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  1893年, 意大利化学家Pietro Biginelli首次利用浓盐酸催化下由芳香醛(1)、乙酰乙酸乙酯(2)和尿素(3)的“一锅法”三组分反应合成了3, 4-二氢嘧啶-2-酮衍生物4 (DHPM) (Eq. 1), 这一合成法被称为Biginelli反应(Biginelli缩合或Biginelli二氢嘧啶酮合成)^[1].在Biginelli反应报道后的三十多年, 这个新的多组分反应在合成方面的巨大潜力并未被充分发掘, 含有此类杂环结构的化合物的药理活性也未被探索.到了20世纪80年代早期, 与化合物4结构相似的吡啶类化合物被发现具有钙拮抗活性^[2], 这一发现引发了人们对DHPM类化合物药理活性的研究兴趣, 结果发现DHPM类化合物具有钙拮抗、降压、α_1a-拮抗和抗癌等活性^[3].例如, 20世纪60年代报道的Nitractin (5)是首次报道抗沙眼病毒的特效物质(图 1)^[4].此后, 对Biginelli反应的研究受到了广泛的关注^[5].

  图 1  具有药学活性的DHPM类化合物 Figure 1.  Bioactive DHPM compounds

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  众所周知, DHPMs及其衍生物一般具有广谱药理活性^[3].然而事实是, 在DHPM的消旋体中, 互为对映异构体的两种化合物通常表现出了不同的药理活性, 甚至具有相反的拮抗/兴奋活性.例如, 在钙通道阻滞剂SQ 32926中, (R)-SQ 32926 (6)对映异构体的抗高血压药效是其他异构体的400倍^[6], α_1a选择性的肾上腺素能变体拮抗剂L-771688 (8)的(S)-对映体的药理活性远远高于(R)-对映体的^[7].再如, 有丝分裂驱动蛋白Eg5抑制剂(S)-monastrol (7)的药效是(R)-monastrol的十五倍, 其作为药物前体可发展成为一种新型的抗癌药物^[8].乙型肝炎B病毒复制的非核酸抑制剂——Bay 41-4109 (9)也有同样的现象, 其(S)-对映体的活性比(R)-对映体更强(图 1).

  此外, 绝对构型的测定也是制备对映纯产物的关键问题.对于DHPM类化合物, 研究者已建立了基于对映选择性高效液相色谱法(HPLC)和圆二色谱法(CD)相结合确定绝对构型的简单方法.将各个DHPM对映异构体的特征CD谱图与已知绝对构型的参比样品进行对比, 可以确定monastrol、SQ 32926等4-Ar-DHPM及类似化合物的绝对构型.其中, 360 nm处具有的烯酰胺发色团的特征CD峰可以用于确定DHPM衍生物的绝对构型.

  DHPM本身是不对称分子, 但绝大多数报道的Biginelli反应得到的都是外消旋体.由此可见, 获得对映纯的DHPM具有非常重要的科学和现实意义, 也是此领域进一步开展药物研究必不可少的条件之一.目前获得对映纯DHPM类化合物的主要方法有手性拆分法(生物催化法)、不对称诱导Biginelli反应合成法和不对称催化Biginelli反应合成法等.近年来, 不对称催化Biginelli已成为获得对映纯DHPM化合物的主要方法, 国内外学者在此领域做出了卓越的工作, 非常值得关注和总结.本文作者之一权正军与合作者长期以来从事外消旋DHPM的合成及其衍生化反应研究^[9], 并于2009年在本刊归纳综述了DHPM的衍生化反应进行^[9e].本文主要归纳了获得对映纯DHPM类化合物的新进展, 重点介绍了不对称催化Biginelli反应合成此类化合物的文献方法^[10].

  1   外消旋嘧啶酮的手性拆分

  在没有对映选择性合成方法来获得对映纯的DHPM骨架结构时, 拆分法是唯一的选择. 20世纪初, Atwal等^{[6, 11]}发展了将相应的非对映异构体分馏结晶, 再对外消旋体进行拆分, 从而获得对映纯DHPM的方法.他们首先将中间体1, 4-二氢嘧啶与(4-硝基苯基)氯甲酸酯发生N-酰基化反应得到化合物10, 随后10经(R)-β-甲基苄胺11处理后得到脲的非对映异构体混合物(12), 结晶处理分离出(R, R)-异构体.最后在TFA作用下裂解得到高度对映纯的抗高血压药剂(R)-SQ 32926 (6b)(Scheme 1).

