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• 1.   引言

  手性吡咯烷类骨架广泛存在于具有生物活性的化合物、天然产物、药物和催化剂中, 其应用价值引起了化学家们的浓厚兴趣, 其高效的不对称合成方法是有机化学研究热点之一^{[1, 2]}.其中, 过渡金属催化的亚甲胺叶立德与缺电子烯烃的1, 3-偶极的不对称[3+2]环加成反应是合成手性吡咯烷类化合物最直接、最具原子经济性的高效合成方法之一, 并广泛应用于药物化学、组合化学、天然产物化学、纳米材料化学等领域^{[3, 4]}.该方法可一步高效构建连续4个手性中心, 使得其异构体理论上可达16个, 因此其高选择性合成还面临着巨大的挑战.

  1991年, Grigg课题组^[5]使用氨基醇与CoCl₂配位的配合物, 首次实现了亚甲胺叶立德与丙烯酸甲酯的不对称环加成反应, 但是该反应需要加入当量的氯化钴与氨基醇配合物.直到2002年, 张绪穆课题组^[6]才实现了首例银催化的亚甲胺叶立德与缺电子烯烃(顺丁烯二酸二甲酯、丙烯酸酯和马来酰亚胺)的1, 3-偶极不对称[3+2]环加成反应.随后, 许多高效的过渡金属催化的亚甲胺叶立德与缺电子烯烃的不对称环加成反应被化学家们广泛报道.其中, 反式硝基烯烃作为一类常见的缺电子烯烃, 也受到了科学家们的高度重视(图 1)^[7]. 2005年, 侯雪龙课题组^[7a]报道了铜催化的亚甲胺叶立德与硝基烯烃的不对称[3+2]环加成反应.通过对手性二茂铁配体中芳基取代基电性的调控, 分别实现了exo和endo构型的产物高对映选择性和高非对映选择性的合成. 2010年, Sato课题组^[7b]报道了首例镍催化的高对映选择性亚甲胺叶立德与硝基烯烃的不对称exo’选择性的[3+2]环加成反应. 2015年, 徐立文课题组^[7c]报道了首例高效的银催化亚甲胺叶立德与硝基烯烃的不对称[3+2]环加成反应, 使用Xing-Phos作为配体以优秀的非对映选择性和对映选择性得到了exo构型的产物. 2017年, 肖文精课题组^[7d]报道了铜/催化的亚甲胺叶立德与硝基烯烃的不对称[3+2]环加成反应, 通过对配体的调控, 也可以高非对映选择性和高对映选择性实现exo和endo两种构型产物的选择性合成.我们课题组一直致力于发展新型手性配体及其在不对称反应中的应用.最近, 我们设计并合成了一种新型手性亚磺酰胺单膦配体Ming-Phos^[8], 其在分子间不对称环加成反应中取得了优秀的结果. 2015年, 徐立文课题组^[7c]报道了银催化的亚甲胺叶立德与硝基烯烃的不对称[3+2]环加成反应.其中, 配体筛选中使用了两种结构的Ming-Phos, 但没能得到令人满意的结果.我们设想, 基于我们配体库的优势, 实现铜/Ming-Phos催化亚甲胺叶立德与硝基烯烃的高非对映选择性、高对映选择性的不对称[3+2]环加成反应.

  图 1

  

  图 1.  亚甲胺叶立德与缺电子烯烃[3+2]不对称环加成反应

  Figure 1.  Asymmetric [3+2] cycloaddition of azomethine ylides with electron-deficient alkenes

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  2.   结果与讨论

  2.1   Ming-Phos配体筛选

  在前期工作中, Ming-Phos/铜催化的亚甲胺叶立德与α-三氟甲基α, β-不饱和酯的不对称[3+2]环加成反应中取得了优秀的结果, 能以非常好的非对映选择性和对映选择性得到手性产物^[8d].因此, 我们设想通过这一体系有可能同样能实现亚甲胺叶立德和其他活化烯烃的不对称[3+2]环加成反应.于是, 我们选用反式硝基苯乙烯1和亚甲胺叶立德2a为模板底物, 以Cu(CH₃CN)₄- BF₄为催化剂, 甲基叔丁基醚(MTBE)为溶剂, 碳酸铯为碱, 反应温度为－30 ℃作为反应条件.首先, 考察了一系列Ming-Phos对反应的影响, 结果如表 1所示:当使用M1作为配体时, 反应能以4:1的dr值, 89%的产率和95% ee值得到exo构型的产物(表 1, Entry 1).尽管该结果并没有达到最优还有待提高, 但是让我们看到了极大的希望.随后, 我们尝试位阻较小R基团为甲基的M2作为配体, 非对映选择性并没有得到改善反而变差得到的dr值为1:1, ee值也降值89%, 而且生成的是相反构型的exo产物(表 1, Entry 2).随后, 我们尝试了将R基团改成三氟甲基这一跟叔丁基位阻相近而且能改变电性的基团(M3), 令人高兴的是三氟甲基的引入使非对映选择性有了显著的提升, dr值为10:1, ee值为95%, 这结果令我们比较满意(表 1, Entry 2).

