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• 0.   引言

  多年来，制备具有潜在抗癌活性的金属药物在疾病的诊疗领域至关重要。第一种金属基的癌症治疗药物顺铂是罗森博格在20世纪发现的，它通过与DNA结合在癌细胞中发挥细胞毒性最终导致细胞凋亡^[1-2]。以顺铂、卡铂、奥沙利铂为主的铂类抗肿瘤药物取得的巨大成功，促进了金属类药物的发展^[3]。然而，铂类药物在治疗过程中伴随着难以克服的耐药性和副作用的缺点，开发具有较高活性、不同作用机制的新型药物分子(特别是成本低、副作用低的新型非铂金属药物)，超越传统铂类药物的局限性成为了研究热点^[4-6]。

  席夫碱通常由氨基和羰基缩合而成，具有特定抗菌、抗氧化、抗肿瘤的生物学特性，很容易与金属离子配位形成稳定的配合物，因此在无机化学中起着重要的作用^[7]。席夫碱金属配合物可通过抑制酶活性、与生物分子相互作用、增强亲脂性和改变细胞膜功能等途径发挥作用，因在癌症治疗中的潜在应用而被认为是很有前途的化疗药物^{[2, 8-10]}。镧系金属配合物因其配位数高，具有有趣的磁性、电子性和光谱性而成为许多配位化学研究的主题^[11]。此外，镧系(Ⅲ)离子已成功地用于制备席夫碱配合物，通过与金属离子配合，抗肿瘤、抗菌、抗病毒和抗真菌活性可以显著提高，在癌症诊断和治疗中发挥着至关重要的作用^[12]。铟(Ⅲ)配合物是发射俄歇电子的多功能物质，这使其成为生物和医学应用的选择^[13]。铟离子对氮和氧供体具有亲和力，可与苯酚、羧酸盐和胺配体以及含硫基团形成稳定的配合物，铟配合物对转铁蛋白的亲和力可能有利于铟配合物靶向肿瘤细胞，提高选择性^[14]。但是作为抗癌或抗菌药物的铟配合物设计和开发仍然需要持续的探索。

  对大多数可用抗生素具有耐药性的超级细菌的出现加强了开发新抗生素和抗菌材料的需求^[15]。随着近年来被批准用于治疗耐药细菌感染的新药数量不断减少，这种情况变得更加严重。由于这些原因，发现新型打破耐药性的抗菌剂是至关重要的^[16-17]。金属配合物在抗菌领域具有巨大的治疗潜力，金属配合物中的离子与微生物表面发生化学反应，进而改变微生物的化学性质，对微生物细胞造成多种类型的损伤(包括破坏膜稳定性、引发氧化应激以及导致蛋白质功能异常等)，发挥抗菌作用^[18]。

  基于此，我们利用含吡啶基的席夫碱配体N′-[(1E)-吡啶-2-亚甲基]吡啶-4-碳酰肼(HL)合成了In/Dy席夫碱配合物[In(HL)(NO₃)₃] (1)和[DyL(CH₃OH)_0.89(H₂O)_1.11(NO₃)₂]·0.11H₂O (2)，通过单晶X射线衍射、元素分析、高分辨质谱、红外光谱等方法对配合物进行了表征，并研究了2种配合物对人肝癌细胞SMMC-7721、人乳腺癌细胞MDA-MB-231及人非小细胞肺癌细胞A549的抗增殖活性。通过伤口愈合实验评估了配合物1和2对A549肿瘤细胞迁移的影响。此外，抗菌实验结果也表明，配合物2对大肠杆菌具有显著的抑菌活性。

  1.   实验部分

  1.1   仪器与试剂

  配体的¹H NMR使用Bruker 400MHz核磁共振波谱仪测量。高分辨质谱用Shimadzu LCMS-IT-TOF测量。粉末X射线衍射(PXRD)采用Bruker D8 Advance型X射线粉末衍射仪进行。C、H、N元素分析采用Perkin-Elmer 240C型元素分析仪进行。热重分析(TGA)使用STA 449-F5同步热分析仪在氮气氛围下进行。红外光谱用Nicolet iS50 FTIR傅里叶变换红外光谱仪测量(溴化钾压片)。其它仪器包括贝克曼X-15R公司酶标仪、BDS200奥特光学倒置显微镜、FACS Aria Ⅱ流式细胞仪(BD Biosciences，USA)、恒温二氧化碳培养箱(37 ℃、CO₂体积分数5%)。

  实验中使用的所有试剂均为分析纯，无需进一步纯化。用于生物实验的试剂来自专业的试剂供应商。胎牛血清购自LONSERA公司。RPMI-1640培养基和DMEM\F12培养基均购自Gibco公司。SMMC-7721、A549和MDA-MB-231细胞由中国科学院上海细胞库提供。

