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新型N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]嘧啶甲酰胺的合成、杀菌活性及分子对接

时艳华 ,  张帅 ,  万福贤 ,  孙昌兴 ,  姜林

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引用本文: 时艳华, 张帅, 万福贤, 孙昌兴, 姜林. 新型N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]嘧啶甲酰胺的合成、杀菌活性及分子对接[J]. 有机化学, 2020, 40(7): 1948-1954. doi: 10.6023/cjoc202002019 shu
Citation:  Shi Yanhua, Zhang Shuai, Wan Fuxian, Sun Changxing, Jiang Lin. Synthesis, Fungicidal Activity and Molecular Docking Study of Novel N-[2-((Substitutedphenyl)amino)pyridin-3-yl]-pyrimidine-4-carboxamides[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(7): 1948-1954. doi: 10.6023/cjoc202002019 shu

新型N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]嘧啶甲酰胺的合成、杀菌活性及分子对接

  • 山东农业大学化学与材料科学学院 山东泰安 271018

    • 通讯作者: 姜林, jiangl@sdau.edu.cn
  • 基金项目:

    山东省自然科学基金（No.ZR2014BM030）资助项目

摘要: 为寻找新型结构的琥珀酸脱氢酶抑制剂，以高效杀菌剂啶酰菌胺为先导化合物，设计、合成了17种N-[2-（（取代苯基）氨基）吡啶-3-基]-4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺（4a~4g）和N-[2-（（取代苯基）氨基）吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺（4h~4q），并通过1H NMR、13C NMR和MALDI-TOF-MS确证了化合物的结构.离体杀菌活性试验表明，在剂量为50 μg/mL时，16种化合物对菌核菌表现出较高的杀菌活性，抑制率在90%以上.一些化合物在此剂量下对灰霉菌显示出中等活性，抑制率为70%~84%.分子对接研究揭示了具有较高活性的化合物，N-[2-（（3-氟-4-甲基苯基）氨基）吡啶-3-基]-2-甲硫基-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺（4p）与琥珀酸脱氢酶（SDH）靶酶氨基酸形成4个氢键和一个阳离子-π相互作用.

English

  • 琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂是一类重要的农用杀菌剂, 具有高效、杀菌谱广等优点, 迄今已有20多种该类杀菌剂进入农药市场[1], 其销售额在杀菌剂市场位列第三, 仅次于甲氧基丙烯酸酯类和三唑类杀菌剂. SDHI类杀菌剂的作用靶酶是线粒体内的琥珀酸脱氢酶(SDH), 又称线粒体呼吸链复合体Ⅱ, 杀菌剂通过与靶酶的泛醌位点结合, 阻断电子从琥珀酸到泛醌的传递, 从而影响真菌的呼吸、阻止能量合成, 进而抑制真菌生长, 导致其死亡[2].近10多年来, 该类杀菌剂的设计与合成研究备受人们关注.例如, Yang等[3]将二苯醚结构引入吡唑甲酰胺分子中, 创制了杀菌剂氟苯醚酰胺. Hou等[4]将二苯胺结构引入呋喃甲酰胺分子中, 获得了具有较强杀菌活性的N-(苯胺基苯基)呋喃甲酰胺. Fan等[5]合成了多类芳胺基的噻唑甲酰胺, 许多化合物具有良好的杀菌活性. Liu等[6]制备了多种(N-苄基/苯乙基)吡唑甲酰胺, 一些化合物显示出较高的杀菌活性.

    从化学结构看, SDHI类杀菌剂主要是取代苯甲酰胺和杂环甲酰胺, 其中以吡唑甲酰胺居多[7].例如萎锈灵、氟酰胺、甲呋酰胺、噻氟酰胺、啶酰菌胺、氟唑菌酰胺, 分别含有氧硫杂芑环、苯环、呋喃环、噻唑环、吡啶环、吡唑环, 其结构式见图 1.但是, 该类杀菌剂还未见取代嘧啶甲酰胺类化合物的报道[8].

