2-炔基苯甲酰胺是一类重要的双官能合成子[1].选用不同的环化反应条件, 2-炔基苯甲酰胺可用于合成含不同类型优势骨架的杂环类天然产物[2-5].已报道的文献中, 基于2-炔基苯甲酰胺的区域选择性环化反应, 其本质就是探讨2-炔基苯甲酰胺中酰胺N进攻或O进攻, 以及炔键的内型或外型加成的问题.因此, 许多课题组主要发展了4种关于2-炔基苯甲酰胺的不同环化反应: (1) N进攻的5-外型环化反应[2]; (2) O进攻的5-外型环化反应[3]; (3) O进攻的6-内型环化反应[4]; (4) N进攻的6-内型环化反应[5].基于这4种环化反应, 分别合成得到异吲哚-1-酮、苯并异呋喃-1-亚胺、异香豆素-1-亚胺及异喹啉-1-酮.查找文献之后不难发现, 2-炔基苯甲酰胺的N进攻的5-外型环化反应是一类被研究较早的反应类型.这类反应一般需要等化学剂量的碱的参与(Scheme 1a).反应过程中, 一种普遍接受的观点认为酰胺N—H键具有一定酸性, 使用碱为添加剂可以促进酰胺氮负离子的形成.
另一方面, 异吲哚-1-酮广泛存在于许多天然产物和潜在药物分子中[6].鉴于异吲哚-1-酮的重要作用, 许多课题组不遗余力地发展其新颖的合成方法, 旨在温和条件下高效、快速地构建具有分子多样性、结构复杂性的异吲哚-1-酮化合物[2, 7].不难发现, 现有的异吲哚-1-酮的合成反应一般都是在有机溶剂中进行.因此, 发展温和条件下, 特别是绿色溶剂中的异吲哚-1-酮合成方法是十分必要的[8].
在过去几年里, 本课题组一直从事含炔键的双官能合成子的区域选择性转化研究[9].利用oxone化学, 我们实现了2-炔基苯甲酰胺的O进攻的5-外型环化反应[10]和O进攻的6-内型环化反应[11]的区域选择性转化.受此启发, 结合当前2-炔基苯甲酰胺合成异吲哚-1-酮的反应一般需要等化学剂量的碱参与的不足, 本文希望实现水相条件下、没有碱促进的异吲哚-1-酮的合成方法(Scheme 1b).可以想象, 本文报道的方法不仅无需等化学剂量的碱的参与, 而且还避免了使用有机溶剂.
在反应条件筛选过程中, 本工作以N-甲氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺(1a)的反应为模板.为了更好地促进原料在水相中的反应, 使用相转移催化剂(PTC)为添加剂, 筛选了相转移催化剂类型、用量及温度对反应的影响, 结果见表 1.