  图 图式 1  Atwal法获得SQ 32926的外消旋体 Figure 图式 1.  Resolution of the racemic SQ 32926 by Atwal

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  用同样的方法还可制备许多在药理学中很重要的对映纯DHPM衍生物.例如, O-TBNMS保护的嘧啶硫酮13与C-糖基酰氯14选择性地在N(3)位发生酰化反应得到非对映异构体酰胺15, 经色谱法分离, 最后去保护得到(S)-monastrol和(R)-monastrol (Scheme 2)^[12].

  图 图式 2  拆分法获得monastrol的外消旋体 Figure 图式 2.  Resolution of the racemic monastrol

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  除了化学拆分法外, 生物催化法也是获得对映纯DHPM的方法之一. 1999年, Ikemo等^[13a]首次利用酶解二氢嘧啶酮的酯基得到了对映纯嘧啶酮类化合物. 2002年, Sidler等^[13b]发展了一种相对简单的生物催化法.嘧啶甲基酯在枯草杆菌蛋白酶的作用下选择性地发生(R)-对映异构体的水解, 从溶液中回收未水解的目标产物(S)-嘧啶酮(16b), 产率80%～90%, ee值为98%, 该产物可进一步转化为(S)-L-771688 (8) (Eq. 2).

  对映纯的DHPM是合成SQ32926的重要前体, 该化合物也可以用酶解消旋的N(3)-乙酰氧基甲基嘧啶酮得到.此法的关键步骤是通过脂肪酶对N(3)-乙酰氧基甲基活化的DHPM (18)的酶促拆分(Scheme 3). Prasad等^[14]将化合物18在酶作用下拆分得到(R)-N(3)-乙酰氧基甲基取代的DHPM 19, 进一步在氨水作用下降解生成(R)-DHPM (20a), 20a再与三氯乙酰基异氰酸酯区域选择性实现N(3)-氨基甲酰化, 得到预期的目标产物(R)-SQ 32926 (6b).

  图 图式 3  酶催化法获得外消旋的DHPM Figure 图式 3.  Enzymatic approach to racemic DHPM

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  2   手性诱导不对称Biginelli缩合反应

  不对称诱导也是实现对映纯有机分子制备的一种有效方法.不对称诱导反应在其他有机分子合成中的成功, 激发了人们对不对称诱导Biginelli反应的研究热情. Dondoni等^[15]利用手性醛与乙酰乙酸乙酯、尿素的Biginelli反应制得了手性DHPMs衍生物, 进一步处理得到不对称的C(4)-α-羟基胺和α-氨基乙酸酯取代的Biginelli衍生物.虽然使用手性糖醛可以得到嘧啶环C(4)手性的产物, 但由于产率和选择性太低, 使得该法的应用受到了很大的限制, 并且这种方法也不能制备重要的4-Ar-DHPMs^[16].当Kappe等^[17]试图使用手性β-酮酯, 例如利用(－)-乙酰-3-萜醇乙酸酯为原料与尿素、2-萘醛制备光学活性的DHPM衍生物时, 该反应没有非对映选择性, 得到的是一对消旋体.作者无法通过重结晶法或色谱法分离这一对消旋体.

  2005年, Schaus等^[18]利用不对称Mannich反应合成了手性脲, 并将其应用于不对称Biginelli反应中, 取得了重要的进展.首先, 乙酰乙酸烯丙基酯(2)与酰亚胺21在金鸡纳碱(cat. A)作用下发生不对称Mannich反应得到对映选择性的β-胺基酮酯22. 22在Pd催化, 二甲基巴比妥酸(烯丙基的脱除剂)的存在下, 与苄基异氰酸酯反应生成不对称的脲23.他们将手性脲23应用于具有挑战性的4-苯基嘧啶酮24的不对称合成中, 获得了高达90% ee的对映选择性, 反应产率为76% (Scheme 4).