    图 1

    图 1.  一些SDHI类杀菌剂的结构式
    Figure 1.  Structures of some SDHI fungicides
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    嘧啶衍生物表现出良好的生物活性和生物相容性, 如抗肿瘤[9]、抗病毒[10]、抗高血压[11]、抗糖尿病[12]、杀菌[13]、杀虫[14]、除草[15]等生物活性, 长期以来一直是研究热点.近来, 嘧啶衍生物在农药领域主要用于除草剂和杀菌剂, 如高效除草剂苄嘧磺隆、烟嘧磺隆和嘧草硫醚, 高效杀菌剂氟嘧菌胺、嘧菌环胺和嘧霉胺等.本文以啶酰菌胺为先导化合物, 利用生物电子等排和亚结构连接法, 以嘧啶环替代上述SDHI分子中的苯环或杂环, 以苯胺基吡啶结构替代分子中酰胺键上与N相连的烃基部分, 设计合成了一系列N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]嘧啶-5-甲酰胺, 期望得到杀菌活性高的新型琥珀酸脱氢酶抑制剂, 设计策略如图 2所示.

    图 2

    图 2.  目标化合物的设计策略
    Figure 2.  Design strategy of target compounds
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    1.   结果与讨论

    1.1   化合物的合成

    目标化合物的合成路线如Scheme 1所示.乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯与S-甲基异硫脲反应生成4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯, 然后水解得到中间体1.乙氧亚甲基丙二酸二乙酯与S-甲基异硫脲硫酸盐反应制备4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯, 再经氯化和甲氧基化、水解制得中间体2.此外, 通过2-氯-3-硝基吡啶与取代苯胺作用得到2-[(取代苯基)氨基]-3-硝基吡啶, 后者经氯化亚锡还原制备中间体3.最后, 中间体1(或2)与3缩合生成目标化合物4.

    图式 1

    图式 1.  目标化合物4a～4q的合成路线
    Scheme 1.  Synthetic route for the target compounds 4a~4q
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    中间体2的制备曾参考4-乙氧基嘧啶-5-甲酸的制备方法[16], 由4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯经甲醇钠甲氧基化、水解反应实现, 两步收率只有50%左右.随后参考文献[17]方法, 在NaOH的甲醇溶液中反应, 使甲氧基化和水解反应一步完成, 方法简便, 收率为81%.在目标化合物酰胺的合成中, 常采用羧酸与挥发性的氯化亚砜作用制备酰氯, 然后再与胺反应.本研究以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(EDCI)为缩合剂, 4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂, 使取代嘧啶甲酸与胺一步反应完成, 该法所得酰胺易于提纯, 用简单的重结晶方法即可.

    1.2   波谱分析

    以目标化合物4c (R1＝CH3, R＝4-Cl)为例说明. 1H NMR中, 化学位移δ 9.9处的单峰是吡啶环与苯环之间的NH质子的吸收峰, δ 8. 9的单峰为酰胺键NH质子的吸收峰, δ 8.2的单峰为嘧啶环上氢的吸收峰, δ 8.1和7.8处的二个双重峰为吡啶环二个氢的吸收峰, δ 7.6和7.2处的二个双重峰为苯环上四个氢的吸收峰, δ 6.9处的双二重峰为吡啶环上一个氢的吸收峰. δ 2.6处的单峰为嘧啶环上SCH3氢的吸收, 而δ 2.6处的单峰为CH3氢的吸收峰. 13C NMR中, δ 172.8, 165.4, 156.5, 120.9是嘧啶环上碳原子的吸收峰, δ 166.5为酰胺键碳的峰, δ 149.6~115.3多个峰属于吡啶环和苯环碳的吸收峰, δ 23.24是SCH3的碳的信号峰, δ 14.1是与嘧啶环上CH3碳的信号峰.