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| Entry | PTC | Temp./℃ | Yieldb/% | n(3a):n(3a') |
| 1 | 溴化四丁基铵 (0.1 equiv.) |
80 | 67 | 97:3 |
| 2 | 十二烷基磺酸钠 (0.1 equiv.) |
80 | 63 | 91:9 |
| 3 | 氯化苄基三乙基铵 (0.1 equiv.) |
80 | 60 | 92:8 |
| 4 | — | 80 | nr | — |
| 5 | 溴化四丁基铵 (0.3 equiv.) |
80 | 88 | 98:2 |
| 6 | 溴化四丁基铵 (0.5 equiv.) |
80 | 87 | 98:2 |
| 7c | 溴化四丁基铵 (0.3 equiv.) |
100 | 24 | 90:10 |
| 8 | 溴化四丁基铵 (0.3 equiv.) |
50 | 75 | 98:2 |
| a N-Methoxyl-2-phenylethynylbenzamides (1a, 0.2 mmol), PTC, water (2 mL), overnight; b isolated yields based on 1a; c N-free-isoindolin-1-ones 4 was obtained. | ||||
首先, 考察了不同相转移催化剂对反应的影响(Entries 1~4, 表 1).结果显示, 以溴化四丁基铵(TB- AB)、十二烷基磺酸钠和氯化苄基三乙基铵为PTC时, 均能得到相应的产物.但是, 从1H NMR分析得知, 该产物为无法柱层析分离的混合物(Z)-异吲哚-1-酮(3a)和(E)-异吲哚-1-酮(3a'). TBAB促进的反应给出最佳反应效率和区域选择性, 总收率为67%, (Z)-异吲哚-1-酮(3a)和(E)-异吲哚-1-酮(3a')的比值97:3 (Entry 1, 表 1).当反应不使用PTC时, 反应不发生, 原料1a回收(Entry 4, 表 1).增加TBAB的使用量为0.3 equiv.时, 反应效率得到大大提高, 环化产物3a和3a'的总收率提高到88%, Z/E-两种异构体为98:2 (Entry 5, 表 1).进一步提高TBAB的用量到0.5 equiv., 反应效率和区域选择性并没有相应提高(Entry 6, 表 1).接着, 考察了温度对反应的影响.升高反应温度对反应效率及Z/E选择性都有影响.反应温度升高至100 ℃时反应效率被抑制明显, 而且, Z/E-两种异构体比例降低为90:10 (Entry 7, 表 1).需要指出的是, 反应温度升高至100 ℃时, 产物N—O键易断裂, 以近60%的收率得到N无保护的异吲哚-1-酮, 结果见图 4.当降低反应温度时, 模板反应的反应效率大大受到抑制(Entry 8, 表 1).基于此, 得出模板反应的最佳反应条件: TBAB (0.3 equiv.), 80 ℃和H2O (2 mL).
在最佳反应条件下, 探讨了该反应的底物适用性, 结果见表 2.从表 2可知, 一系列异吲哚-1-酮(3)可通过上述反应条件得到, 收率30%~99%.一些官能团, 比如溴、甲氧基、硝基和噻吩等均能较好兼容.例如, 在标准条件下, N-甲氧基-5-溴-2-炔基苯甲酰胺(1b)的反应以71%的收率得到相应的异吲哚-1-酮3b.该反应只有一种异构体(Z)-异吲哚-1-酮3b产生. N-甲氧基-5-氯-2-炔基苯甲酰胺(1d)、N-甲氧基-5-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺(1e)、N-甲氧基-2-(3-氟苯乙炔基)苯甲酰胺(1i)、N-甲氧基-2-(1-萘乙炔基)苯甲酰胺(1k)、N-甲氧基-2-苯乙炔基- 1-萘酰胺(1l)和N-甲氧基-2-(3-甲氧基丙炔基)苯甲酰胺(1n)的反应也以良好收率得到相应的单一异构体(Z)-异吲哚-1-酮3d、3e、3i、3k、3l和3n.标准条件下, N-甲氧基-2-(4-硝基苯乙炔基)苯甲酰胺的反应非常好, 几乎以定量收率得到相应的硝基取代异吲哚-1-酮(3j).但是, 该反应得到的异吲哚-1-酮(3j)的Z/E异构体比约为1:1, 可通过重结晶得到较纯的产品.该产物的Z-构型3j (CCDC: 1988857)和E-构型3j' (CCDC: 1988858)分别用单晶结构得到了证实.
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接着, 考察了酰胺氮原子上的保护基.考察结果显示: N-苄氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺也能在标准条件下以78%的分离收率得到相应的(Z)-异吲哚-1-酮3p, Z/E＝85:15.遗憾的是, 当选用酰胺氮原子的保护基为醋酸酯(OAc)、芳基(Ph)、烷基(CH3)和氢(H)时, 相应的反应并没有发生, 没有得到期望产物, 原料完全回收.结果表明(Scheme 2), 原料1中的酰胺氮保护基对N进攻的5-外型环化反应起到了非常关键的辅助作用.