  1.2   合成方法

  1.2.1   配体HL的合成

  将4.23 g异烟酰氯(0.03 mol)与7.2 g (E)-2-(肼聚乙基)吡啶(0.06 mol)混合，在乙醇溶液中回流8 h，然后冷却至室温。用乙醇重结晶，得到白色固体，产率：80%。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)：δ 12.288(s，1H，—NH)，8.824(d，J=6 Hz，2H)，8.654(d，J=4.8 Hz，1H)，8.492(s，1H，—CH=N)，7.997(d，J=8 Hz，1H)，7.933~7.918(t，J=6 Hz，1H)，7.858(d，J=6 Hz，2H)，7.474~7.462(t，J=4.8 Hz，1H)。

  1.2.2   配合物1的合成

  称取配体HL(15 mg，0.05 mmol)和In(NO₃)₂·6H₂O(21 mg，0.05 mmol)，溶解在3 mL无水乙醇中，然后转移至反应釜中，加热至70 ℃反应72 h。将混合物缓慢冷却至室温后得到黄色片状晶体，产率42%(基于配体)。元素分析按C₁₂H₁₀InN₇O₁₀计算值(%)：C 27.34，H 1.91，N 18.60；实测值(%)：C 27.39；H 1.95；N 18.54。ESI-MS(m/z)：测量值227.092 6，为[HL+H]⁺；负离子测量值525.946 1为[M-H]^-。主要红外光谱数据(KBr，cm^-1)：3 245(w), 1 640(m)，1 598(m)，1 521(s)，1 490(s)，1 466(m)，1 379(s)，1 291(s)，1 222(m)，1 152(s)，1 068(s)，1 012(s)，943(w)，859(w)，804(s)，748(s)，685(s)。

  1.2.3   配合物2的合成

  称取配体HL(14 mg，0.05 mmol)和Dy(NO₃)₂·6H₂O(49 mg，0.1 mmol)，溶解在1 mL无水甲醇和3 mL无水乙醇的混合溶剂中，然后转移至反应釜中，加热至70 ℃反应72 h。将混合物缓慢冷却至室温后得到黄色透明晶体，产率48%(基于配体)。元素分析按C_12.89H₁₅DyN₆O_9.11计算值(%)：C 27.53；H 2.69；N 14.95；实测值(%)：C 27.58；H 2.72；N 14.91。ESI-MS(m/z，MeOH)：测量值227.092 0，为[HL+H]⁺。主要红外光谱数据(KBr，cm^-1)：3 391(w)，2 749(w)，1 657(w)，1 594(m)，1 565(s)，1 502(s)，1 465(s)，1 365(s)，1 277(s)，1 156(w)，1 061(m)，1 015(m)，865(w)，744(m)，702(s)。

  1.3   单晶X射线衍射分析

  选择合适大小的晶体用Bruker Smart Apex CCD单晶X射线衍射仪收集数据，用Mo Kα(λ=0.071 073 nm)射线作为激发波长，以φ-ω扫描方式在设定的角度范围内收集衍射数据并进行吸收校正，结构数据采用SHELXL-2014程序解析和精修，对非氢原子坐标及各向异性温度因子进行全矩阵最小二乘法修正，氢原子位置通过理论加氢和密度峰加氢确定。配合物的晶体数据及主要的键长键角分别列于表 1和表 2中。

  表 1

  

  表 1  配合物1和2的晶体数据和结构精修参数

  Table 1.  Crystal data and refinement parameters for complexes 1 and 2

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  Parameter	1	2
  Empirical formula	C12H10InN7O10	C12.89H15DyN6O9.11
  Formula weight	527.09	562.24
  Crystal system	Orthorhombic	Monoclinic
  Space group	P212121	C2/c
  a / nm	0.695 31(2)	1.966 97(5)
  b / nm	0.796 10(3)	1.391 73(3)
  c / nm	3.185 84(13)	1.545 85(4)
  β / (°)		116.064 0(10)
  Z	4	8
  V / nm3	1.763 48(11)	3.801 40(16)
  T / K	173.10	173(2)
  Dc / (g·cm-3)	1.985	1.965
  F(000)	1 040	2 186
  μ / mm-1	1.415	3.992
  Reflection collected	16 224	14 420
  Independent reflection	3 556	3 488
  Observed reflection [I > 2σ(I)]	3 241	3 091
  Rint	0.044 8	0.028 6
  GOF on F 2	1.172	1.049
  R1, wR2 [I > 2σ(I)]	0.032 0, 0.063 9	0.023 4, 0.069 3
  R1, wR2 (all data)	0.040 6, 0.060 6	0.030 3, 0.078 8

  表 2

  

  表 2  配合物1和2的主要键长(nm)和键角(°)