    1.3   杀菌活性

    化合物4a~4q在剂量为50 μg/mL时对黄瓜菌核菌(S. sclerotiorum)和草莓灰霉菌(B. cinerea)的抑制率、EC50(抑制50%病菌菌丝生长所需剂量)列于表 1, 啶酰菌胺(Boscali)为对照.由表 1可知, 除4h外, 其余16种目标化合物对菌核菌有较高的杀菌活性, 抑制率均在90%以上; 其中苯环上只含一个氯原子的化合物4j~4l、含一个氯原子和甲基的化合物4q的抑制率为94%~97%.另一方面, 一些化合物对灰霉菌显示出中等活性, 如4a~4g、4p的抑制率在70%~84%之间.

    表 1

    表 1  化合物4a~4q的杀菌活性
    Table 1.  Antifungal activity for target compounds 4a~4q
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    Compd. S. sclerotiorum B. cinerea
    Ia/% Regression Eq.b rc EC50/(μg•mL－1) (95% CL)d Ia/% Regression Eq.b rc EC50/(μg•mL－1) (95% CL)d
    4a 93 y＝3.97+1.59x 0.9417 4.40 (1.47~9.08) 79 y＝3.85+1.19x 0.9922 9.23 (7.00~12.17)
    4b 90 y＝4.51+1.14x 0.9578 2.68 (0.94~5.28) 83 y＝4.15+1.07x 0.9898 6.15 (4.22~8.95)
    4c 91 y＝4.49+1.09x 0.9783 2.89 (1.41~5.93) 71 y＝4.06+0.89x 0.9961 11.24 (9.39~13.45)
    4d 90 y＝4.58+0.99x 0.9982 2.67 (2.16~3.29) 70 y＝3.70+1.05x 0.9991 17.04 (15.87~18.29)
    4e 93 y＝4.63+1.10x 0.9912 2.15 (1.31~3.54) 71 y＝3.86+1.02x 0.9819 13.04 (9.06~18.76)
    4f 91 y＝4.23+1.36x 0.9506 3.66 (1.33~5.20) 84 y＝3.97+0.89x 0.9898 14.40 (11.11~18.65)
    4g 91 y＝4.63+1.01x 0.9900 2.31 (1.38~3.87) 80 y＝3.36+1.26x 0.9941 19.84 (16.76~23.49)
    4h 86 y＝4.29+1.20x 0.9224 3.92 (1.08~6.16) 65 y＝4.11+0.91x 0.9691 9.42 (5.40~16.43)
    4i 90 y＝4.06+1.38x 0.9921 4.83 (3.36~6.92) 64 y＝3.65+1.20x 0.9985 13.12 (11.84~14.53)
    4j 94 y＝4.22+1.36x 0.9911 3.74 (2.41~5.79) 48 y＝2.97+1.54x 0.9729 20.68 (14.42~27.65)
    4k 97 y＝4.09+1.54x 0.9575 3.90 (1.48~6.23) 65 y＝4.19+0.82x 0.9461 9.67 (4.61~16.25)
    4l 94 y＝4.21+1.25x 0.9872 4.26 (2.63~6.90) 62 y＝3.84+1.06x 0.9880 12.48 (9.23~16.86)
    4m 90 y＝4.69+0.95x 0.9944 2.11 (1.42~3.13) 54 y＝3.92+0.84x 0.9908 19.10 (15.41~23.67)
    4n 90 y＝4.85+0.94x 0.9265 1.46 (0.23~5.05) 51 y＝3.49+1.17x 0.9912 19.20 (15.56~23.68)
    4o 91 y＝4.45+1.14x 0.9742 3.04 (1.42~6.59) 49 y＝3.16+1.31x 0.9973 24.56 (22.57~26.72)
    4p 91 y＝4.83+0.91x 0.9721 1.53 (0.52~3.26) 71 y＝4.13+1.08x 0.9710 6.35 (3.37~11.96)
    4q 94 y＝4.64+1.13x 0.9935 2.06 (1.29~3.26) 67 y＝3.54+1.34x 0.9966 12.27 (10.46~14.40)
    Boscalid 100 y＝6.09+0.69x 0.9867 0.29 (0.12~0.57) 85 y＝4.07+1.22x 0.9908 5.26 (3.99~8.29)
    a I represents inhibitory rate at 50 μg/mL. b Regression Eq. means the toxicity regression equation. c r represents correlation coefficient. c CL means the confidence interval.