  图 图式 4  手性脲诱导不对称Biginelli反应 Figure 图式 4.  The chiral urea induced asymmetric Biginelli reaction

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  利用此法, 该课题组还通过金鸡纳碱催化的酰胺基亚砜25与β-酮酯的不对称Mannich反应合成了不对称β-胺基酮酯26.再经过脱保护、不对称脲诱导分子内Biginelli反应合成了N(1)-位取代的不对称嘧啶酮27.该法底物适用范围广, 获得了＞98% ee的对映选择性, 产率良好(59%～76%) (Scheme 5)^[19].研究者将该嘧啶酮产物进一步在瑞尼镍催化下发生syn加氢还原, 得到了一系列四氢嘧啶酮类杂环产物28.使用1%的K₂CO₃处理, 还能得到C5位构型翻转的产物29 (Scheme 6).

  图 图式 5  金鸡纳碱催化不对称Biginelli反应 Figure 图式 5.  The cinchonine catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  图 图式 6  对映纯四氢嘧啶酮的合成 Figure 图式 6.  The synthesis of tetrahydron pyrimidinones

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  与此相类似, 以3, 4-二氟苯甲醛的亚胺30作为底物, 依次与乙酰乙酸甲酯、三甲硅基异氰酸酯反应, 最后环化合成了(S)-L-771688的手性前体化合物33, 其可以进一步发生酰胺化反应, 选择性的生成N3-功能化的产物(Scheme 7)^[20].

  图 图式 7  不对称诱导合成(S)-L-771688的手性前体 Figure 图式 7.  Asymmetric induced Biginelli reaction to the precursor of (S)-L-771688

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  3   手性配体与Lewis酸共催化不对称Biginelli缩合反应

  与手性拆分和手性诱导技术相比, 催化不对称Biginelli反应无疑是实现对映纯DHPMs最直接的方法.实现不对称催化Biginelli反应的努力起始于2003年, Mu oz-Mu iz和Juaristi探索了Lewis酸/手性配体共催化的不对称Biginelli反应.他们将手性脲催化剂(cat. B)与CeCl₃联合使用, 实现了DHPM的不对称合成^[21].以酰胺、磺酰胺为手性配体, 以CeCl₃和InCl₃为Lewis酸催化剂, 也能实现Biginelli三组分缩合反应, 得到8%～40% ee的对映选择性(Eq. 3).虽然该催化体系的ee值并不高, 但这个改进的Biginelli缩合反应为将来找到合适的不对称合成方法提供了有益的尝试.

  在DHPMs的手性合成方面, 国内学者做出了非常出色的贡献. 2005年, 催化不对称Biginelli反应取得了突破性的进展.朱成建课题组^[22]将手性二胺配体(cat. C)与Yb(OTf)₃用于Biginelli反应中, 实现了乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素或硫脲的不对称Biginelli反应, 获得了80%～99% ee的对映选择性和73%～87%的产率(Scheme 8).多种芳香醛均适用于该方法, 且醛底物上取代基的电子效应对反应活性和对映选择性几乎都没有影响.对于(E)-肉桂醛、脂肪族的苯乙醛和富电子的糠醛都能给出理想的产率和对映选择性.利用该方法合成的DHPM的绝对构型均为R型.该方法具有反应条件温和(室温)、催化剂易于回收等优点, 使得其成为合成光学活性DHPM衍生物的高效、可行的途径之一.重要的是, 应用该方法, 能够成功地合成药物分子SQ-32926的关键前体, 再经加成-水解步骤得到对映纯的(R)-SQ-32926 (＞99% ee), 反应总收率为58% (Scheme 8b).作者提出的可能的反应历程是: cat. C和Yb形成的配合物中的Yb原子与醛和尿素原位生成的酰基亚胺中间体配位得到中间体, 再与乙酰乙酸乙酯的烯醇式发生加成反应, 此时, 由于配位后的酰基亚胺的Si-面被吡啶基团所屏蔽, 从而使得乙酰乙酸乙酯只能从亚胺的Re-面进攻C＝N双键.接着发生加成反应、成环和脱水反应, 最后生成绝对构型为R-型的DHPM产物.