  Table 2.  Selected bond lengths (nm) and bond angles (°) of complexes 1 and 2

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  1
  In1—O8	0.218 5(4)	In1—O5	0.220 4(4)	In1—O1	0.220 2(4)
  In1—N2	0.223 6(4)	In1—O2	0.227 4(4)	In1—N4	0.231 3(5)
  In1—O3	0.231 4(4)
  O2—In1—O3	56.41(14)	O3—In1—N4	83.92(17)	O8—In1—O5	160.95(15)
  O8—In1—O1	113.23(17)	O1—In1—O5	79.67(17)	O8—In1—N2	96.66(16)
  O5—In1—N2	101.09(15)	O1—In1—N2	70.14(17)	O8—In1—O2	89.86(17)
  O5—In1—O2	78.80(16)	O1—In1—O2	78.29(15)	N2—In1—O2	147.80(18)
  O8—In1—N4	81.56(17)	O5—In1—N4	97.37(18)	O1—In1—N4	140.47(17)
  N2—In1—N4	71.88(19)	O2—In1—N4	140.32(17)	O8—In1—O3	79.69(16)
  O5—In1—O3	81.28(15)	O1—In1—O3	133.40(15)	N2—In1—O3	155.80(17)
  2
  Dy1—O1	0.233 5(2)	Dy1—O9	0.235 1(3)	Dy1—O9′	0.235 1(3)
  Dy1—O8	0.235 5(2)	Dy1—O2	0.240 6(3)	Dy1—O6	0.245 6(3)
  Dy1—N2	0.246 7(3)	Dy1—O5	0.250 4(3)	Dy1—O3	0.250 6(3)
  Dy1—N4	0.257 4(3)	Dy1—N5	0.288 3(3)	Dy1—N6	0.291 6(3)
  O1—Dy1—O9	87.65(9)	O1—Dy1—O9′	87.65(9)	O1—Dy1—O8	149.62(9)
  O9—Dy1—O8	81.59(10)	O9′—Dy1—O8	81.59(10)	O1—Dy1—O2	79.42(9)
  O9—Dy1—O2	148.97(10)	O9′—Dy1—O2	148.97(10)	O8—Dy1—O2	122.40(9)
  O1—Dy1—O6	82.27(9)	O9—Dy1—O6	126.38(9)	O9′—Dy1—O6	126.38(9)
  O8—Dy1—O6	81.51(9)	O2—Dy1—O6	79.95(9)	O1—Dy1—N2	63.60(9)
  O9—Dy1—N2	77.33(10)	O9′—Dy1—N2	77.33(10)	O8—Dy1—N2	139.37(10)
  O2—Dy1—N2	71.65(11)	O6—Dy1—N2	138.56(10)	O1—Dy1—O5	72.87(9)
  O9—Dy1—O5	74.83(9)	O9′—Dy1—O5	74.83(9)	O8—Dy1—O5	76.90(9)
  O2—Dy1—O5	126.35(10)	O6—Dy1—O5	51.83(9)	N2—Dy1—O5	128.59(10)
  O1—Dy1—O3	126.21(9)	O9—Dy1—O3	145.93(9)	O9′—Dy1—O3	145.93(9)
  O8—Dy1—O3	70.33(9)	O2—Dy1—O3	52.10(9)	O6—Dy1—O3	69.03(9)
  N2—Dy1—O3	112.03(10)	O5—Dy1—O3	115.31(9)	O1—Dy1—N4	127.41(9)
  O9—Dy1—N4	83.27(10)	O9′—Dy1—N4	83.27(10)	O8—Dy1—N4	79.56(10)
  O2—Dy1—N4	82.52(10)	O6—Dy1—N4	141.60(10)	N2—Dy1—N4	63.87(10)
  O5—Dy1—N4	149.79(10)	O3—Dy1—N4	73.21(10)	O1—Dy1—N5	103.16(9)
  O9—Dy1—N5	159.73(9)	O9′—Dy1—N5	159.73(9)	O8—Dy1—N5	96.29(9)
  O2—Dy1—N5	26.13(9)	O6—Dy1—N5	72.71(9)	N2—Dy1—N5	92.01(10)
  O5—Dy1—N5	124.54(9)	O3—Dy1—N5	25.96(9)	N4—Dy1—N5	76.53(10)
  O1—Dy1—N6	76.11(9)	O9—Dy1—N6	100.40(9)	O9′—Dy1—N6	100.40(9)
  O8—Dy1—N6	78.02(9)	O2—Dy1—N6	103.62(10)	O6—Dy1—N6	26.14(9)
  N2—Dy1—N6	139.67(9)	O5—Dy1—N6	25.69(9)	O3—Dy1—N6	92.44(9)
  N4—Dy1—N6	156.46(9)	N5—Dy1—N6	98.85(9)

  1.4   细胞培养实验

  在细胞培养实验中，采用3种癌细胞系：SMMC-7721、MDA-MB-231、A549细胞和1种正常细胞系人肾小管上皮细胞HK-2。其中SMMC-7721细胞和MDA-MB-231细胞在添加10%胎牛血清(FBS)和1%青霉素/链霉素的RPMI1640培养基中培养，A549细胞在添加10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素的DMEM/F12培养基中培养。细胞在恒温37 ℃且5%二氧化碳下的潮湿环境中生长。

  1.5   细胞增殖实验

  采用CCK-8法测定这2种配合物及配体HL的细胞毒性作用，以顺铂作为对照药物。在毒性实验中，将细胞以每毫升5×10⁴个的密度接种到96孔板中，保证每个孔中细胞密度均匀。细胞培养24 h后，将不同浓度(0、4、8、16、32和64 μmol·L^-1)的化合物溶液按每孔100 μL的体积添加到孔中，在恒温培养箱中培养24 h后，每孔加入10 μL CCK-8，避光培养1~3 h。最后，用酶标仪测定450 nm处的光密度值，以计算不同浓度化合物影响下的细胞生存能力。细胞活力(R_cv)计算公式：R_cv=(A_treated/A_control)×100%，其中A_control和A_treated分别为加入化合物前后测得的吸光度(即光密度)。所有样本均重复测试3次，然后使用SPSS软件(IBM SPSS统计数据)计算半抑制浓度(IC₅₀)。