    为进一步考察化合物的杀菌活性, 测定了目标化合物的EC50值. 4n和4p对菌核菌显示出较强的杀菌活性, EC50分别为1.46和1.53 μg/mL, 但其活性低于对照药剂啶酰菌胺(0.29 μg/mL). 4b和4p对灰霉菌有较高的活性, EC50分别为6.15和6.35 μg/mL, 其活性与啶酰菌胺相近(5.26 μg/mL).从化合物的结构来看, 嘧啶环上甲基或甲氧基, 苯环上的各种取代基与杀菌活性之间没有明显的规律性.

    1.4   分子对接

    从蛋白质结构数据库选择SDH晶体复合物(PDB编号: 2fbw)作为受体蛋白模板.将受体蛋白模板去除萎秀灵分子和非必要的结构片段, 经除水、加氢、计算电荷等处理后作为靶酶蛋白.并选择萎秀灵分子所在的结合腔为对接位点, 进行后续对接[18, 19].选取对菌核菌、灰霉菌抑制活性都较高的化合物4p (R1＝OCH3, R＝3-F-4-CH3)作为配体分子, 与优化的靶酶蛋白对接.分子对接时采用AUTODOCK, VINA, GOLD, PLANT四种对接软件进行, 对接次数分别设定为256, 200, 200, 200.随后, 基于对接结果, 采用一致性打分和一致性对接方法(以RMSD≤0.20 nm为标准进行构象聚类分析, 取在不同软件中出现次数最多的构象为最优构象), 确定4p与靶酶蛋白结合的最优构象[20].分子对接结果(图 3)显示, 4p分子处在靶酶活性氨基酸残基形成的空腔内, 嘧啶环二个氮原子分别与Tyr-58、Ser-39形成氢键, 与嘧啶环相连的甲氧基的氧原子和Arg-43形成氢键, 酰胺键上的羰基氧原子与Arg-43形成氢键.此外, 嘧啶环与Arg-43之间还存在阳离子-π相互作用.由此可见, 化合物4p与靶酶蛋白之间存在较强的亲和力.

    图 3

    图 3.  化合物4p的分子对接图
    Figure 3.  Molecular docking of compound 4p
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    2.   结论

    利用生物电子等排和活性亚结构连接法, 设计、合成了一系列取代N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲基/甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺, 用菌丝生长速率法测试了化合物对植物病原菌的杀菌活性.结果表明, 在剂量为50 μg/mL时, 化合物(除4h外)对菌核菌表现出较高的杀菌活性, 抑制率均在90%以上; 一些化合物对灰霉菌显示出中等杀菌活性, 如4a~4g、4p的抑制率在70%~84%之间.分子对接研究揭示了4p分子与SDH靶酶形成四个氢键和一个阳离子-π相互作用.

    3.   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    济南海能有限公司MP420/MP430全自动熔点仪(温度计未校正); 美国Mercury公司Plus-400型核磁共振仪(CDCl3或DMSO-d6为溶剂, TMS为内标); 德国Bruker公司Solari XXR型基质辅助激光解析串联飞行时间质谱仪; 宁波江南仪器公司GXZ型智能光照培养箱.化学试剂为市售分析纯, 二氯甲烷用前经干燥处理.

    3.2   中间体的合成

    4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸(1)按照文献[21]方法制备, m.p. 170~172 ℃(文献值171~172 ℃). 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯按照文献[22]方法制备, m.p. 60~63 ℃(文献值60~61 ℃). N2-取代苯基吡啶-2, 3-二胺(3)按照文献[23]方法制备.

