3, 3'-二取代联二萘酚硫脲催化合成4<i>H</i>-吡喃衍生物

3, 3'-二取代联二萘酚硫脲催化合成4H-吡喃衍生物

图式 1

图式 2

表 1

表 2

表 3

表 4

表 5

图式 3

English

1. 实验部分

2. 结果与讨论

3. 结论

1.1 试剂和仪器

1.2 催化剂合成(以3a为例)

1.3 2-氨基-3-氰基-4H-吡喃衍生物合成

2.1 催化剂的筛选以及用量优化

2.2 溶剂的优化

2.3 反应时间及温度的优化

2.4 反应底物的扩展

2.5 催化剂的回收利用

2.6 反应机理

计量

通讯作者: 陈治明男, 教授。E-mail: czm000219@163.com

通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

引用本文: 安雪婕, 李淼, 秦婷, 陈治明. 3, 3'-二取代联二萘酚硫脲催化合成4H-吡喃衍生物[J]. 化学通报, 2021, 84(3): 273-278. shu

Citation: Xuejie An, Miao Li, Ting Qin, Zhiming Chen. Syntheses of 4H-Pyran Derivatives Catalyzed by 3, 3'-Disubstituted BINOL Thiourea[J]. Chemistry, 2021, 84(3): 273-278. shu

贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室贵阳 550001

基金项目:
国家自然科学基金项目 21362006

摘要: 合成了3种3，3'-二取代BINOL轴手性硫脲类催化剂（3a~3c），并成功地将其应用于催化不对称Knoevenagel-Micheal的串联反应。结果表明，以CH₂Cl₂为溶剂、3a为催化剂各种取代芳香醛与丙二腈和1，3-环己二酮在25℃下反应得到4H-吡喃衍生物，产率可达98%，对映选择性高达94%。

关键词:

4H-吡喃是构造一些杂环化合物的中间体^[1]，也是光致变色材料^[2]和某些特殊天然产物的结构单元^{[3, 4]}，具有较好的生物活性以及药理活性。4H-吡喃衍生物可作为Ca²⁺离子通道的调节器，同时也是烟碱酸的接受体，可以有效地治疗阿尔茨海默症^[5]；此外4H-吡喃衍生物还可以用于抗衰老^[7]、抗过敏^[8]、抗肿瘤^[8~10]以及激光染料^[11]、颜料^[12]等方面。1962年4H-吡喃由Masamune等^[13]首次合成并确定结构。1969年Wolinsky等^[14]用氯化锌催化乙酰乙酸乙酯和甲醛反应生成4H-吡喃衍生物，得到较好的产率，但是没有涉及对映选择性。此后许多学者对此进行了诸多改进，利用Mg/La^[15]催化法、离子液体^[16]、醋酸锌催化法^[17]、超声技术^[18]等促进反应，虽然取得了较好的产率，但是大多都未涉及对映选择性，且存在试剂昂贵、污染环境、反应条件苛刻等缺点，因此研究反应条件温和、高效催化、具有良好对映选择性且对环境友好的方法至关重要。

本文以廉价易得的原料合成3, 3′-二取代联二萘酚硫脲^[19]，其可以有效地催化Knoevenagel-Micheal串联反应合成4H-吡喃衍生物。该反应具有催化剂用量少且重复使用、绿色环保、反应条件温和等特点。

WZZ-1型旋光仪(美国Perkin Elmer公司)；JEOL ECX 400MHz核磁共振谱仪(美国Bruker公司，TMS为内标)；XT4A显微熔点测定仪(中国天津天光光学仪器有限公司)；高效液相色谱(HPLC) 由大赛手性柱和Hewlett Packard Model HP1200检测，使用正己烷与异丙醇作为流动相。

R型联二萘酚酸(1)自制^[20]；1, 3-环己二酮、丙二腈、不同取代基芳香醛、胺等试剂购于阿拉丁试剂有限公司；三氯甲烷、二氯甲烷均纯化后使用。所有试剂均为分析纯级。