如前述(Entry 7, 表 1), 我们发现, 当升高反应温度时, 产物N-甲氧基异吲哚-1-酮(3)中的N保护基容易离去, 得到N没有保护的异吲哚-1-酮4.于是, 基于N-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺1的5-外型环化反应, 还探讨了在水相、无碱及100 ℃条件下选择性构建N无保护的异吲哚-1-酮4的反应(Scheme 3).结果显示, 一系列N没有保护的异吲哚-1-酮4以中等以上收率得到.
结合其他课题组的发现, 本文报道的水相中无碱条件下N-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺的5-外型环化反应经过了N-保护基辅助的5-外型环化反应历程.如Scheme 4所示, 由于N-甲氧基保护基的存在, N-甲氧基团通过1, 2-氢迁移过程异构为酰胺-甲氧基离子对中间体A.然后, 形成的酰胺-甲氧基离子对中间体A发生N进攻的5-外型环化反应得到异吲哚-1-酮内盐B.最后, 中间体B发生分子内的1, 4-氢迁移得到目标产物3[12].化合物4来源于化合物3的酰胺氮保护基N—O键断裂.
在这里, 发展了一种水相中无碱辅助的N-甲氧基- 2-炔基苯甲酰胺的5-外型环化反应.该反应条件温和, 反应高效, 底物适用性广, 可以以中等至优秀的收率得到一系列不同取代的N-甲氧基异吲哚-1-酮化合物. N保护基对反应起到了促进作用.反应过程中, N-甲氧基保护基充当了分子内碱的角色, 帮助了酰胺氮负离子的形成.通过反应温度的调控, 实现了N无保护的异吲哚- 1-酮化合物的合成.我们相信:本文发展的以N-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺为原料实现异吲哚-1-酮的绿色合成方法是众多异吲哚-1-酮合成方法中的一种重要补充.
熔点测定仪(XT-5型); 红外光谱仪(FTIR-Tensor 27型); 质谱仪(BrukermicroTOF-QⅡ型); 核磁共振仪(Bruker DPX 400 MHz型); 上海暗箱紫外分析仪(ZF-20D型). CDCl3 (内标为TMS)、乙酸乙酯(分析纯)、石油醚(分析纯).原料1均可通过参考文献[13]合成得到.
将N-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺(1) (0.2 mmol)和TBAB (0.3 equiv.)加入反应试管中, 然后加入2 mL的水为溶剂.将上述反应试管置于80 ℃的油浴锅中.用薄层色谱(TLC)检测反应, 待原料1消失时, 反应结束.往试管中加入二氯甲烷(3 mL×3)萃取有机化合物.合并有机层, 用Na2SO4干燥, 过滤, 滤液减压蒸馏.最后通过柱层析分离提纯化合物3.
N无保护的异吲哚-1-酮化合物4的合成与化合物3相似, 不同之处是, 反应温度为100 ℃.
(Z)-3-亚苄基-2-甲氧基异吲哚-1-酮(3a)[13]:白色油状物, 44 mg, 收率88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 7.48 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 7.30~7.25 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.46 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.7, 134.4, 133.1, 132.4, 130.1, 129.4, 129.1, 127.7, 127.6, 125.8, 123.3, 119.3, 106.9, 63.2; IR (KBr) v: 3056, 2933, 1716, 1472, 1303, 1183, 993, 762 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C16H13NO2Na [M+Na]+ 274.0844, found 274.0845.
(Z)-3-亚苄基-6-溴-2-甲氧基异吲哚-1-酮(3b):白色固体, 47 mg, 收率71%. m.p. 125~127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (s, 1H), 7.72~7.69 (m, 1H), 7.58 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 7.32~7.27 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.46 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.2, 135.3, 132.9, 132.7, 130.1, 128.7, 127.9, 127.8, 127.4, 126.4, 123.2, 121.0, 107.9, 63.4; IR (KBr) v: 3053, 2934, 1706, 1649, 1491, 1130, 826, 691 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C16H12NO2NaBr [M+Na]+ 351.9949, found 351.9952.