  图 图式 8  手性胺和Yb盐催化的不对称Biginelli反应 Figure 图式 8.  The chiral amine and Yb catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  2010年, 徐利文等^[23]将NbCl₅/Q-NH₂ (cat. D)组成的Lewis酸/手性伯胺催化体系用于不对称Biginelli反应, 在室温条件下获得了最高84% ee的对映选择性和最高99%的产率(Eq. 4).总体而言, 当DHPM的C4位苯环上含有吸电子取代基(Cl, Br)时的对映选择性比含有供电子基(Me, MeO)的高.在该催化体系中, NbCl₅有效提高了反应活性, 手性伯胺Q-NH₂诱导产生对映选择性.

  2013年, Bhagat等^[24]利用N-甲基咪唑盐修饰的甘氨酸作为配体, 与金属Cu配位形成手性催化剂cat. E, 并将之用于催化Biginelli反应时得到了很好的对映选择性(Scheme 9).反应可以在室温无溶剂条件下完成, 且催化剂的用量仅是底物醛的万分之一.苯甲醛上引入的不同取代基对对映选择性和产率均有一定的影响, 但不明显.例如, 含有吸电子取代基的苯甲醛的反应产率略高于含有供电子取代基的醛, 且前者的反应时间也较短.这可能是由于吸电子取代基提高了醛羰基C的亲电活性所致.可能的反应机理之一如Scheme 9所示:催化剂中甘氨酸的羧基基团与酰基亚胺通过分子间氢键相互作用的同时, 邻位的氨基与乙酰乙酸乙酯通过形成烯胺活化了β-酮酯.这样, 烯胺在进攻亚胺基脲时, 金属配合物的空间构型限制了其进攻位置, 形成关键过渡态TS II, 进而选择性地生成对映纯的DHPM类化合物.此外, 该催化剂可以回收并重复使用6次, 催化活性和对映选择性均未显著降低.但是, 该文献所用的底物范围相对有限, 只使用了一种β-酮酯和尿素原料, 合成了7种高对映选择性的DHPMs.

  图 图式 9  手性铜催化剂催化的不对称Biginelli反应 Figure 图式 9.  The chiral Cu catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  4   有机小分子催化不对称Biginelli缩合反应

  有机催化剂是近几年来化学研究中最为活跃的领域之一.与传统的有机金属配合物催化剂相比, 有机催化剂具有对环境友好、价格低廉、在空气中稳定、操作条件简便、可以循环使用等优点.双功能有机催化剂不仅具有一般有机催化剂的优点, 而且因结构中同时具有路易斯酸和路易斯碱活化中心, 可以同时对亲核试剂和亲电试剂进行活化, 是一种高效、高选择性的新型催化剂^[25].

  2006年, 龚流柱课题组^[26]报道了第一例有机小分子催化的不对称Biginelli反应, 高对映选择性地得到了一系列对映纯的DHPM化合物.他们利用手性磷酸cat. F为催化剂, 温和条件下醛与硫脲脱水缩合形成亚胺, 亚胺在手性磷酸控制下和乙酰乙酸乙酯发生立体选择性加成反应, 再发生分子内缩合、脱水反应, 得到最终产物(Eq. 5).研究还表明, 形成亚胺中间体和最后一步脱水反应中释放出的水对反应有较小的影响, 这一点可以从加入分子筛反应产率没有提高得到证实.通过延长反应时间或提高反应温度都可以提高产率, 前者对立体化学没有影响, 但升高温度会导致对映选择性的轻微降低.磷酸3, 3'-位取代基的位阻对反应的立体选择性影响很大, 调控其大小甚至可以实现反应产物立体构型的反转.在这些方法中, 不论是经典的芳香醛、β-酮酸酯与脲或硫脲的三组分Biginelli反应, 还是使用N-取代硫脲的Biginelli型反应, 都能得到目标产物, 产率和ee均可达到88%～97%.更重要的是, 利用该法成功实现了对映纯药物分子monastrol的合成.

  在发展了经典β-酮酯参与的不对称Biginelli反应之后, 他们进一步发展了手性磷酸催化剂cat. G, 催化的醛、环状酮及N-苄基硫脲的不对称Biginelli反应, 高对映选择性地合成了27种不对称双环产物(51%～86%, 90%～99% ee) (Eq. 6).开链酮如丙酮、2-丁酮、2-己酮、3-甲基2-戊酮、异戊酮、3-戊酮、对甲基苯乙酮也能实现不对称Biginelli反应, 除了3-戊酮和对甲基苯乙酮的产率及ee值较低外, 其余酮获得了92%～97% ee的对映选择性和57%～83%的产率^[27].使用两分子的异戊醛与N-苄基硫脲反应, 也能得到Biginelli产物, 对映选择性适中(64% ee), 但产率(40%)较低(Eq. 7).