向15mL CHCl₃中依次加入0.3g(0.8mmol)R型联二萘酚酸(1)和1mL(0.013mol)氯化亚砜。缓慢持续升温至80℃回流，磁力搅拌6h。溶液中不再有气泡溢出后，40℃下旋干溶液，得到(R)-BINOL骨架二甲酰氯(2)，放置备用。称取0.1g(1mmol)硫氰酸钾置于圆底烧瓶中，加入10mL二氯甲烷，滴入6滴聚乙二醇，持续搅拌。当有颗粒状悬浮物出现时，停止搅拌。将上一步得到的化合物2溶解于少量二氯甲烷中，缓慢滴加到烧瓶中，不断搅拌，溶液逐渐有絮状沉淀出现，8h后TLC显示反应完全，35℃下旋蒸去除溶剂，得到黄色异硫氰酸酯固体3。将上述所得化合物3用15mL THF溶解后置于100mL三口烧瓶中，通入氮气并加入0.09mL(0.71mmol)对甲基苯乙胺，0℃下反应12h，反应完全后旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯=8∶1)得到手性双硫脲化合物3a，产率77%。用类似方法制得化合物3b和3c。

图式 1. 催化剂3a~3c的合成路线

Scheme 1. Synthesis route of catalysts 3a to 3c

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图式 2. 化合物7a合成

Scheme 2. Synthesis of compound 7a

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向烧瓶内加入0.198g(3mmol)丙二腈、2mL (2mmol)苯甲醛和适量二氯甲烷，搅拌溶解，再加入2.79mg(0.004mmol)手性催化剂3a、0.336g (3mmol) 1, 3-环己二酮和60mg 4Å分子筛(4Å MS)，反应8h。TLC监测至反应完全，旋蒸除去溶剂，经硅胶柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯=3∶1])后得到白色固体7a，产率94%，93% ee [Daicel Chiralpak AD-H色谱柱，hexane/i-PrOH(80∶20)为溶剂，1.0mL/min，λ=254nm，t_R=12.475min和14.431min(major)(下同)]。[α]_D²⁵+65.2(c=0.50，EtOAc)；熔点227~22 9℃；¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：7.15 (d，J=7.8Hz，2H，-Ph)，7.10(d，J=15.0Hz，3H，-Ph)，6.99(d，J=7.4Hz，2H，NH₂)，3.90~3.85(m，1H，-CH)，2.47(s，2H，-CH₂)，2.33(d，J=13.7Hz，2H，-CH₂)，2.06(s，1H，-CH₂)，1.83(s，1H，-CH₂)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：195.97，167.96，145.71，128.29，127.90，127.77，125.68，116.31，60.47，40.41，37.14，35.41，29.139，20.22。

通过类似的方法，以各种取代芳香醛与丙二腈和1, 3-环己二酮反应得到化合物7b~7l，化合物的结构见表 4。

7b：白色固体，产率96%，87% ee；[α]_D²⁵+20.5(c=0.62，EtOAc)，熔点235~237℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.18~7.16 (m，2H，-Ph)，7.16~7.14 (m，2H，-Ph)，7.02(s，1H，NH₂)，4.26(s，1H，-CH)，2.63~2.59(m，1H，-CH₂)，2.39(s，1H)，2.34(s，1H，-CH₂)，2.11(d，J=2.6Hz，1H)，2.07(s，1H)，1.93(dt，J=13.1、1.9Hz，2H，-CH₂)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：205.45，196.01，168.16，130.62，116.10，114.56，114.35，100.55，60.25，40.83，40.60，37.13，36.90，35.38，32.39，29.13，26.97，21.00，20.39，20.20。

7c：白色固体，产率95%，90% ee；[α]_D²⁵-23.6 (c=0.57，EtOAc)；熔点225~227℃(文献值^[21]：224~226℃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.26 (d，J=6.9Hz，1H，-Ph)，7.21(d，J=5.6Hz，1H，-Ph)，7.08(d，J=10.0Hz，1H，NH₂)，7.02(s，1H，-CH)，2.60(s，2H，-CH₂)，2.45(s，2H，-CH₂)，2.05(d，J=17.2Hz，2H，-CH₂)，1.93(s，1H，-CH₂)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆)δ：196.03，168.37，144.69，130.84，130.18，127.78，115.81，100.53，59.99，40.41，40.20，39.57，32.63。

7d：白色固体，产率93%，89% ee；[α]_D²⁵-16.8(c=0.64，EtOAc)；熔点228~230℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.30(s，2H，-Ph)，7.15(s，2H，-Ph)，7.13(s，2H，NH₂)，7.00(s，1H，-CH)，2.46(s，2H，-CH₂)，2.32(d，J=7.1Hz，2H，-CH₂)，1.86(s，2H，-CH₂)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：196.00，168.38，145.15，131.26，130.68，118.67，115.78，100.50，55.38，40.43，40.22，40.01，39.80，39.59。