(Z)-3-亚苄基-6-氟-2-甲氧基异吲哚-1-酮(3c):白色固体, 42 mg, 收率77%. m.p. 114~116 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72~7.69 (m, 1H), 7.53 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.51~7.49 (m, 1H), 7.38~7.26 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 3.46 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.3 (d, J＝250.2 Hz), 161.5, 132.8, 130.2 (d, J＝2.7 Hz), 130.1, 129.3, 128.7, 127.8, 127.6, 121.5 (d, J＝8.5 Hz), 120.1 (d, J＝24.0 Hz), 110.1 (d, J＝24.0 Hz), 107.2 (d, J＝1.8 Hz), 63.4; IR (KBr) v: 3056, 2928, 1706, 1477, 1120, 816, 694 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C16H12NO2- NaF [M+Na]+ 292.0750, found 292.0751.
(Z)-3-亚苄基-6-氯-2-甲氧基异吲哚-1-酮(3d):白色固体, 35 mg, 收率61%. m.p. 130~132 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80~7.79 (m, 1H), 7.67~7.64 (m, 1H), 7.58~7.54 (m, 2H), 7.53 (d, J＝0.6 Hz, 1H), 7.38~7.32 (m, 2H), 7.32~7.27 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.46 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.3, 135.3, 132.7, 132.5, 130.1, 128.7, 127.9, 127.8, 127.3, 123.4, 120.8, 107.8, 63.4; IR (KBr) v: 3047, 2937, 1707, 1646, 1125, 828 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C16H12NO2NaCl [M+Na]+ 308.0454, found 308.0460.
(Z)-3-亚苄基-2, 6-二甲氧基异吲哚啉-1-酮(3e)[13]:白色固体, 31 mg, 收率55%. m.p. 130~132 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.55~7.53 (m, 2H), 7.37~7.31 (m, 3H), 7.30~7.24 (m, 1H), 7.17~7.15 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.46 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.8, 160.9, 133.3, 130.1, 129.4, 127.7, 127.4, 127.3, 127.1, 120.8, 120.8, 105.9, 105.9, 63.2, 55.7; IR (KBr) v: 3059, 2940, 1708, 1496, 1338, 1122, 798 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C17H15NO3Na [M+Na]+ 304.0950, found 304.0948.
(Z)-2-甲氧基-3-(4-甲基亚苄基)异吲哚-1-酮(3f)[13]:白色固体, 41 mg, 收率76%. m.p. 92~94 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.62~7.58 (m, 1H), 7.50~7.46 (m, 3H), 7.17 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.7, 137.6, 134.6, 132.3, 130.1, 130.1, 128.9, 128.7, 128.6, 125.8, 123.3, 119.2, 107.2, 63.2, 21.3; IR (KBr) v: 3024, 2928, 1712, 1654, 1465, 1117, 765 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C17H15- NO2Na [M+Na]+ 288.1000, found 288.0996.
2-甲氧基-3-(2-甲氧基亚苄基)异吲哚-1-酮(3g):白色油状物, 43 mg, 收率77% (Z:E＝3:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84~7.82 (m, 1.13H), 7.79~7.74 (m, 1.05H), 7.63~7.54 (m, 1.98H), 7.53~7.33 (m, 2.73H), 7.32~7.24 (m, 1.10H), 7.02~6.93 (m, 1.67H), 6.91~6.88 (m, 1.04H), 6.82~6.81 (m, 0.95H), 6.75 (d, J＝2.2 Hz, 0.26H), 4.10 (s, 0.90H), 3.88 (s, 3.00H), 3.85 (s, 0.90H), 3.46 (s, 3.00H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.7, 157.5, 134.5, 132.2, 132.1, 131.8, 130.8, 129.8, 129.5, 129.3, 129.2, 128.9, 125.8, 123.2, 123.1, 122.8, 121.9, 120.3, 119.8, 119.6, 110.7, 109.8, 106.7, 102.8, 64.1, 63.0, 55.5, 55.4; IR (KBr) v: 3053, 2928, 1717, 1489, 1249, 1104, 1024, 755, 683 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C17H15NO3Na [M+Na]+ 304.0950, found 304.0953.