    4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸(2)参考文献[17]方法制备.将4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯1.16 g (5.0 mmol)溶于6 mL甲醇中, 搅拌下慢慢加入1 mol/L NaOH溶液12 mL, 室温搅拌3 h.反应完毕, 用乙酸乙酯萃取反应混合液以去除未反应的原料(8 mL×2), 水溶液用稀盐酸酸化至pH 3~4, 产生大量白色沉淀.沉淀用乙酸乙酯提取(10 mL×2), 有机相合并后用无水硫酸钠干燥, 减压脱溶剂得白色固体2 0.93 g, 产率81%. m.p. 168.5~170.4 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.97 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).

    3.3   目标化合物的合成

    以化合物4a为例. 4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸(1) 0.56 g (3.0 mmol)和N2-苯基吡啶-2, 3-二胺0.55 g (3.0 mmol)溶于15 mL干燥的二氯甲烷中, 加入EDCI 0.65 g (3.3 mmol)和DMAP 0.11 g (0.9 mmol), 室温搅拌20 h.薄层色谱(TLC)检测完全反应后, 加入10 mL水充分搅拌30 min, 抽滤, 水洗, 干燥后用乙酸乙酯-石油醚(V:V＝1:3)重结晶得化合物4a 0.61 g.以同样的方法可以制备化合物4b~4q.

    N-[2-(苯基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-2-甲硫基嘧啶- 5-甲酰胺(4a):白色固体, 产率58%. m.p. 178.5~179.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.71 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J＝12.5 Hz, 2H), 7.28~7.25 (m, 2H), 6.97~6.95 (m, 1H), 6.86~6.84 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6+CDCl3) δ: 168.5, 161.8, 160.6, 150.8, 144.0, 139.7, 136.2, 127.9, 123.9, 119.5, 116.8, 115.5, 114.6, 110.2, 18.2, 9.3. MALDI-TOF- MS calcd for C18H18N5OS [M+H]+ 352.1233, found 352.1227.

    N-[2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4b):淡黄色固体, 产率56%. m.p. 208.2~209.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J＝3.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.96 (t, J＝8.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6+CDCl3) δ: 172.7, 166.5, 165.5, 158.5, 156.5, 150.1, 144.6, 137.7, 134.1, 124.6, 121.6 (d, JC－F＝25 Hz), 120.1, 115.1, 114.9 (d, JC－F＝86 Hz), 23.2, 14.1. MALDI-TOF-MS calcd for C18H17FN5OS [M+H]+ 370.1139, found 370.1132.

    N-[2-((4-氯苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4c):白色固体, 产率61%. m.p. 218.5~219.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J＝5.0, 2.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6+CDCl3) δ: 172.8, 166.5, 165.4, 156.5, 149.6, 144.6, 140.4, 134.2, 128.4, 125.1, 124.5, 120.9, 120.6, 115.3, 23.2, 14.1. MALDI-TOF-MS calcd for C18H17ClN5OS [M+H]+ 386.0843, found 386.0837.

    N-[2-((4-溴苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4d):白色固体, 产率53%. m.p. 171.0~172.0 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J＝5.0, 2.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6+CDCl3) δ: 172.8, 166.6, 165.4, 156.5, 149.6, 144.6, 140.9, 134.3, 131.3, 124.6, 121.3, 120.6, 115.4, 112.7, 23.2, 14.1. MALDI- TOF-MS calcd for C18H17BrN5OS [M+H]+ 430.0338, found 430.0322.

    N-[2-((2, 4-二氯苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4e):白色固体, 产率56%. m.p. 279.7~280.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.83~7.77 (m, 2H), 7.42 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J＝8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J＝5.0, 3.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ: 173.3, 166.5, 165.7, 156.1, 149.4, 145.2, 136.9, 134.6, 128.7, 127.4, 125.6, 123.9, 123.4, 121.6, 116.7, 23.2, 14.1. MALDI-TOF-MS calcd for C18H16Cl2N5OS [M+H]+ 420.0453, found 420.0447.