  手性磷酸(cat. G)催化的Biginelli反应适用于范围很广的醛类底物, 而且能应用于(S)-L-771688手性前体DHPM 35的合成(Scheme 10).二氢嘧啶硫酮36首先被氧化为二氢嘧啶酮35, 然后发生溴代, 以73%的产率并保持原有的对映选择性生成中间产物37, 进一步发生甲氧基化反应以81%的收率得到6-甲氧基取代的DHPM 38.该前体可以通过已知的步骤转化为(S)-L-771688.该课题组还研究了磷酸催化的Biginelli反应过程中的正性非线性效应, 即手性放大现象^[27].

  图 图式 10  Lewis酸/手性配体催化不对称Biginelli反应 Figure 图式 10.  The Lewis acia/chiral ligand catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  图 图式 10  (S)-L-771688的合成 Figure 图式 10.  The synthesis of (S)-L-771688

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  通过理论计算和实验结果, 作者提出了该不对称Biginelli反应的催化机理(Scheme 11).首先是醛与硫脲/脲在Br nsted酸催化下缩合形成亚胺, 随后手性膦酸催化剂通过形成手性亚胺离子37而活化亚胺.而后, β-酮酸酯或酮进攻中间体37经历如TS III所示的过渡态后给出不对称Mannich反应的产物38, 最后通过环化、脱水得到不对称的Biginelli产物.理论计算表明, 第一步形成的是E-型亚胺中间体, 其比Z-型的能量低了25.2 kJ/mol (以对硝基苯甲醛和硫脲的反应为例).这表明亚胺中间体由于与苯环和硫脲形成的共轭体系而相对较为稳定.在随后的亲核加成步骤中, 膦酸在活化亚胺的同时也对β-酮酯的烯醇化结构起到了稳定的作用:手性膦酸(cat. F)的羟基与亚胺通过氢键形成一个六元环状结构的两性亚胺离子盐过渡态TS III的同时, 显Lewis碱性的P＝O与β-酮酯的烯醇式也形成了氢键, 最后给出(S)-构型的产物, 这与实验结果一致.

  图 图式 11  手性磷酸催化不对称Biginelli反应的可能机理 Figure 图式 11.  The possible mechanism of chiral phosphoric acids catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  作为手性磷酸小分子催化剂cat. F的另一个重要的应用例子是SNAP-7921的对映选择性全合成, 该化合物是MCH1-R的有效抑制剂.在手性磷酸cat. F存在下, 3, 4-二氟苯甲醛, 尿素和乙酰乙酸甲酯反应, 以96%的产率和94.5:5.5的er值得到DHPM 33, 该化合物是合成对映纯目标产物SNAP-7921的关键合成前体(Scheme 12)^[20].

  图 图式 12  SNAP-7941的合成 Figure 图式 12.  The synthesis of SNAP-7941

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  王彦广课题组^[28]报道了手性螺环SPINOL-磷酸催化(cat. H)的对映选择性Biginelli反应, 得到了16种光学活性的DHPMs.此外, 他们利用该法还合成了三种手性药物前体: (S)-Monastrol, (S)-L-771688和(S)-SQ 32926.该法底物适用范围较广, 产物的产率和对映选择性都很高(Eq. 8).

  在手性Br nsted酸成功催化不对称Biginelli反应获得对映纯DHPMs衍生物的基础上, 大量手性有机分子催化剂相继被用于Biginelli反应中. Juaristi等^[29]曾于2008年试图利用手性二级胺(cat. I)为有机分子催化剂来实现对映选择性Biginelli反应.该反应中, 手性二胺首先与乙酰乙酸乙酯作用生成烯胺中间体, 该中间体诱导发生不对称Biginelli反应生成对映选择性的DHPMs产物.然而, 该反应仅得到了26%～46% ee的对映选择性, 含有强吸电子取代基(NO₂)的苯甲醛底物则只得到外消旋的产物.作者认为该反应中产生对映选择性的关键仍是仲胺与乙酰乙酸乙酯反应形成的烯胺中间体(Scheme 13).