  1.6   伤口愈合实验

  将A549细胞(每毫升2×10⁵个)接种到6孔板上，培养24 h后，用200 μL无菌塑料移液枪头在每孔中间划一条光滑的直线，吸弃旧培养基，用磷酸盐缓冲溶液(PBS)清洗2遍，拍照(Control)。再分别用不同浓度的配合物1和2处理细胞，放入培养箱中培养24 h，24 h后在显微镜下观察划痕区域并拍照。

  1.7   抗菌实验

  采用纸片扩散法进行抗菌实验。将2种配合物溶解在二甲亚砜溶液中，随后将剪好的圆纸片浸渍在溶液中，附着在涂有实验所用细菌(痢疾志贺菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌)的培养皿上。在培养箱中培养24 h后测量抑菌圈的直径大小，并分析结果。

  2.   结果与讨论

  2.1   晶体结构分析

  单晶X射线衍射分析表明，配合物1属于正交晶系P2₁2₁2₁空间群。如图 1a所示，最小不对称单元由1个In(Ⅲ)离子、1个配体HL和3个配位的硝酸根离子组成。In(Ⅲ)离子与5个氧原子(来自1个配体和3个硝酸根)和2个氮原子(1个来自肼，1个来自吡啶)配位，形成了七配位的不规则六棱双锥几何构型，O5和O7为锥的2个顶点(图 1b)。In—O键长为0.218 5(4)~0.231 4(4) nm，In—N键长为0.223 6(4)~0.231 3(5) nm。O—In—O键角范围为56.41(14)°~160.95(15)°，O—In—N键角范围为70.14(17)°~155.80(17)°。配体的2个吡啶环并不共面，其二面角为9.5(2)°。如表 3所示，配合物1的分子间存在N—H…N和C—H…O两种较弱的分子间氢键(图 2)。配合物1的吡啶环与相邻的另一个分子的吡啶环并不平行，其二面角为30.6(3)°，面心到面心的距离为0.435 6 nm，超过了正常π-π作用的距离。因此，配合物1分子之间通过分子间氢键和非常弱的π-π相互作用进一步连接形成三维超分子结构。

  图 1

  

  图 1.  (a) 配合物1的分子结构; (b) In(Ⅲ)的六棱锥几何构型

  Figure 1.  (a) Molecular structure of complex 1; (b) Hexagonal pyramid geometry configuration of In(Ⅲ)

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  表 3

  

  表 3  配合物1和2中的氢键参数

  Table 3.  Hydrogen bond parameters of complexes 1 and 2

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  Complex	D—H…A	d(D—H) / nm	d(H…A) / nm	d(D…A) / nm	∠DHA / (°)
  1	N1—H1…N7ⅰ	0.088 0	0.269 3	0.351 9(7)	156.7(3)
  	C2—H2…O8ⅰ	0.095 0	0.251 5	0.336 8(7)	149.4(3)
  	C6—H6…O9ⅰ	0.095 0	0.255 5	0.343 4(8)	153.9(4)
  	C10—H10…O8ⅱ	0.094 9	0.268 9	0.347 7(8)	140.8(4)
  	C11—H11…O6ⅲ	0.094 9	0.260 3	0.324(8)	125.2(4)
  2	O8ⅰ—H8Bⅰ…O6ⅱ	0.080 6	0.208 1	0.286 6(4)	164.6(2)
  	O9ⅲ—H9Aⅲ…N3ⅳ	0.084 8	0.185 1	0.269 2(4)	171.1(2)
  	O8ⅰ—H8Aⅲ…N1ⅴ	0.080 6	0.208 1	0.286 6(4)	164.6(2)
  Symmetry codes: ⅰ -1+x, y, z; ⅱ -0.5+x, 2.5-y, 2-z; ⅲ 0.5+x, 1.5-y, 2-z for 1; ⅰ 1-x, 1-y, 1-z; ⅱ -0.5+x, -0.5+y, z; ⅲ 1.5-x, 1.5-y, 1-z; ⅳ 0.5+x, 0.5+y, 1+z; ⅴ x, 1-y, 0.5+z for 2.

  图 2

  

  图 2.  配合物1的分子间氢键(虚线)

  Figure 2.  Intermolecular hydrogen bonds (dashed line) of complex 1

  Symmetry codes: ^ⅰ-1+x, y, z; ^ⅱ-0.5+x, 2.5-y, 2-z.