    N-[2-((3-氟-4-甲基苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4f):白色固体, 产率50%. m.p. 211.5~212.4 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (t, J＝8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.76 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 174.5, 166.7, 162.4, 160.5, 154.7, 145.7, 132.1, 131.6 (d, JC－F＝26 Hz), 123.4, 122.1, 118.6, 118.5, 117.6, 114.4, 106.3, 106.1, 23.2, 14.2, 13.9. MALDI-TOF-MS calcd for C19H19FN5OS [M+H]+ 384.1295, found 384.1289.

    N-[2-((3-甲基-4-氯苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4g):白色固体, 产率46%. m.p. 218.5~219.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝12.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J＝5.0, 2.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ: 172.8, 166.5, 165.4, 156.4, 149.6, 144.6, 140.2, 135.4, 133.9, 128.8, 125.6, 124.5, 121.9, 120.5, 118.6, 115.1, 23.2, 20.3, 14.1. MALDI-TOF-MS calcd for C19H19ClN5OS [M+H]+ 400.1000, found 400.0993.

    N-[2-(苯基氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酰胺(4h):白色固体, 产率70%. m.p. 182.6~183.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.20 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.20 (dd, J＝7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J＝4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.00~6.92 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 176.2, 164.9, 161.6, 161.2, 147.7, 144.9, 141.7, 131.6, 129.1, 123.8, 121.8, 118.0, 108.4, 54.9, 14.4. MALDI-TOF- MS calcd for C18H18N5O2S [M+H]+ 368.1197, found 368.1175.

    N-[2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4i):白色固体, 产率67%. m.p. 175.5~176.9 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.12 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.12 (dd, J＝4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J＝7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J＝4.7 Hz, 2H), 6.97 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 6.90 (dd, J＝5.0, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 176.4, 164.9, 161.7, 161.2, 159.2, 157.3, 148.9, 145.3, 137.4, 132.2, 122.1, 120.5, 117.0, 115.6 (d, JC－F＝90 Hz), 108.2, 55.0, 14.4. MALDI-TOF-MS calcd for C18H17FN5O2S [M+H]+ 386.1088, found 386.1081.

    N-[2-((2-氯苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4j):白色固体, 产率64%. m.p. 157.5~158.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.28 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.36 (dd, J＝7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J＝4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J＝8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J＝8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J＝7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 176.2, 164.9, 161.5, 161.3, 146.5, 144.7, 138.3, 131.6, 129.3, 127.6, 124.8, 121.7, 121.6, 119.0, 117.6, 108.3, 54.9, 14.4. MALDI-TOF-MS calcd for C18H17ClN5O2S [M+H]+ 402.0792, found 402.0785.

    N-[2-((3-氯苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4k):白色固体, 产率67%. m.p. 173.6~174.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.17 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.18 (dd, J＝4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J＝1.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J＝5.0, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 176.4, 164.9, 161.7, 161.2, 147.6, 145.2, 142.9, 134.7, 132.1, 130.0, 123.3, 121.6, 118.1, 118.0, 116.2, 108.2, 54.9, 14.4. MALDI-TOF-MS calcd for C18H17ClN5O2S [M+H]+ 402.0792, found 402.0785.

    N-[2-((4-氯苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4l):白色固体, 产率69%. m.p. 216.0~217.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.20~8.17 (m, 2H), 7.68 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J＝6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J＝5.0, 2.0 Hz, 1H), 4. 11 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6+CDCl3) δ: 174.5, 165.6, 162.3, 159.5, 149.6, 144.7, 140.9, 133.9, 128.6, 124.8, 121.5, 120.7, 116.1, 111.2, 55.1, 14.3. MALDI- TOF-MS calcd for C18H17ClN5O2S [M+H]+ 402.0792, found 402.0785.