  表 1

  

  表 1  Ming-Phos配体筛选^{a, b}

  Table 1.  Screening of Ming-Phos ligands^{a, b}

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  Entry	Ligand	dr	Yield/%	ee/%
  1	M1	4:1	89	95
  2	M2	1:1	92	89
  3	M3	10:1	86	95
  a All reactions were carried out with 0.3 mmol of 1, 0.6 mmol of 2a, 5 mol% of catalyst (molar ratio of [Cu] to ligand＝1:1.1) in 6.0 mL MTBE at -30 ℃ for 2~8 h; b Isolated yield. The ee values were determined by chiral HPLC. The diastereomeric ratios were determined by 1H analysis of the crude products.

  2.2   反应条件优化

  我们接着考察了溶剂对反应的影响(表 2), 与以甲基叔丁基醚为溶剂相比, 以乙醚为溶剂时, 非对映选择性和对映选择性均相似(表 2, Entry 4).然而, 换作四氢呋喃、异丙醚和丙酮为溶剂时, 两者均有略微降低(表 2, Entries 2, 3, 5).但是使用苯类溶剂(甲苯、二甲苯、间二甲苯)、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇作为溶剂时, dr值下降明显, ee值也相应地降低(表 2, Entries 6~11).对一价和二价铜盐如Cu(CH₃CN)₄ClO₄、Cu(CH₃CN)₄PF₆、[Cu(OTf)₂]•Tol、Cu(OTf)₂、Cu(CH₃CN)₄NTF₂等进行了考察, 并没有给出更好的结果(表 2, Entries 12~16).

  表 2

  

  表 2  反应条件优化^{a, b}

  Table 2.  Optimization of reaction conditions^{a, b}

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  Entry	[Cu]	Solvent	dr	Yield/% (ee/%)
  1	Cu(CH3CN)4BF4	MTBE	91:9	86 (95)
  2	Cu(CH3CN)4BF4	THF	82:18	91 (95)
  3	Cu(CH3CN)4BF4	iPr2O	84:16	88 (95)
  4	Cu(CH3CN)4BF4	Et2O	91:9	83 (94)
  5	Cu(CH3CN)4BF4	Acetone	87:13	84 (93)
  6	Cu(CH3CN)4BF4	Toluene	45:55	92 (92)
  7	Cu(CH3CN)4BF4	Xylene	48:52	87 (92)
  8	Cu(CH3CN)4BF4	m-Xylene	50:50	90 (91)
  9	Cu(CH3CN)4BF4	DCM	74:26	88 (85)
  10	Cu(CH3CN)4BF4	DCE	65:35	92 (84)
  11	Cu(CH3CN)4BF4	MeOH	79:21	89 (85)
  12	Cu(CH3CN)4ClO4	MTBE	90:10	83 (95)
  13	Cu(CH3CN)4PF6	MTBE	92:8	93 (95)
  14	[Cu(OTf)]2•Tol	MTBE	93:7	87 (94)
  15	Cu(OTf)2	MTBE	89:11	85 (86)
  16	Cu(CH3CN)4NTf2	MTBE	93:7	80 (94)
  a All reactions were carried out with 0.3 mmol of 1, 0.6 mmol of 2a, 5 mol% of catalyst (molar ratio of [Cu] to ligand＝1:1.1) in 6.0 mL MTBE at -30 ℃ for 2~8 h; b Isolated yield. The ee values were determined by chiral HPLC. The diastereomeric ratios were determined by 1H analysis of the crude products.