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  图 3

  

  图 3.  配合物1吡啶环之间的弱π-π相互作用(虚线)

  Figure 3.  Weak π-π interaction (dashed line) between pyridine rings in complex 1

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  配合物2属于单斜晶系C2/c空间群。配合物2也是1个由金属离子连接1个配体构成的单分子结构，Dy(Ⅲ)离子的配位环境如图 4a所示。它的最小不对称单元包含1个Dy(Ⅲ)离子、1个配体L^-、2个NO₃^-离子、1.11个配位水分子和0.89个配位甲醇分子(与0.11个无序游离水分子)。Dy(Ⅲ)原子与配体的氧原子和氮原子、2个螯合的硝酸根、配位水分子和甲醇分子的氧原子，形成九配位的[DyN₂O₇]多面体配位构型(图 4b)。Dy—O键长为0.223 5~0.257 4 nm，Dy—N键长为0.246 7~0.257 4 nm。配体的2个吡啶环不共面，其二面角为22.4(1)°。配合物2存在分子间π-π相互作用。一个分子的4-吡啶环与相邻的另一个分子的4-吡啶环平行，其二面角为0°，面间距为0.328 22 nm，面心到面心的距离为0.362 40(1) nm。一个分子的2-吡啶环平行于相邻的另一个单体的2-吡啶环，其二面角为0°，面间距为0.343 81 nm，面心到面心的距离略大，为0.396 43(1) nm。配位的甲醇和水分子、吡啶环的氮原子和硝酸盐的氧原子都作为给体和受体形成氢键。如表 3所示，配合物2的分子间存在O(甲醇)—H…N(吡啶)、O(水)—H…O(席夫碱)和O(水)—H…O(硝酸根)三种分子间氢键。因此，单分子之间通过大量分子间氢键和π-π相互作用进一步连接形成三维超分子结构(图 5)。

  图 4

  

  图 4.  (a) 配合物2的分子结构; (b) Dy(Ⅲ)的多面体几何构型

  Figure 4.  (a) Molecular structure of complex 2; (b) Polyhedral geometric configuration of Dy(Ⅲ)

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  图 5

  

  图 5.  配合物2的分子间氢键(蓝色虚线)和π-π相互作用(绿色虚线)

  Figure 5.  Intermolecular hydrogen bond (blue dashed line) and π-π interaction (green dashed line) in complex 2

  Symmetry codes: ^ⅰ 1-x, 1-y, 1-z; ^ⅱ-0.5+x, -0.5+y, z; ^ⅲ 1.5-x, 1.5-y, 1-z; ^ⅳ 0.5+x, 0.5+y, 1+z; ^ⅴ x, 1-y, 0.5+z.

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  2.2   PXRD分析与热稳定性分析

  为了检验配合物1和2的相纯度，检测了配合物1和2的PXRD图，并与由晶体结构得到的拟合图比较，由图 6可以看出，配合物1和2主要的实测峰位置与拟合峰基本吻合，表明配合物1和2的样品纯度较高。

  图 6

  

  图 6.  配合物1和2的PXRD图

  Figure 6.  PXRD patterns of complexes 1 and 2

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  采用TGA和差示扫描量热法(DSC)考察了配合物1和2的热稳定性。由图 7可知，配合物1在低于232 ℃时，重量基本保持不变，说明该配合物的热稳定性较高。在242 ℃时，伴随着放热过程，失重约为15%，可能为配体的部分分解，随后整个骨架在360 ℃时坍塌。配合物2在低于208 ℃时，重量基本保持不变，说明该配合物的热稳定性较高。在248 ℃时，有一个小的放热过程，失重约为10.93%，应该归因于一个配位的甲醇分子和水分子的失去(计算值为8.98%)。加热到277 ℃时，伴随着一个小的放热峰，失重约5.98%，随后在约290 ℃之后整个骨架坍塌。

  图 7

  

  图 7.  配合物1和2的TG-DSC曲线

  Figure 7.  TG-DSC curves of complexes 1 and 2

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  2.3   抗细胞增殖活性

  为了评估这2种配合物的抗癌活性，检测了配体HL与配合物对3种癌细胞(SMMC-7721、MDA- MB-231和A549)和正常细胞HK-2的细胞毒性，以临床药物顺铂作为阳性对照，计算IC₅₀。实验结果如表 4所示，配合物1和2对SMMC-7721细胞24 h后的IC₅₀分别为(11.76±0.3) μmol·L^-1和(11.29±0.2) μmol·L^-1，低于配体[(13.89±0.3) μmol·L^-1]及阳性对照药顺铂[(13.83±2.2) μmol·L^-1]。配合物1对MDA-MB-231细胞的IC₅₀为(8.6±0.2) μmol·L^-1，略优于顺铂[(9.6±1.3) μmol·L^-1]，配合物2的IC₅₀稍大[(11.1±0.4) μmol·L^-1]且配合物1、2都大于游离配体[(6.0±0.5) μmol·L^-1]。配合物1、2对A549细胞的抗增殖活性也优于顺铂[(28.42±1.6) μmol·L^-1]，分别为(23.94±0.6) μmol·L^-1和(27.30±0.9) μmol·L^-1。配合物1对SMMC-7721细胞和A549细胞的抗增殖活性优于配体。且这2种配合物对正常细胞HK-2的细胞毒性较低，24 h后的IC₅₀都大于50 μmol·L^-1，而相同条件下顺铂的IC₅₀为(17.90±0.8) μmol·L^-1，毒性较大。所制备的铟配合物和镝配合物都是由单核金属连接单个配体形成的具有相似结构的零维小分子结构，且金属离子都有2~3个配位的硝酸根，二者对SMMC-7721和A549细胞的抗增殖活性类似，铟配合物对MDA-MB-231的抗增殖活性稍微强于镝配合物，但差别也不大。总体而言，二者相似的结构使其对3种肿瘤细胞具有相似的抗增殖活性。