7e：白色固体，产率97%，91% ee；[α]_D²⁵+19.8(c=0.10，EtOAc)；熔点204~205℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.75~7.71 (m，1H)，7.59~7.55(m，2H)，7.34(t，J=7.3Hz，2H，-Ph)，7.21(d，J=6.9Hz，1H)，7.11(s，1H，NH₂)，4.25(s，1H，-CH)，2.59~2.56(m，1H，-CH₂)，2.38(d，J=5.5Hz，1H)，2.24(s，1H，-CH₂)，2.13(d，J=4.9Hz，1H)，1.86(s，1H，-CH₂)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆)δ：196.09，168.94，159.04，150.81，130.20，129.52，128.85，40.40，37.00，36.75，36.26，33.67，29.13，21.14，20.91，20.27，20.19。

7f：白色固体，产率98%，94% ee；[α]_D²⁵+36.8(c=0.49，EtOAc)；熔点233~235℃(文献值^[21]：234~236℃)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.98(s，1H)，7.45~7.40(m，2H，-Ph)，7.15(s，1H，-Ph)，7.03(s，1H，NH₂)，4.35(d，J=22.6Hz，1H，-CH)，2.59(d，J=5.5Hz，1H)，2.36(d，J=5.5Hz，2H，-CH₂)，2.17~2.12(m，2H，-CH₂)，1.87~1.80(m，2H，-CH₂)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：196.13，169.03，130.34，123.06，100.52，59.45，39.56，39.34，36.99，35.28，33.58，20.19。

7g：白色固体，产率97%，95% ee；[α]_D²⁵+26.6(c=0.58，EtOAc)；熔点201~203℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.78(d，J=1.1Hz，1H)，7.76(d，J=1.1Hz，1H)，7.61(d，J=1.2Hz，1H)，7.35(d，J=1.2Hz，1H)，7.33(d，J=1.2Hz，1H)，7.15(s，1H，-Ph)，4.89(s，1H，-CH)，2.56~2.54(m，2H，-CH2)，2.36(t，J=6.2Hz，2H)，1.81(d，J=6.3Hz，2H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：196.57，165.25，159.58，149.47，139.54，130.95，128.32，124.18，113.80，40.44，37.11，36.47，30.61，29.39，28.68，21.43，20.23。

7h：白色固体，产率93%，92% ee；[α]_D²⁵+9.6(c=1.06，EtOAc)；熔点208~210℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.17~7.15(m，1H)，7.14(s，1H)，7.12(d，J=1.8Hz，1H)，7.11(d，J=1.3Hz，1H)，7.08~7.06(m，1H)，7.05(d，J=1.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.93(d，J=1.7Hz，1H)，4.27(s，1H)，2.12(d，J=3.7Hz，1H)，2.07(d，J=4.1Hz，1H)，1.84(s，1H)，1.35(s，1H)；¹³C NMR(101MHz，Ethanol-d₆)δ：204.07，194.65，167.19，146.86，131.02，128.33，126.16，124.37，99.15，39.39，39.22，31.63，27.75，19.64。

7i：白色固体，产率97%，90% ee；[α]_D²⁵+29.4(c=0.48，EtOAc)；熔点200~201℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.98 (d，J=7.0Hz，1H)，7.89(d，J=7.2Hz，1H)，7.64(t，J=7.7Hz，1H)，7.49(d，J=7.6Hz，1H，-Ph)，7.43(d，J=7.7Hz，1H)，7.06~6.99(m，1H，NH₂)，4.39(t，J=6.8Hz，1H，-CH)，2.47(d，J=1.7Hz，1H，-CH₂)，2.16(t，J=31.2Hz，5H，-CH₂)，1.84(s，2H，-CH₂)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：196.17，169.17，147.68，136.14，129.28，123.68，115.20，101.71，40.68，40.59，36.99，35.21，33.35，29.15，20.84，20.24。