  2.3   底物普适性研究

  通过对反应条件的系统优化, 我们确定了反应的最优条件:以反式硝基苯乙烯1 (1.0 equiv.), 亚甲胺叶立德2a (2.0 equiv.)作为底物, Cu(CH₃CN)₄BF₄ (5 mol%)作为催化剂, M3 (5.5 mol%)作为配体, 甲基叔丁基醚作为溶剂, 碳酸铯作为碱, 反应温度为－30 ℃.我们对底物的范围进行了考察(表 3), 实验结果表明, 在亚甲胺叶立德底物的苯环上4-位无论是溴、氟、氯、三氟甲基这些吸电子基团, 还是甲基、甲氧基这些给电子基团, 反应都能以较好的产率和良好到优秀的对映选择性得到产物(3a~3f).然后, 考察了间位取代(氯、溴、甲基、甲氧基)的芳基苯甲醛衍生的亚甲胺叶立德底物时, 反应均可顺利进行并都给出了近90%的产率和良好到优秀的对映选择性(3g~3j).对于简单苯基的亚甲胺叶立德, 反应依然能顺利进行且产率良好(3k).另外, 考察了苯环上多取代的底物, 如3, 4-位为氯原子取代时, 能以高达95%的产率和94% ee值得到产物, 但是当3, 4-位为甲基取代时, ee值下降至73%.

  表 3

  

  表 3  底物范围^{a, b}

  Table 3.  Substrate scope^{a, b}

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  3.   结论

  我们研究了Ming-Phos/铜催化的亚甲胺叶立德与硝基烯烃的不对称[3+2]环加成反应, 能以中等到优秀的产率、较好的非对映选择性和中等到优秀的对映选择性得到环加成产物.该方法底物简单易得, 配体合成步骤简单易制备, 条件温和, 操作简单, 且具有良好的底物普适性和官能团兼容性.

  
  
• 1. [1]

     For recent reviews and selected examples on the application of pyrrolidines in the natural products and biologically molecules, see: (a) Pyne, S. G.; Davis, A. S.; Gates, N. J.; Hartley, J. P.; Lindsay, K. B.; Machan, T.; Tang, M. Synlett 2004, 2670. (b) Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 139. (c) Enders, D.; Thiebes, C. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 573. (d) Narayan, R.; Potowski, M.; Jia, Z. J.; Antonchick, A. P.; Waldmann, H. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1296. (e) Kumar, I. RSC Adv. 2014, 4, 16397. (f) Randjelovic, J.; Simic, M.; Tasic, G.; Husinec, S.; Savic, V. Curr. Org. Chem. 2014, 18, 1073. (g) Álvarez-Corral, M.; Muñoz-Dorado, M.; Rodriguez-Garcı́a, I. Chem. Rev. 2008, 108, 3174, and references therein.

  2. [2]

     (a) Nakamura, I.; Yamamoto, Y. Chem. Rev. 2004, 104, 2127. (b) Yu, J.; Shi, F.; Gong, L. Z. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 1156. (c) Han, M. Y.; Jia, J. Y.; Wang, W. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 784. (d) Zhang. R.; Xu, Q.; Shi, M. Acta Chim. Sinica 2012, 70, 1593. (张睿, 徐琴, 施敏, 化学学报, 2012, 70, 1593.) (e) Wang, J.; Li, X.; Yuan, Q.; Ren, J.; Huang, J.; Zeng, B. Chin. J. Chem. 2012, 30, 2813. (f) Wang, Q.; Chang, H.; Wei, W.; Liu, Q.; Gao, W.; Li, Y.; Li, X. Chin. J. Org. Chem. 2016, 36, 939. (王清宇, 常宏宏, 魏文珑, 刘强, 高文超, 李彦威, 李兴, 有机化学, 2016, 36, 939.) (g) Gao, Y.; Xiao, Z.; Liu, L.; Huang, P. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 1189. (高燕娇, 肖振华, 刘良先, 黄培强, 有机化学, 2017, 37, 1189.) (h) Zhang, J.; Wu, Z.; Xie, F.; Zhang, W. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1319. (张金刚, 吴正兴, 谢芳, 张万斌, 有机化学, 2018, 38, 1319.) (i) Zhao, L.; Zhou, S.; Tong, J.; Wang, J.; Liu, H. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1437. (赵亮, 周胜斌, 童军华, 王江, 柳红, 有机化学, 2018, 38, 1437.)