  表 4

  

  表 4  配体HL和配合物对细胞系的IC₅₀

  Table 4.  IC₅₀ of ligand HL and the complexes on cell lines

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  Compound	IC50 / (μmol·L-1)
  	SMMC-7721	MDA-MB-231	A549	HK-2
  HL	13.89±0.3	6.0±0.5	25.68±0.4	> 50
  1	11.76±0.3	8.6±0.2	23.94±0.6	> 50
  2	11.29±0.2	11.1±0.4	27.30±0.9	> 50
  Cisplatin	13.83±2.2	9.6±1.3	28.42±0.6	17.90±0.8

  2.4   对肿瘤细胞迁移的抑制力

  采用伤口愈合实验测定配合物对A549肿瘤细胞迁移的抑制力。未加药物的A549细胞在培养24 h后，覆盖了划痕区域，保持其迁移能力。经不同浓度的配合物1和2处理后，细胞的迁移受到了抑制，随着配合物浓度的增加，抑制迁移的面积扩大(图 8a和8c)。用0、5、10和20 μmol·L^-1配合物1处理24 h后，A549细胞迁移率分别降到27.63%、24.62%、16.43%和3.48%；用0、6.25、12.5和25 μmol·L^-1配合物2处理24 h后，A549细胞迁移率分别为37.43%、28.39%、16.36%和5.86%(图 8b和8d)。这些结果表明，配合物1和2都能有效抑制A549肿瘤细胞的迁移。

  图 8

  

  图 8.  配合物1 (a)、2 (c)处理A549细胞24 h后的伤口愈合实验结果及对应的统计结果[b (1)、d (2)]

  *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.000 1.

  Figure 8.  Wound healing experiment results of A549 cells treated with complexes 1 (a) and 2 (c) for 24 h and corresponding statistical results [b (1), d (2)]

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  2.5   抗菌活性

  配合物1、2和配体HL的抗菌活性通过体外纸片扩散法进行了测试。选择了革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌(S. aureus)、革兰氏阴性菌痢疾志贺菌(S. dysenteriae)和大肠杆菌(E. coli)来评估抗菌活性。抑菌圈的平均直径列于表 5中，抑制区的选定图像显示在图 9中。可以看出，配合物2对大肠杆菌显示出显著的抑制作用，抑菌圈直径达到22 mm。在相同的实验条件下，配合物1和配体对3种细菌均无明显的抑制作用。结果表明，配合物2具有明显的革兰氏阴性大肠杆菌抗菌活性。

  表 5

  

  表 5  配体HL和配合物1和2对不同菌种的抑菌圈直径

  Table 5.  Diameters of inhibition zone of ligand HL and complexes 1 and 2 against different strains

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  Compound	d / mm
  	S. dysenteriae	E. coli	S. aureus
  1	—	—	—
  2	—	22	—
  HL	—	—	—

  图 9

  

  图 9.  配合物2对大肠杆菌的抑菌圈照片

  Figure 9.  Photo of the inhibition zone of complex 2 against E. coli

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  3.   结论

  采用吡啶基席夫碱配体与铟离子和镝离子，通过溶剂热法合成了2种具有相似单核结构的小分子配合物。配合物1和2具有良好的稳定性与纯度。配合物1和2对3种癌细胞系表现出良好的抗增殖活性，配合物1对SMMC-7721、MDA-MB-231和A549细胞的抗增殖活性均优于顺铂，而配合物2对SMMC-7721和A549细胞的抗增殖活性均优于顺铂，且这2种配合物对正常细胞HK-2的细胞毒性较低。伤口愈合实验结果也显示，配合物1和2对A549细胞的迁移能力有明显的抑制作用，随着浓度的增加效果更为显著。除此之外，配合物2对大肠杆菌具有显著的抑制作用，抑制圈直径为22 mm。配合物2同时具有良好的抗肿瘤和抗菌效果，其机制值得深入研究。本研究为新型抗癌和抗菌金属药物的研究和开发提供了一定的研究基础和思路。

  
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• 

  图 1  (a) 配合物1的分子结构; (b) In(Ⅲ)的六棱锥几何构型

  Figure 1  (a) Molecular structure of complex 1; (b) Hexagonal pyramid geometry configuration of In(Ⅲ)

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  图 2  配合物1的分子间氢键(虚线)

  Figure 2  Intermolecular hydrogen bonds (dashed line) of complex 1

  Symmetry codes: ^ⅰ-1+x, y, z; ^ⅱ-0.5+x, 2.5-y, 2-z.