(Z)-3-(2-氯亚苄基)-2-甲氧基异吲哚-1-酮(3h):白色固体, 47 mg, 收率82%. m.p. 117~119 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85~7.81 (m, 1H), 7.77~7.75 (m, 1H), 7.64~7.60 (m, 1H), 7.57~7.55 (m, 1H), 7.52~7.48 (m, 1H), 7.41~7.37 (m, 1H), 7.26~7.20 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.6, 134.0, 133.9, 132.6, 132.5, 131.8, 130.9, 129.5, 129.0, 128.7, 126.0, 125.8, 123.4, 119.8, 103.3, 63.0; IR (KBr) v: 3056, 2928, 1720, 1649, 1474, 994, 905, 754 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C16H12NO2NaCl [M+Na]+ 308.0454, found 308.0458.
(Z)-3-(3-氟亚苄基)-2-甲氧基异吲哚-1-酮(3i)[13]:白色固体, 33 mg, 收率60%. m.p. 70~72 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87~7.85 (m, 1H), 7.74~7.72 (m, 1H), 7.66~7.62 (m, 1H), 7.54~7.50 (m, 1H), 7.36~7.27 (m, 3H), 7.04~6.96 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.52 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.4, 161.8 (d, J＝169.9 Hz), 135.3 (d, J＝8.3 Hz), 134.2, 132.5, 130.2, 129.5, 129.1 (d, J＝8.4 Hz), 126.0 (d, J＝2.9 Hz), 125.9, 123.5, 119.4, 116.8 (d, J＝22.4 Hz), 114.5 (d, J＝21.2 Hz), 105.2 (d, J＝2.6 Hz), 63.3; IR (KBr) v: 3056, 2934, 1708, 1465, 1121, 918, 764, 685 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C16H12NO2NaF [M+Na]+ 292.0750, found 292.0752.
(Z)-2-甲氧基-3-(4-硝基亚苄基)异吲哚啉-1-酮(3j):白色固体, 59 mg, 总收率99%. m.p. 130~132 ℃; CCDC: 1988857; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.21~8.19 (m, 2H), 7.87~7.85 (m, 1H), 7.77~7.65 (m, 4H), 7.58~7.54 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.50 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.6, 146.6, 140.1, 133.9, 132.8, 132.0, 130.8, 130.1, 125.8, 123.7, 122.9, 119.7, 103.5, 63.3; IR (KBr) v: 3107, 2931, 1719, 1585, 1510, 1341, 1102, 763 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C16H12N2- O4Na [M+Na]+ 319.0695, found 319.0698.
(E)-2-甲氧基-3-(4-硝基亚苄基)异吲哚-1-酮(3j'):白色固体, 59 mg, 总收率99%. m.p. 145~147 ℃; CCDC: 1988858; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35~8.23 (m, 2H), 7.86 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.53~7.39 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.12 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.0, 147.1, 141.6, 133.9, 132.3, 130.7, 130.4, 130.2, 127.8, 123.9, 123.7, 122.7, 106.8, 64.4; IR (KBr) v: 3107, 2949, 1720, 1643, 1590, 1506, 1344, 1182, 762 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C16H12N2O4Na [M+Na]+ 319.0695, found 319.0698.