7j：白色固体，产率81%，92% ee；[α]_D²⁵+38.2(c=0.32，EtOAc)；熔点191~193℃(文献值^[21]：192~194℃)；¹H NMR (400 MHz，DMSO-d₆) δ：7.04 (d，J=8.6Hz，1H)，6.92~6.86(m，1H)，6.79(d，J=20.6Hz，1H)，6.66(d，J=8.6Hz，2H)，3.65(d，J=6.2Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.01~2.87(m，1H)，2.39(d，J=5.6Hz，1H)，2.35~2.29(m，1H)，2.12(dd，J=11.3、4.1Hz，1H)，2.07~2.04 (m，1H)，1.82(td，J=9.1、5.2Hz，2H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：195.96，167.70，157.41，129.77，116.52，113.32，100.56，60.68，55.35，37.20，35.44，32.02，29.13。

7k：白色固体，产率79%，86% ee；[α]_D²⁵+86.4 (c=0.85，EtOAc)；熔点218~220℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.06(d，J=7.8Hz，2H，NH₂)，6.91(d，J=7.0Hz，2H, )，6.84(s，1H)，4.38(d，J=0.9Hz，1H，-CH)，3.88(d，J=10.7Hz，1H)，2.93(d，J=10.7Hz，1H)，2.41(d，J=6.1Hz，2H，-CH₂)，2.35~2.31(m，2H，-CH₂)，2.19(s，1H)，2.06(s，1H)，1.83(d，J=5.1Hz，2H，-CH₂)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：195.94，167.78，142.67，134.50，128.80，128.52，116.46，112.60，111.75，101.48，100.53，39.57，37.19，32.46，29.14，21.09。

7l：白色固体，产率76%，82% ee；[α]_D²⁵+18.4(c=0.86，EtOAc)；熔点182~183℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.20(d，J=8.7Hz，1H)，7.53(d，J=8.7Hz，1H)，7.46~7.40(m，3H)，7.17(s，1H)，4.60(s，1H)，3.72(q，J=7.1Hz，1H)，3.34(s，2H)，2.46(p，J=1.7Hz，3H)，1.21(dd，J=18.0、3.9Hz，1H)，0.68(t，J=7.1Hz，2H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆) δ：165.72，159.80，156.05，152.37，147.09，133.44，108.21，60.87，56.51，40.40，39.56，13.69。

以苯甲醛(4a)、丙二腈(5)和1, 3-环己二酮(6)为反应物，二氯甲烷为溶剂，25℃下反应8h，研究不同的催化剂以及相同催化剂不同用量对产物收率和ee值的影响。

表 1中试验1~3为不同催化剂对反应的影响，相同条件下，3种催化剂都可以较好地对反应进行催化，其中催化剂3a的催化效果最好，取得了94%的收率以及93%的ee值。可能是因为催化剂3a中苯环上连接的-CH₃是供电子基团，可以形成超共轭体系使催化剂结构更稳定，从而在提供空间位点进行催化反应时更为有利。因此选用3a作为后续反应的催化剂。

表 1 不同手性硫脲催化剂对不对称串联反应的影响

Table 1. Effect of different chiral thiourea catalysts on asymmetric series reaction

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序号	催化剂	用量/(mol)%	产率/%^b	ee/%^c
1	3a	5	94	93
2	3b	5	88	87
3	3c	5	84	86
4	3a	0	13	0
5	3a	2	84	79
6	3a	5	94	93
7	3a	10	94	92
8	3a	15	94	93
^a反应条件：4a(2mmol)、5(3mmol)、6(3mmol)、60mg 4ÅS，在CH₂Cl₂中25℃下反应8h；^b分离产率；^cHPLC测定

试验4~8为催化剂用量对反应的影响。催化剂用量为2(mol)%时产率达84%，ee值为79%，说明催化剂具有良好的催化效果；加大催化剂用量至5(mol)%，产率和ee值达到最大，分别为94%和93%。继续加大催化剂用量，产率和ee值都没有明显提高，从经济方面考虑，5(mol)%为适宜的催化剂用量。

在相同实验的条件下，用5(mol)%的催化剂3a催化以苯甲醛、丙二腈和1, 3-环己二酮为反应物的不对称串联反应，25℃下反应8h，考察不同溶剂对反应的产率和ee值的影响。

表 2 不同溶剂对三组分串联反应的影响^a

Table 2. Effect of different solvents on series reaction of three components

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序号	溶剂	产率/%^b	ee/%^c
1	CCl₄	32	37
2	CHCl₃	58	54
3	Toluene	55	49
4	DMSO	41	42
5	EtOH	58	62
6	DMF	63	68
7	MeCN	59	64
8	MeOH	88	83
9	CH₂Cl₂	94	93
10	THF	89	90
11	EtOAc	81	80
^a反应条件：4a(2mmol)、5(3mmol)、6(3mmol)、60mg 4ÅMS和3a催化剂在25℃下反应8h；^b分离产率；^cHPLC测定