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  图 3  配合物1吡啶环之间的弱π-π相互作用(虚线)

  Figure 3  Weak π-π interaction (dashed line) between pyridine rings in complex 1

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  图 4  (a) 配合物2的分子结构; (b) Dy(Ⅲ)的多面体几何构型

  Figure 4  (a) Molecular structure of complex 2; (b) Polyhedral geometric configuration of Dy(Ⅲ)

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  图 5  配合物2的分子间氢键(蓝色虚线)和π-π相互作用(绿色虚线)

  Figure 5  Intermolecular hydrogen bond (blue dashed line) and π-π interaction (green dashed line) in complex 2

  Symmetry codes: ^ⅰ 1-x, 1-y, 1-z; ^ⅱ-0.5+x, -0.5+y, z; ^ⅲ 1.5-x, 1.5-y, 1-z; ^ⅳ 0.5+x, 0.5+y, 1+z; ^ⅴ x, 1-y, 0.5+z.

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  图 6  配合物1和2的PXRD图

  Figure 6  PXRD patterns of complexes 1 and 2

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  图 7  配合物1和2的TG-DSC曲线

  Figure 7  TG-DSC curves of complexes 1 and 2

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  图 8  配合物1 (a)、2 (c)处理A549细胞24 h后的伤口愈合实验结果及对应的统计结果[b (1)、d (2)]

  Figure 8  Wound healing experiment results of A549 cells treated with complexes 1 (a) and 2 (c) for 24 h and corresponding statistical results [b (1), d (2)]

  *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.000 1.

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  图 9  配合物2对大肠杆菌的抑菌圈照片

  Figure 9  Photo of the inhibition zone of complex 2 against E. coli

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  表 1  配合物1和2的晶体数据和结构精修参数

  Table 1.  Crystal data and refinement parameters for complexes 1 and 2

  Parameter	1	2
  Empirical formula	C12H10InN7O10	C12.89H15DyN6O9.11
  Formula weight	527.09	562.24
  Crystal system	Orthorhombic	Monoclinic
  Space group	P212121	C2/c
  a / nm	0.695 31(2)	1.966 97(5)
  b / nm	0.796 10(3)	1.391 73(3)
  c / nm	3.185 84(13)	1.545 85(4)
  β / (°)		116.064 0(10)
  Z	4	8
  V / nm3	1.763 48(11)	3.801 40(16)
  T / K	173.10	173(2)
  Dc / (g·cm-3)	1.985	1.965
  F(000)	1 040	2 186
  μ / mm-1	1.415	3.992
  Reflection collected	16 224	14 420
  Independent reflection	3 556	3 488
  Observed reflection [I > 2σ(I)]	3 241	3 091
  Rint	0.044 8	0.028 6
  GOF on F 2	1.172	1.049
  R1, wR2 [I > 2σ(I)]	0.032 0, 0.063 9	0.023 4, 0.069 3
  R1, wR2 (all data)	0.040 6, 0.060 6	0.030 3, 0.078 8

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  表 2  配合物1和2的主要键长(nm)和键角(°)