  图 图式 13  手性仲胺催化的不对称Biginelli反应 Figure 图式 13.  Chiral amine hydrobromic salts catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  同年, 冯小明等^[30]将手性仲胺用于Biginelli反应, 取得了突破性的进展.在筛选了10多种手性仲胺后, 他们发现以脯氨酸的酰胺衍生物cat. J与非手性的Br nsted酸(2-氯-4-硝基苯甲酸)为共催化剂, t-BuNH₂•TFA为添加剂, 于室温下, 成功实现了醛、尿素与乙酰乙酸乙酯(甲酯、异丙酯)的不对称Biginelli反应, 以较好的产率(34%～73%)和较高的对映选择性(ee 70%～98%)得到了15种手性DHPMs (Eq. 9).该反应中, Br nsted酸和仲胺催化剂都是不可或缺的, 当反应在缺失Br nsted酸与仲胺中的任何一种时, 都不能有效地给出DHPM.非手性的Br nsted酸既对亚胺的形成起催化作用, 也对该亚胺进一步参与的不对称诱导反应起活化作用, 其可能的催化机理如下图所示(Scheme 14).同样, 手性仲胺与β-酮酯的缩合反应生成的烯胺与亚胺及Br nsted酸的配合物形成的过渡态TSIV是该反应手性诱导步骤的关键过渡态.利用该方法合成的DHPM的绝对构型多数为R型.由于配位后的酰基亚胺的Si-面被酰胺基团所屏蔽, 从而使得烯胺只能从亚胺的 Re-面进攻C＝N双键, 最后生成绝对构型为R-型的DHPM产物.

  图 图式 14  脯氨酸衍生物催化不对称Biginelli反应的可能机理 Figure 图式 14.  The possible mechanism of proline derivative catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  在冯小明和Juaristi的论文发表之后, 由于仲胺价廉易得且能够与β-酮酯反应生成烯胺中间体, 以及仲胺能够很好地与其他酸性催化剂兼容从而为不对称Biginelli开辟了一番新天地.大量的仲胺, 特别是脯氨酸的衍生物被用于该不对称反应之中.例如, Jiang等^[31]采用柱芳烃修饰的脯氨酸的酰胺cat. K为手性催化剂, 在对甲基苯甲酸和哌啶三氟乙酸盐的存在下, 尝试了10余种苯甲醛与尿素和乙酰乙酸乙酯的不对称Biginelli反应, 获得了20%～98% ee的对映选择性, 但该反应的底物范围有限, 且产率较低, 只有22%～48% (Eq. 10).

  在利用脯氨酸的酰胺为催化剂的文献中, 另一个具有代表性的工作是Mooethy和Shaun报道^[32]的脯氨酸的酰胺衍生物, 他们尝试了17种不同的脯氨酸衍生物用于不对称Biginelli反应中.结果表明, 只有手性有机分子催化剂cat. L表现出优异的对映选择性和较好的反应活性.该法中底物醛的范围较广, 包括芳香醛、异戊醛和环己基甲醛(Eq. 11).通过催化剂的空间位阻效应、氢键作用和手性诱导的共同作用, 从而实现了较好的对映选择性(96%～99% ee).但不足之处是, 产率较低, 只有44%～68%.反应机理与冯小明等提出的相近似, 在此不再赘述.

  2009年王绍武等^[33]合成了一系列吡咯唑类化合物, 并将其应用于催化Biginelli反应, 结果发现使用吡咯唑类催化剂cat. M, 在乙醇溶剂中室温搅拌24 h即可实现高对映选择性的Biginelli反应, 多种苯甲醛、β-酮酯, 尿素和硫脲均可适用于此反应, 并得到了68%～81% ee的对映选择性(Eq. 12).

  同年, Lee等^[34]使用一系列脯氨酸酯的盐酸盐为催化剂, 以3-硝基苯甲醛、尿素及乙酰乙酸乙酯为模型反应, 对不对称Biginelli反应的对映选择性及其作用机理做了研究.结果发现具有较大体积的脯氨酸异丙基酯和脯氨酸叔丁基酯(cat. N)的效果较好, 可以获得80%以上的产率和32:68 (R/S)的对映选择性.他们提出该反应的机理是脯氨酯的二级胺与β-酮酯首先形成烯胺, 再然后进攻醛和尿素形成的亚胺, 最终给出较高对映选择性的DHPMs (Eq. 13).