实验结果表明，选用CH₂Cl₂为溶剂时催化效果最好，取得了94%的产率和93%ee值(试验9)。可能是因为CH₂Cl₂极性适中，更有利于反应物溶解从而有利于反应进行。

用5(mol)%的催化剂3a催化苯甲醛、丙二腈和1, 3-环己二酮的不对称串联反应，以二氯甲烷为反应溶剂，考察反应时间和反应温度对产率以及对映选择性的影响，结果见表 3。

表 3 反应时间和温度对多组分不对称串联反应的影响^a

Table 3. Effect of reaction time and temperature on multi-component asymmetric series reaction

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序号	T/℃	Time/ h	产率/%^b	ee/%^c
1	-5	8	29	88
2	0	8	35	84
3	10	8	52	65
4	15	8	62	77
5	20	8	85	84
6	25	8	94	93
7	30	8	90	91
8	25	5	82	90
9	25	10	92	93
10	25	15	92	93
^a反应条件：4a(2mmol)、5(3mmol)、6(3mmol)、60mg 4ÅMS和催化剂3a(5mol%)，CH₂Cl₂为溶剂；^b分离产率；^cHPLC测定

表 4 反应底物的扩展^a

Table 4. expansion of reaction substrate

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序号	产物	R₂	产率/%^b	ee/%^c
1	7a	苯基	94	93
2	7b	4-氟苯基	96	87
3	7c	4-氯苯基	95	90
4	7d	4-溴苯基	93	89
5	7e	4-氰基苯基	97	91
6	7f	4-硝基苯基	98	94
7	7g	2-硝基苯基	97	95
8	7h	3-氯苯基	93	92
9	7i	3-硝基苯基	97	90
10	7j	4-甲氧基苯基	81	92
11	7k	4-甲基苯基	79	86
12	7l	3-甲氧基苯基	76	82
^a反应条件：4a(2mmol)、5(3mmol)、6(3mmol)、60mg 4ÅMS和催化剂3a(5(mol)%)，CH₂Cl₂为溶剂，25℃下反应8h；^b分离产率；^cHPLC测定

表 5 催化剂3a重复使用过程中产物7a的产率及对应选择性^a

Table 5. The yield and corresponding selectivity of product 7a during reuse of catalyst 3a

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试验1~7为相同反应时间不同反应温度对反应产率和对映选择性的影响。当温度为-5℃和0℃时，产率仅为29%~35%，对映选择性为84%~88%，产率较低但有较好的对映选择性；当温度升高至25℃时产率和对映选择性达到最大，分别为94%和93%；继续升高温度反应的产率和对映选择性都有所下降，所以25℃为适宜的反应温度。由试验6和试验8~10可见，反应时间为8h时产率和对映选择性均较高。所以后续反应时间均为8h。

在优化反应条件，即3a为催化剂、二氯甲烷为溶剂、25℃下反应8h，考察不同取代基芳香醛对反应的影响。

实验结果显示，底物对反应有一定影响。试验1~9的产率和对映选择性都相对较好，产率达到93%~98%，对映选择性87%~95%。可能是因为-F、-NO₂、-Cl、-CN、-Br均为吸电子基团，有利于反应进行，所以产率和对映选择性都相对较高；也可以看出苯环上基团不同连接位置对反应并没有太大影响。试验10~12中底物都连有给电子基团，产率有所降低，但是对映选择性并没有太大影响。综上，该3, 3′-二取代联二萘酚硫脲^[19]催化的三组分串联反应具有良好的底物适应性。

用5(mol)%的催化剂3a催化苯甲醛、丙二腈和1, 3-环己二酮的不对称串联反应，反应结束后通过硅胶柱层析将催化剂3a分离，将3a重复5次利用于该反应，结果表明，反应的产率及对映选择性没有明显降低，说明该类催化剂具有良好的循环使用性能。

以催化剂3a催化苯甲醛、丙二腈和1, 3-环己二酮反应为例，推测可能的反应机理为：催化剂3a中的氢键活化1, 3-环己二酮，形成富电子的中间体A，苯甲醛与二氢基甲烷发生Knoevenagel反应形成不饱和缺电子化合物B。催化剂3a的氢键同时也对B进行活化，形成了过渡态的物质C，并在催化剂的立体位点上发生Michael加成反应，得到中间体D，D中氧原子进攻-CN上的碳原子关环得到4H-吡喃衍生物。