(Z)-2-甲氧基-3-(萘-1-基亚甲基)异吲哚-1-酮(3k)[13]:白色固体, 52 mg, 收率86%. m.p. 155~157 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.07~8.05 (m, 1H), 7.91~7.84 (m, 4H), 7.72~7.64 (m, 2H), 7.58~7.48 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 3.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.8, 134.0, 133.1, 132.4, 132.0, 131.4, 130.1, 129.4, 128.7, 128.6, 128.2, 126.3, 126.1, 125.8, 124.9, 124.8, 123.4, 119.6, 104.1, 63.3; IR (KBr) v: 3053, 2928, 1706, 1468, 1134, 999, 764 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C20H15NO2Na [M+Na]+ 324.1000, found 324.1007.
(Z)-1-亚苄基-2-甲氧基-1, 2-二氢-3H苯并[e]异吲哚- 3-酮(3l):白色固体, 56 mg, 收率93%. m.p. 148~150 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.96~7.82 (m, 3H), 7.68~7.53 (m, 4H), 7.41~7.36 (m, 3H), 7.34~7.28 (m, 1H), 3.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.7, 136.4, 133.9, 132.0, 130.8, 130.2, 130.2, 130.1, 128.3, 127.7, 127.6, 127.5, 127.5, 125.5, 124.0, 119.2, 113.4, 62.4; IR (KBr) v: 3059, 2931, 1712, 1628, 1381, 1117, 762. HRMS (ESI-TOF) calcd for C20H15NO2Na [M+Na]+ 324.1000, found 324.10003.
(Z)-6-亚苄基-5-甲氧基-5, 6-二氢-4巯基[2, 3-c]吡咯- 4-酮(3m):白色固体, 42 mg, 收率82%. m.p. 115~117 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 7.59~7.56 (m, 2H), 7.45~7.41 (m, 3H), 7.18 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.68 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.0, 143.7, 143.4, 133.9, 132.5, 129.7, 129.3, 129.2, 128.2, 124.3, 103.3, 63.7; IR (KBr) v: 3068, 2928, 1645, 1581, 974, 819, 774 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C14H11NO2NaS [M+Na]+ 280.0408, found 280.0414.
(Z)-2-甲氧基-3-(2-甲氧基亚乙基)异吲哚-1-酮(3n)[5e]:白色油状物, 18 mg, 收率40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82~7.80 (m, 1H), 7.62~7.55 (m, 2H), 7.50~7.45 (m, 1H), 5.74 (t, J＝6.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J＝6.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.8, 133.3, 132.4, 131.3, 129.3, 126.1, 123.2, 119.4, 104.1, 66.7, 64.0, 58.4; IR (KBr) v: 2937, 2812, 1727, 1670, 1468, 1102, 757 cm－1. HRMS (ESI -TOF) calcd for C12H13NO3Na [M+Na]+ 242.0793, found 242.0787.
2-甲氧基-3-亚甲基异吲哚啉-1-酮(3o)[14]:白色油状物, 11 mg, 收率30%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.67~7.55 (m, 2H), 7.53~7.47 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.02 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.6, 137.5, 132.4, 132.3, 129.7, 127.0, 123.2, 120.1, 88.6, 64.1; IR (KBr) v: 2937, 1786, 1732, 1462, 1081, 700 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C10H10NO2 [M+H]+ 176.0712, found 176.0701.
(Z)-3-亚苄基-2-(苄氧基)异吲哚-1-酮(3p)[5e]:白色固体, 41 mg, 收率78%. m.p. 127~129 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90~7.87 (m, 1H), 7.75~7.73 (m, 1H), 7.65~7.61 (m, 1H), 7.57~7.50 (m, 3H), 7.35~7.30 (m, 3H), 7.28~7.24 (m, 1H), 7.20~7.14 (m, 2H), 6.90~6.83 (m, 2H), 6.71 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.8, 134.5, 133.2, 133.1, 132.4, 130.6, 130.2, 130.1, 129.1, 128.8, 128.1, 127.8, 127.6, 125.9, 123.4, 119.4, 106.9, 78.0 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C22H18NO2 [M+H]+ 328.1332, found 328.1332.