  3. [3]

     For recent reviews about 1, 3-dipolar cycloadditions of iminoesters, see: (a) Nair, V.; Suja, T. D. Tetrahedron 2007, 63, 12247. (b) Stanley, L. M.; Sibi, M. P. Chem. Rev. 2008, 108, 2887. (c) Álvarez-Corral, M.; Muñoz-Dorado, M.; Rodríguez-García, I. Chem. Rev. 2008, 108, 3174. (d) Naodovic, M.; Yamamoto, H. Chem. Rev. 2008, 108, 3132. (e) Engels, B.; Christl, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 7968. (f) Adrio, J.; Carretero, J. C. Chem. Commun. 2011, 47, 6784. (g) Moyano, A.; Rios, R. Chem. Rev. 2011, 111, 4703. (h) Albrecht, Ł.; Jiang, H.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 8492. (i) Maroto, E. E.; Izquierdo, M.; Reboredo, S.; Marco-Martínez, J.; Filippone, S.; Martín, N. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 2660. (j) Hashimoto, T.; Maruoka, K. Chem. Rev. 2015, 115, 5366. (k) Taggi, A. E.; Hafez, A. M.; Lectka, T. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 10. (l) Dickstein, J. S.; Kozlowski, M. C. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1166. (m) Kobayashi, S.; Mori, Y.; Fossey, J. S.; Salter, M. M. Chem. Rev. 2011, 111, 2626. (n) Fang, X.; Wang, C.-J. Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 2591.

  4. [4]

     (a) Longmire, J. M.; Wang, B.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13400. (b) Chen, C.; Li, X.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174. (c) Knöpfel, T. F.; Aschwanden, P.; Ichikawa, T.; Watanabe, T.; Carreira, E. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 5971. (d) Zeng, W.; Chen, G.-Y.; Zhou, Y.-G.; Li, Y.-X. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 750. (e) López-Pérez, A.; Adrio, J.; Carretero, J. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 340. (f) Kim, H. Y.; Li, J.- Y.; Kim, S.; Oh, K. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20750. (g) Yamashita, Y.; Imaizumi, T.; Kobayashi, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 4893. (h) Xu, H.; Golz, C.; Strohmann, C.; Antonchick, A. P.; Waldmann, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 7761. (i) Pascual-Escudero, A.; de Cózar, A.; Cossío, F. P.; Adrio, J.; Carretero, J. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 15334. (j) Cabrera, S.; Arrayás, R. G.; Carretero, J. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394. (k) Saito, S.; Tsubogo, T.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5364. (l) Wang, C.-J.; Liang, G.; Xue, Z. Y.; Gao, F. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17250. (m) Nájera, C.; Retamosa, M. d. G.; Sansano, J. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 6055. (n) Yamashita, Y.; Guo, X.-X.; Takashita, R.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3262. (o) Arai, T.; Mishiro, A.; Yokoyama, N.; Suzuki, K.; Sato, H. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5338. (p) Potowski, M.; Schürmann, M.; Preut, H.; Antonchick, A. P.; Waldmann, H. Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 428. (q) Awata, A.; Arai, T. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 10462. (r) Narayan, R.; Bauer, J. O.; Strohmann, C.; Antonchick, A. P.; Waldmann, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 12892. (s) Antonchick, A. P.; Gerding-Reimers, C.; Catarinella, M.; Schürmann, M.; Preut, H.; Ziegler, S.; Rauh, D.; Waldmann, H. Nat. Chem. 2010, 2, 735. (t) Liu, T.-L.; He, Z.-L.; Wang, C.-J. Chem. Commun. 2011, 47, 9600. (u) Li, Q.; Huang, R.; Wang, C.-J. Acta Chim. Sinica 2014, 72, 830. (李清华, 黄蓉, 王春江, 化学学报, 2014, 72, 830.) (v) Xu, S.; Zhang, Z. M.; Xu, B.; Liu, B.; Liu, Y.; Zhang, J. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2272. (w) Xu, B.; Zhang, Z.-M.; Liu, B.; Xu, S.; Zhou, L. J.; Zhang, J. Chem. Commun. 2017, 53, 8152. (x) Xu, S.; Liu, B.; Zhang, Z.-M.; Xu, B.; Zhang, J. Chin. J. Chem. 2018, 36, 421.

  5. [5]

     Allway, P.; Grigg, R. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5817. doi: 10.1016/S0040-4039(00)93563-9

  6. [6]

     Longmire, J. M.; Wang, B.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13400. doi: 10.1021/ja025969x

  7. [7]

     (a) Yan, X.-X.; Peng, Q.; Zhang, Y.; Zhang, K.; Hong, W.; Hou, X.-L.; Wu, Y.-D. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 1979. (b) Arai, T.; Yokoyama, N.; Mishiro, A.; Sato, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 7895. (c) Bai, X.-F.; Song, T.; Xu, Z.; Xia, C.-G.; Huang, W.-S.; Xu, L.-W. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 5255. (d) Feng, B.; Chen, J.-R.; Yang, Y.-F.; Lu, B.; Xiao, W. J. Chem. Eur. J. 2018, 24, 1714.