  有机手性双功能硫脲催化剂是一类高效的有机双功能催化剂, 该类催化剂能通过分子间的氢键作用来活化反应底物中的羰基或硝基等官能团, 己发展成为各种亲核试剂对亚胺、醛、缺电子烯烃加成反应的非常有效的有机催化剂^[35].陈茹玉等^[36]首次选用方便易得的基于葡萄糖和环己二胺骨架结构的双官能团伯胺-硫脲(cat. O)为手性催化剂, t-BuNH₂•TFA为添加剂, 在二氯甲烷(DCM)中于室温下搅拌反应72 h, 成功实现了乙酰乙酸乙酯、取代苯甲醛和尿素或硫脲的不对称Biginelli反应, 合成了一系列不对称DHPMs, 产率可达93%, 对映选择性高达99% ee (Scheme 15).但在使用脂肪族醛如丁醛为底物时, 只得到了15% ee的对映选择性.在催化剂cat. O存在下, 反应产物的构型为R-构型; 相反, 在催化剂cat. P的存在下, 产物为S-构型.

  图 图式 15  手性双功能化硫脲催化的不对称Biginelli反应 Figure 图式 15.  The chiral bifunctionalized thiourea catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  该小组还在水相中特别是饱和的NaCl水溶液中, 使用手性相转移催化剂, 通过Biginelli反应合成了光学活性的DHPM及其类似物.该体系具有它独特的优势:它不仅大大的缩短了反应时间, 而且使用水作为反应溶剂, 能高产率高选择性的合成某些光学活性的产物^[37].有机溶剂中和水相两种反应体系的构型控制步骤的可能过渡态分别为TS-V和TS-VI.

  2012年, Bolm及其合作者^[38]合成了一类新型的磺酰亚胺修饰的硫脲类手性催化剂cat. Q, 并尝试将之应用于苯甲醛, 尿素和乙酰乙酸乙酯的Biginelli反应中(Eq. 14).但结果并不理想, 最好的对映选择性也只有44% ee, 而且反应需要在催化剂浓度为0.0025 mol/L的DCM中进行.若催化剂浓度为0.025 mol/L时只得到了16% ee的对映选择性.由此表明催化剂的浓度对产物的对映选择性有着重要影响.

  2010年, Zhao等^[39]将金鸡纳碱修饰的伯胺QNH₂ (cat. R)与盐酸组成的共催化体系用于不对称Biginelli反应中, 于0 ℃下反应6 d实现了DHPMs的对映选择性合成, 产率适中, 对映选择性一般.当底物醛的苯环上连有强吸电子取代基, 如NO₂、CN时, 产物收率只有14%～21%, 但对映选择性并不受此影响, 其ee值仍保持在70%以上.该法虽对正己醛也能给出72% ee的对映选择性, 但只有43%的产率(Eq. 15).

  2012年, 王永梅等^[40]利用手性环己二胺衍生的伯胺为催化剂, 通过Biginelli反应实现了DHPM的对映选择性合成.对11种环己二胺的实验结果表明, cat. S的对映选择性最佳.为了获得良好的反应产率, 催化量的Br nsted酸是必不可少的, 其中盐酸的催化效果均优于硫酸、磷酸、三氟乙酸、醋酸和取代的苯甲酸.最后, 在催化剂盐酸的存在下, 乙酰乙酸乙酯, 尿素和不同的苯甲醛反应, 以5%～91%的产率和7%～＞99% ee的对映选择性合成了8种DHPMs产物.该反应的底物范围有限, 特别是在使用具有强吸电子的硝基苯甲醛时, 反应产率(5%)和对映选择性(7% ee)都极低(Eq. 16).