  Table 2.  Selected bond lengths (nm) and bond angles (°) of complexes 1 and 2

  1
  In1—O8	0.218 5(4)	In1—O5	0.220 4(4)	In1—O1	0.220 2(4)
  In1—N2	0.223 6(4)	In1—O2	0.227 4(4)	In1—N4	0.231 3(5)
  In1—O3	0.231 4(4)
  O2—In1—O3	56.41(14)	O3—In1—N4	83.92(17)	O8—In1—O5	160.95(15)
  O8—In1—O1	113.23(17)	O1—In1—O5	79.67(17)	O8—In1—N2	96.66(16)
  O5—In1—N2	101.09(15)	O1—In1—N2	70.14(17)	O8—In1—O2	89.86(17)
  O5—In1—O2	78.80(16)	O1—In1—O2	78.29(15)	N2—In1—O2	147.80(18)
  O8—In1—N4	81.56(17)	O5—In1—N4	97.37(18)	O1—In1—N4	140.47(17)
  N2—In1—N4	71.88(19)	O2—In1—N4	140.32(17)	O8—In1—O3	79.69(16)
  O5—In1—O3	81.28(15)	O1—In1—O3	133.40(15)	N2—In1—O3	155.80(17)
  2
  Dy1—O1	0.233 5(2)	Dy1—O9	0.235 1(3)	Dy1—O9′	0.235 1(3)
  Dy1—O8	0.235 5(2)	Dy1—O2	0.240 6(3)	Dy1—O6	0.245 6(3)
  Dy1—N2	0.246 7(3)	Dy1—O5	0.250 4(3)	Dy1—O3	0.250 6(3)
  Dy1—N4	0.257 4(3)	Dy1—N5	0.288 3(3)	Dy1—N6	0.291 6(3)
  O1—Dy1—O9	87.65(9)	O1—Dy1—O9′	87.65(9)	O1—Dy1—O8	149.62(9)
  O9—Dy1—O8	81.59(10)	O9′—Dy1—O8	81.59(10)	O1—Dy1—O2	79.42(9)
  O9—Dy1—O2	148.97(10)	O9′—Dy1—O2	148.97(10)	O8—Dy1—O2	122.40(9)
  O1—Dy1—O6	82.27(9)	O9—Dy1—O6	126.38(9)	O9′—Dy1—O6	126.38(9)
  O8—Dy1—O6	81.51(9)	O2—Dy1—O6	79.95(9)	O1—Dy1—N2	63.60(9)
  O9—Dy1—N2	77.33(10)	O9′—Dy1—N2	77.33(10)	O8—Dy1—N2	139.37(10)
  O2—Dy1—N2	71.65(11)	O6—Dy1—N2	138.56(10)	O1—Dy1—O5	72.87(9)
  O9—Dy1—O5	74.83(9)	O9′—Dy1—O5	74.83(9)	O8—Dy1—O5	76.90(9)
  O2—Dy1—O5	126.35(10)	O6—Dy1—O5	51.83(9)	N2—Dy1—O5	128.59(10)
  O1—Dy1—O3	126.21(9)	O9—Dy1—O3	145.93(9)	O9′—Dy1—O3	145.93(9)
  O8—Dy1—O3	70.33(9)	O2—Dy1—O3	52.10(9)	O6—Dy1—O3	69.03(9)
  N2—Dy1—O3	112.03(10)	O5—Dy1—O3	115.31(9)	O1—Dy1—N4	127.41(9)
  O9—Dy1—N4	83.27(10)	O9′—Dy1—N4	83.27(10)	O8—Dy1—N4	79.56(10)
  O2—Dy1—N4	82.52(10)	O6—Dy1—N4	141.60(10)	N2—Dy1—N4	63.87(10)
  O5—Dy1—N4	149.79(10)	O3—Dy1—N4	73.21(10)	O1—Dy1—N5	103.16(9)
  O9—Dy1—N5	159.73(9)	O9′—Dy1—N5	159.73(9)	O8—Dy1—N5	96.29(9)
  O2—Dy1—N5	26.13(9)	O6—Dy1—N5	72.71(9)	N2—Dy1—N5	92.01(10)
  O5—Dy1—N5	124.54(9)	O3—Dy1—N5	25.96(9)	N4—Dy1—N5	76.53(10)
  O1—Dy1—N6	76.11(9)	O9—Dy1—N6	100.40(9)	O9′—Dy1—N6	100.40(9)
  O8—Dy1—N6	78.02(9)	O2—Dy1—N6	103.62(10)	O6—Dy1—N6	26.14(9)
  N2—Dy1—N6	139.67(9)	O5—Dy1—N6	25.69(9)	O3—Dy1—N6	92.44(9)
  N4—Dy1—N6	156.46(9)	N5—Dy1—N6	98.85(9)

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  表 3  配合物1和2中的氢键参数

  Table 3.  Hydrogen bond parameters of complexes 1 and 2

  Complex	D—H…A	d(D—H) / nm	d(H…A) / nm	d(D…A) / nm	∠DHA / (°)
  1	N1—H1…N7ⅰ	0.088 0	0.269 3	0.351 9(7)	156.7(3)
  	C2—H2…O8ⅰ	0.095 0	0.251 5	0.336 8(7)	149.4(3)
  	C6—H6…O9ⅰ	0.095 0	0.255 5	0.343 4(8)	153.9(4)
  	C10—H10…O8ⅱ	0.094 9	0.268 9	0.347 7(8)	140.8(4)
  	C11—H11…O6ⅲ	0.094 9	0.260 3	0.324(8)	125.2(4)
  2	O8ⅰ—H8Bⅰ…O6ⅱ	0.080 6	0.208 1	0.286 6(4)	164.6(2)
  	O9ⅲ—H9Aⅲ…N3ⅳ	0.084 8	0.185 1	0.269 2(4)	171.1(2)
  	O8ⅰ—H8Aⅲ…N1ⅴ	0.080 6	0.208 1	0.286 6(4)	164.6(2)
  Symmetry codes: ⅰ -1+x, y, z; ⅱ -0.5+x, 2.5-y, 2-z; ⅲ 0.5+x, 1.5-y, 2-z for 1; ⅰ 1-x, 1-y, 1-z; ⅱ -0.5+x, -0.5+y, z; ⅲ 1.5-x, 1.5-y, 1-z; ⅳ 0.5+x, 0.5+y, 1+z; ⅴ x, 1-y, 0.5+z for 2.

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  表 4  配体HL和配合物对细胞系的IC₅₀

  Table 4.  IC₅₀ of ligand HL and the complexes on cell lines

  Compound	IC50 / (μmol·L-1)
  	SMMC-7721	MDA-MB-231	A549	HK-2
  HL	13.89±0.3	6.0±0.5	25.68±0.4	> 50
  1	11.76±0.3	8.6±0.2	23.94±0.6	> 50
  2	11.29±0.2	11.1±0.4	27.30±0.9	> 50
  Cisplatin	13.83±2.2	9.6±1.3	28.42±0.6	17.90±0.8

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  表 5  配体HL和配合物1和2对不同菌种的抑菌圈直径

  Table 5.  Diameters of inhibition zone of ligand HL and complexes 1 and 2 against different strains

  Compound	d / mm
  	S. dysenteriae	E. coli	S. aureus
  1	—	—	—
  2	—	22	—
  HL	—	—	—

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