
    9 25 20 76 77
    a:2a(0.6mmol)、3(0.3mmol),温度25℃,催化剂(1a)用量为20(mol)%,溶剂为THF;b:柱层析分离后的收率;c:由HPLC分析测定
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    表 3  螺环四氢噻吩类化合物的合成a

    Table 3.  Synthesis of spiro tetrahydrothiophenes

    序号 R 产物 产率/%b ee/%c drd
    1 Ph 92 95 >90:10
    2 4-MeC6H4 88 95 >90:10
    3 4-ClC6H4 91 90 >90:10
    4 4-MeOC6H4 89 92 >90:10
    5 4-FC6H4 87 93 >90:10
    6 4-CNC6H4 92 89 >90:10
    7 4-BrC6H4 91 88 >90:10
    8 3-MeC6H4 84 90 >90:10
    9 3-BrC6H4 86 91 >90:10
    10 3-MeOC6H4 80 86 >90:10
    a:2a(0.6mmol)、3(0.3mmol),温度25℃,反应时间8h,1a用量为20(mol)%,溶剂为THF;b:柱层析分离后的收率;c,d:HPLC分析测定
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    表 1  催化剂及其用量对4a产率及ee值的影响a

    Table 1.  Effects of catalysts and its amount on yield and enantioselectivity of 4a

    序号 催化剂/投加量(mol%) 产率/%b ee/%c
    1 1a/20 92 95
    2 1b/20 79 80
    3 1c/20 86 86
    4 1a/0 - -
    5 1a/5 42 63
    6 1a/10 69 72
    7 1a/15 71 75
    8 1a/20 92 95
    9 1a/25 93 95
    a:2a(0.6mmol)、3(0.3mmol),温度25℃,反应时间8h,溶剂为THF;b:柱层析分离后的收率;c:由HPLC分析测定
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    表 2  不同溶剂对4a产率及ee值的影响a

    Table 2.  Effects of different solvents on yield and enantioselectivity of 4a

    序号 溶剂 产率/%b ee/%c
    1 CH2Cl2 80 81
    2 THF 92 95
    3 CHCl3 55 48
    4 Toluene 60 65
    5 H2O 31 42
    6 DMSO 52 50
    7 EtOH 67 70
    8 DMF 70 69
    a:2a(0.6mmol)、3(0.3mmol),温度25℃,反应时间8h,催化剂(1a)用量为20(mol)%;b:柱层析分离后的收率;c:由HPLC分析测定
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  • 收稿日期:  2019-05-24
  • 接受日期:  2019-08-03
  • 网络出版日期:  2019-11-01
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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