  8. [8]

     For applications of Ming-Phos in asymmetric catalysis, see: (a) Zhang, Z.-M.; Chen, P.; Li, W.; Niu, Y.; Zhao, X. L.; Zhang, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 4350. (b) Chen, M.; Zhang, Z.-M.; Yu, Z.; Qiu, H.; Ma, B.; Wu, H.-H.; Zhang, J. ACS Catal. 2015, 5, 7488. (c) Zhang, Z.-M.; Xu, B.; Xu, S.; Wu, H.-H.; Zhang, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 6324. (d) Xu, B.; Zhang, Z.-M.; Xu, S.; Liu, B.; Xiao, Y.; Zhang, J. ACS Catal. 2017, 7, 210. (e) Wang, Y.; Zhang, Z.-M.; Liu, F.; He, Y.; Zhang, J. Org. Lett. 2018, 20, 6403. (f) Di, X.; Wang, Y.; Wu, L.; Zhang, Z.-M.; Dai, Q.; Li, W.; Zhang, J. Org. Lett. 2019, 21, 3018. (g) Wu, Y.; Xu, B.; Liu, B.; Zhang, Z. M.; Liu, Y. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 1395. (h) Zhou, L.; Li, S.; Xu, B.; Ji, D.; Wu, L.; Liu, Y.; Zhang Z.-M.; Zhang, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 2769. (i) Zhou, L.; Xu, B.; Ji, D.; Zhang, Z.-M.; Zhang, J. Chin. J. Chem. DOI: 10.1002/cjoc.202000034.

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  图 1  亚甲胺叶立德与缺电子烯烃[3+2]不对称环加成反应

  Figure 1  Asymmetric [3+2] cycloaddition of azomethine ylides with electron-deficient alkenes

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  表 1  Ming-Phos配体筛选^{a, b}

  Table 1.  Screening of Ming-Phos ligands^{a, b}

  Entry	Ligand	dr	Yield/%	ee/%
  1	M1	4:1	89	95
  2	M2	1:1	92	89
  3	M3	10:1	86	95
  a All reactions were carried out with 0.3 mmol of 1, 0.6 mmol of 2a, 5 mol% of catalyst (molar ratio of [Cu] to ligand＝1:1.1) in 6.0 mL MTBE at -30 ℃ for 2~8 h; b Isolated yield. The ee values were determined by chiral HPLC. The diastereomeric ratios were determined by 1H analysis of the crude products.

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  表 2  反应条件优化^{a, b}

  Table 2.  Optimization of reaction conditions^{a, b}

  Entry	[Cu]	Solvent	dr	Yield/% (ee/%)
  1	Cu(CH3CN)4BF4	MTBE	91:9	86 (95)
  2	Cu(CH3CN)4BF4	THF	82:18	91 (95)
  3	Cu(CH3CN)4BF4	iPr2O	84:16	88 (95)
  4	Cu(CH3CN)4BF4	Et2O	91:9	83 (94)
  5	Cu(CH3CN)4BF4	Acetone	87:13	84 (93)
  6	Cu(CH3CN)4BF4	Toluene	45:55	92 (92)
  7	Cu(CH3CN)4BF4	Xylene	48:52	87 (92)
  8	Cu(CH3CN)4BF4	m-Xylene	50:50	90 (91)
  9	Cu(CH3CN)4BF4	DCM	74:26	88 (85)
  10	Cu(CH3CN)4BF4	DCE	65:35	92 (84)
  11	Cu(CH3CN)4BF4	MeOH	79:21	89 (85)
  12	Cu(CH3CN)4ClO4	MTBE	90:10	83 (95)
  13	Cu(CH3CN)4PF6	MTBE	92:8	93 (95)
  14	[Cu(OTf)]2•Tol	MTBE	93:7	87 (94)
  15	Cu(OTf)2	MTBE	89:11	85 (86)
  16	Cu(CH3CN)4NTf2	MTBE	93:7	80 (94)
  a All reactions were carried out with 0.3 mmol of 1, 0.6 mmol of 2a, 5 mol% of catalyst (molar ratio of [Cu] to ligand＝1:1.1) in 6.0 mL MTBE at -30 ℃ for 2~8 h; b Isolated yield. The ee values were determined by chiral HPLC. The diastereomeric ratios were determined by 1H analysis of the crude products.

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  表 3  底物范围^{a, b}

  Table 3.  Substrate scope^{a, b}

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