图式 3. 催化剂催化三组分机理的推测

Scheme 3. Prediction of three component mechanism of catalyst

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本文将合成的3种新型3, 3′-二取代BINOL轴手性硫脲类催化剂用于催化芳香醛、羰基化合物、丙二腈的不对称Knoevenagel-Micheal串联反应，高产率及对映选择性地合成了12种4H-吡喃衍生物。该系列催化剂不仅有良好的催化活性也具有良好的循环使用性能，且对环境友好无污染。通过该三组分反应可以有效地合成了一系列手性4H-吡喃衍生物，可为后续的合成研究提供参考。

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图式 1 催化剂3a~3c的合成路线

Scheme 1 Synthesis route of catalysts 3a to 3c

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图式 2 化合物7a合成

Scheme 2 Synthesis of compound 7a

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图式 3 催化剂催化三组分机理的推测

Scheme 3 Prediction of three component mechanism of catalyst

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表 1 不同手性硫脲催化剂对不对称串联反应的影响

Table 1. Effect of different chiral thiourea catalysts on asymmetric series reaction

序号	催化剂	用量/(mol)%	产率/%^b	ee/%^c
1	3a	5	94	93
2	3b	5	88	87
3	3c	5	84	86
4	3a	0	13	0
5	3a	2	84	79
6	3a	5	94	93
7	3a	10	94	92
8	3a	15	94	93
^a反应条件：4a(2mmol)、5(3mmol)、6(3mmol)、60mg 4ÅS，在CH₂Cl₂中25℃下反应8h；^b分离产率；^cHPLC测定

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表 2 不同溶剂对三组分串联反应的影响^a

Table 2. Effect of different solvents on series reaction of three components

序号	溶剂	产率/%^b	ee/%^c
1	CCl₄	32	37
2	CHCl₃	58	54
3	Toluene	55	49
4	DMSO	41	42
5	EtOH	58	62
6	DMF	63	68
7	MeCN	59	64
8	MeOH	88	83
9	CH₂Cl₂	94	93
10	THF	89	90
11	EtOAc	81	80
^a反应条件：4a(2mmol)、5(3mmol)、6(3mmol)、60mg 4ÅMS和3a催化剂在25℃下反应8h；^b分离产率；^cHPLC测定

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表 3 反应时间和温度对多组分不对称串联反应的影响^a

Table 3. Effect of reaction time and temperature on multi-component asymmetric series reaction

序号	T/℃	Time/ h	产率/%^b	ee/%^c
1	-5	8	29	88
2	0	8	35	84
3	10	8	52	65
4	15	8	62	77
5	20	8	85	84
6	25	8	94	93
7	30	8	90	91
8	25	5	82	90
9	25	10	92	93
10	25	15	92	93
^a反应条件：4a(2mmol)、5(3mmol)、6(3mmol)、60mg 4ÅMS和催化剂3a(5mol%)，CH₂Cl₂为溶剂；^b分离产率；^cHPLC测定

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表 4 反应底物的扩展^a

Table 4. expansion of reaction substrate

序号	产物	R₂	产率/%^b	ee/%^c
1	7a	苯基	94	93
2	7b	4-氟苯基	96	87
3	7c	4-氯苯基	95	90
4	7d	4-溴苯基	93	89
5	7e	4-氰基苯基	97	91
6	7f	4-硝基苯基	98	94
7	7g	2-硝基苯基	97	95
8	7h	3-氯苯基	93	92
9	7i	3-硝基苯基	97	90
10	7j	4-甲氧基苯基	81	92
11	7k	4-甲基苯基	79	86
12	7l	3-甲氧基苯基	76	82
^a反应条件：4a(2mmol)、5(3mmol)、6(3mmol)、60mg 4ÅMS和催化剂3a(5(mol)%)，CH₂Cl₂为溶剂，25℃下反应8h；^b分离产率；^cHPLC测定

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表 5 催化剂3a重复使用过程中产物7a的产率及对应选择性^a

Table 5. The yield and corresponding selectivity of product 7a during reuse of catalyst 3a

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a反应条件：4a(2mmol)、5(3mmol)、6(3mmol)、60mg 4ÅS和3a(5mol%)催化剂，CH₂Cl₂为溶剂，在25℃下反应8h

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142