  最近, 双轴手性催化剂——双膦酰亚胺也被用于不对称Biginelli反应来制备对映纯的DHPMs.在探索的四种双膦酰亚胺催化剂中, 具有大空间位阻的分子具有较高的反应活性和很好的对映选择性.其中, 2-萘基取代的催化剂cat. T的催化和对映选择性效果均最好.该反应可以在较高的反应温度下(50 ℃)快速反应, 分别获得了87%～95%和90%～96% ee 的产率和对映选择性.该反应中, 全部采用硫脲为尿素的替代物, 实现了13种嘧啶硫酮的对映选择性合成.该反应进一步扩展了硫脲底物的反应范围, 而硫脲底物在通常的反应条件下反应效果不理想或文献较少报道.该反应的催化机理与磷酸催化的相类似, 硫脲与苯甲醛首先形成亚胺中间体后与手性催化剂中的P＝O结构形成氢键, 不同之处是, 一分子膦酰亚胺中的另一个P＝O键同时通过氢键作用活化乙酰乙酸乙酯, 得到如TSVII所示过渡态, 再进攻亚胺成环, 最终得到产物(Scheme 16).^[41]

  图 图式 16  双轴手性膦酰亚胺催化的不对称Biginelli反应 Figure 图式 16.  A double axially chiral bisphosphorylimide-catalyzed asymmetric Biginelli reaction

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  5   结论与展望

  本文较全面的总结了对映纯3, 4-二氢嘧啶酮的获得方法, 重点介绍了不对称催化Biginelli缩合反应在合成对映纯4-芳基取代-3, 4-二氢嘧啶酮中的应用, 总结了目前不对称催化Biginelli反应的发展及应用现状.

  近二十年来, 不对称催化Biginelli缩合反应合成手性DHPMs取得了重大进展, 各种高活性、高对映选择性的手性配体和催化剂被设计并合成出来, 各种新的不对称催化方法和策略被发展并得到成功应用.然而DHPMs的不对称催化合成反应依然存在着诸如反应活性低、底物范围窄、反应条件苛刻、催化剂不易回收等问题.因此, 发展更加高效、高选择性、环境友好的不对称Biginelli方法, 并进一步应用于天然产物及生物碱的合成中是未来不对称催化Biginelli反应发展的主要方向.

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• 

  图 1  具有药学活性的DHPM类化合物

  Figure 1  Bioactive DHPM compounds

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  图式 1  Atwal法获得SQ 32926的外消旋体

  Scheme 1  Resolution of the racemic SQ 32926 by Atwal

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  图式 2  拆分法获得monastrol的外消旋体

  Scheme 2  Resolution of the racemic monastrol

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  图式 3  酶催化法获得外消旋的DHPM

  Scheme 3  Enzymatic approach to racemic DHPM

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  图式 4  手性脲诱导不对称Biginelli反应

  Scheme 4  The chiral urea induced asymmetric Biginelli reaction

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  图式 5  金鸡纳碱催化不对称Biginelli反应

  Scheme 5  The cinchonine catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  图式 6  对映纯四氢嘧啶酮的合成

  Scheme 6  The synthesis of tetrahydron pyrimidinones

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  图式 7  不对称诱导合成(S)-L-771688的手性前体

  Scheme 7  Asymmetric induced Biginelli reaction to the precursor of (S)-L-771688

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  图式 8  手性胺和Yb盐催化的不对称Biginelli反应

  Scheme 8  The chiral amine and Yb catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  图式 9  手性铜催化剂催化的不对称Biginelli反应

  Scheme 9  The chiral Cu catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  图式 10  Lewis酸/手性配体催化不对称Biginelli反应

  Scheme 10  The Lewis acia/chiral ligand catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  图式 10  (S)-L-771688的合成

  Scheme 10  The synthesis of (S)-L-771688

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  图式 11  手性磷酸催化不对称Biginelli反应的可能机理

  Scheme 11  The possible mechanism of chiral phosphoric acids catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  图式 12  SNAP-7941的合成

  Scheme 12  The synthesis of SNAP-7941

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  图式 13  手性仲胺催化的不对称Biginelli反应

  Scheme 13  Chiral amine hydrobromic salts catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  图式 14  脯氨酸衍生物催化不对称Biginelli反应的可能机理

  Scheme 14  The possible mechanism of proline derivative catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  图式 15  手性双功能化硫脲催化的不对称Biginelli反应

  Scheme 15  The chiral bifunctionalized thiourea catalyzed-asymmetric Biginelli reaction

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  图式 16  双轴手性膦酰亚胺催化的不对称Biginelli反应

  Scheme 16  A double axially chiral bisphosphorylimide-catalyzed asymmetric Biginelli reaction

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