    N-[2-((4-溴苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4m):白色固体, 产率68%. m.p. 160.1~161.0 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.18 (dd, J＝4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J＝7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 174.8, 165.5, 162.1, 159.7, 148.9, 144.4, 141.3, 133.1, 131.4, 121.9, 120.7, 116.3, 112.6, 110.6, 54.9, 14.3. MALDI-TOF-MS calcd for C18H17BrN5O2S [M+H]+ 446.0287, found 446.0280.

    N-[2-((4-甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4n):白色固体, 产率70%. m.p. 170.9~171.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.12 (d, J＝1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J＝7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.90 (dd, J＝7.8, 4.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 176.2, 164.9, 161.6, 161.2, 155.3, 149.4, 145.4, 134.4, 132.2, 121.9, 121.1, 116.6, 114.4, 108.4, 55.6, 55.0, 14.4. MALDI calcd for C19H20N5O3S [M+H]+ 398.1288, found 398.1280.

    N-[2-((2, 4-二氯苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4o):灰色固体, 产率60%. m.p. 206.3~207.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.20~8.17 (m, 2H), 7.69 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J＝8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J＝7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6+CDCl3) δ: 176.5, 164.9, 161.7, 161.4, 147.0, 144.9, 136.9, 132.3, 128.8, 123.7, 122.2, 118.9, 118.6, 108.2, 55.1, 14.4. MALDI- TOF-MS calcd for C18H16Cl2N5O2S [M+H]+ 436.040, found 436.0396.

    N-[2-((3-氟-4-甲基苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基- 2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4p):白色固体, 产率65%. m.p. 210.7~211.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.16 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.15 (dd, J＝4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J＝7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.04~7.01 (m, 2H), 6.94 (dd, J＝7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J＝8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 176.3, 164.9, 161.7, 161.2, 148.1, 145.2, 140.9, 132.0, 131.4, 122.9, 117.6, 113.9, 108.3, 105.8, 105.5, 55.0, 14.4, 13.9. MALDI-TOF-MS calcd for C19H19FN5O2S [M+H]+ 400.1244, found 400.1237.

    N-[2-((3-甲基-4-氯苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4q):淡黄色固体, 产率63%. m.p. 190.6~191.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.16 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J＝7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J＝8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J＝7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 176.4, 164.9, 161.7, 161.2, 148.3, 145.3, 140.0, 136.6, 132.2, 129.4, 127.0, 122.8, 120.9, 117.5, 108.2, 55.0, 20.2, 14.4. MALDI-TOF-MS calcd for C19H19ClN5O2S [M+H]+ 416.094, found 416.0942.

    3.4   杀菌活性试验

    采用菌丝生长速率法测定目标化合物的离体抑菌活性[24], 以黄瓜菌核菌(S. sclerotiorum)和草莓灰霉菌(B. cinerea)为测试菌种.选择各待测化合物对病原菌的生长抑制率在10%~90%范围内的5个浓度梯度的PDA(马铃薯-葡萄糖培养基)含药平板, 接种后置于(25±1) ℃的培养箱中培养, 灰霉菌培养72 h, 菌核菌培养36 h.以加入等体积无菌水的培养基为空白对照, 以杀菌剂啶酰菌胺(Boscalid)为阳性对照, 每处理重复三次.用十字交叉法测量菌落直径, 按以下公式计算抑制率, 然后通过DPS分析软件求出有效中浓度EC50值, 毒力回归方程和相关系数(r).实验结果见表 1.

    菌落扩散直径＝菌落平均直径－菌饼直径

    抑制率(%)＝(对照菌落扩展直径－处理菌落扩展直径)/(对照菌落扩展直径)×100%

    辅助材料(Supporting Information)  目标化合物4a~4q的1H NMR和13C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.