(Z)-3-(4-甲基亚苄基)异吲哚-1-酮(4a)[2d]:白色固体, 28.2 mg, 收率60%. m.p. 207~208 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 7.86 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 7.37~7.35 (m, 2H), 7.23~7.21 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.1, 138.3, 137.7, 132.3, 132.1, 131.9, 129.8, 128.9, 128.5, 128.4, 123.4, 119.6, 106.2, 21.3 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C16H14NO [M+H]+ 236.1070, found 236.1074
(Z)-3-亚苄基-5-甲基异吲哚-1-酮(4b):白色固体, 30.6 mg, 收率65%. m.p. 99~101 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64 (s, 1H), 7.74 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49~7.39 (m, 4H), 7.31~7.25 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.3, 142.9, 138.6, 135.0, 133.1, 130.2, 129.1, 128.5, 127.5, 126.2, 123.2, 120.0, 105.6, 22.1 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C16H14NONa [M+Na]+ 236.1070, found 236.1062
(Z)-3-(噻吩-2-基亚甲基)异吲哚-1-酮(4c)[15]:白色固体, 18.1 mg, 收率40%. m.p. 190~191 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1H), 7.85 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J＝4.9 Hz, 1H), 7.18~7.17 (m, 1H), 7.13~7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.5, 138.0, 137.9, 132.3, 131.2, 129.0, 128.5, 128.1, 127.8, 126.1, 123.7, 119.6, 99.4; IR (KBr) v: 3447, 1695, 1640, 1099, 762 cm－1. HRMS (ESI-TOF) calcd for C13H9NONaS [M+Na]+ 250.0303, found 250.0300.
辅助材料(Supporting Information)化合物3a~3p和4a~4c的NMR图谱, 以及化合物3j (CCDC: 1988857)和3j' (CCDC: 1988858)的单晶结构核验报告.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
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图式 1 水相中无碱条件下N-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺的5-外型氮杂环化反应
Scheme 1 Base-free 5-exo-dig aza-cyclization of N-methoxyl- 2-alkynylbenzamides in water
图式 2 标准条件下酰胺氮保护基的筛选
Scheme 2 Reaction scope on the substrats with various amide N-protecting groups
图式 3 100 ℃下N-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺的5-外型环化反应
Scheme 3 5-exo-dig aza-Cyclization of N-methoxyl-2-alkynyl- benzamide under 100 ℃
表 1 反应条件的筛选a
Table 1. Screening of reaction conditions
|
||||
| Entry | PTC | Temp./℃ | Yieldb/% | n(3a):n(3a') |
| 1 | 溴化四丁基铵 (0.1 equiv.) |
80 | 67 | 97:3 |
| 2 | 十二烷基磺酸钠 (0.1 equiv.) |
80 | 63 | 91:9 |
| 3 | 氯化苄基三乙基铵 (0.1 equiv.) |
80 | 60 | 92:8 |
| 4 | — | 80 | nr | — |
| 5 | 溴化四丁基铵 (0.3 equiv.) |
80 | 88 | 98:2 |
| 6 | 溴化四丁基铵 (0.5 equiv.) |
80 | 87 | 98:2 |
| 7c | 溴化四丁基铵 (0.3 equiv.) |
100 | 24 | 90:10 |
| 8 | 溴化四丁基铵 (0.3 equiv.) |
50 | 75 | 98:2 |
| a N-Methoxyl-2-phenylethynylbenzamides (1a, 0.2 mmol), PTC, water (2 mL), overnight; b isolated yields based on 1a; c N-free-isoindolin-1-ones 4 was obtained. | ||||
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表 2 水相中无碱条件下N-甲氧基-2-炔基苯甲酰胺的5-外型氮杂环化反应的底物适用性考察
Table 2. Reaction scope on base-free 5-exo-dig aza-cyclization of N-methoxyl-2-alkynylbenzamides in water
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