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  • 图 1  一些SDHI类杀菌剂的结构式

    Figure 1  Structures of some SDHI fungicides

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    图 2  目标化合物的设计策略

    Figure 2  Design strategy of target compounds

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    图式 1  目标化合物4a～4q的合成路线

    Scheme 1  Synthetic route for the target compounds 4a~4q

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    图 3  化合物4p的分子对接图

    Figure 3  Molecular docking of compound 4p

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    表 1  化合物4a~4q的杀菌活性

    Table 1.  Antifungal activity for target compounds 4a~4q

    Compd. S. sclerotiorum B. cinerea
    Ia/% Regression Eq.b rc EC50/(μg•mL－1) (95% CL)d Ia/% Regression Eq.b rc EC50/(μg•mL－1) (95% CL)d
    4a 93 y＝3.97+1.59x 0.9417 4.40 (1.47~9.08) 79 y＝3.85+1.19x 0.9922 9.23 (7.00~12.17)
    4b 90 y＝4.51+1.14x 0.9578 2.68 (0.94~5.28) 83 y＝4.15+1.07x 0.9898 6.15 (4.22~8.95)
    4c 91 y＝4.49+1.09x 0.9783 2.89 (1.41~5.93) 71 y＝4.06+0.89x 0.9961 11.24 (9.39~13.45)
    4d 90 y＝4.58+0.99x 0.9982 2.67 (2.16~3.29) 70 y＝3.70+1.05x 0.9991 17.04 (15.87~18.29)
    4e 93 y＝4.63+1.10x 0.9912 2.15 (1.31~3.54) 71 y＝3.86+1.02x 0.9819 13.04 (9.06~18.76)
    4f 91 y＝4.23+1.36x 0.9506 3.66 (1.33~5.20) 84 y＝3.97+0.89x 0.9898 14.40 (11.11~18.65)
    4g 91 y＝4.63+1.01x 0.9900 2.31 (1.38~3.87) 80 y＝3.36+1.26x 0.9941 19.84 (16.76~23.49)
    4h 86 y＝4.29+1.20x 0.9224 3.92 (1.08~6.16) 65 y＝4.11+0.91x 0.9691 9.42 (5.40~16.43)
    4i 90 y＝4.06+1.38x 0.9921 4.83 (3.36~6.92) 64 y＝3.65+1.20x 0.9985 13.12 (11.84~14.53)
    4j 94 y＝4.22+1.36x 0.9911 3.74 (2.41~5.79) 48 y＝2.97+1.54x 0.9729 20.68 (14.42~27.65)
    4k 97 y＝4.09+1.54x 0.9575 3.90 (1.48~6.23) 65 y＝4.19+0.82x 0.9461 9.67 (4.61~16.25)
    4l 94 y＝4.21+1.25x 0.9872 4.26 (2.63~6.90) 62 y＝3.84+1.06x 0.9880 12.48 (9.23~16.86)
    4m 90 y＝4.69+0.95x 0.9944 2.11 (1.42~3.13) 54 y＝3.92+0.84x 0.9908 19.10 (15.41~23.67)
    4n 90 y＝4.85+0.94x 0.9265 1.46 (0.23~5.05) 51 y＝3.49+1.17x 0.9912 19.20 (15.56~23.68)
    4o 91 y＝4.45+1.14x 0.9742 3.04 (1.42~6.59) 49 y＝3.16+1.31x 0.9973 24.56 (22.57~26.72)
    4p 91 y＝4.83+0.91x 0.9721 1.53 (0.52~3.26) 71 y＝4.13+1.08x 0.9710 6.35 (3.37~11.96)
    4q 94 y＝4.64+1.13x 0.9935 2.06 (1.29~3.26) 67 y＝3.54+1.34x 0.9966 12.27 (10.46~14.40)
    Boscalid 100 y＝6.09+0.69x 0.9867 0.29 (0.12~0.57) 85 y＝4.07+1.22x 0.9908 5.26 (3.99~8.29)
    a I represents inhibitory rate at 50 μg/mL. b Regression Eq. means the toxicity regression equation. c r represents correlation coefficient. c CL means the confidence interval.
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  • 发布日期:  2020-07-25
  • 收稿日期:  2020-02-17
  • 修回日期:  2020-03-15
  • 网络出版日期:  2020-04-10
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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