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• 相转移催化(phase-transfer catalysis, PTC)因反应条件温和、操作简单、环境友好、可使用水溶液以及易于大量生产等优势, 在学术和工业生产中得到了广泛的应用^[1-16].不对称相转移催化为手性药物、天然产物手性核心结构、手性精细化学品等手性功能分子的构建提供了方便有效的方法, 因此, 近年来备受关注^[1-21].手性相转移催化剂在实现不对称相转移催化中发挥着极其关键的作用.我们在前期研究中开发了手性季铵盐类相转移催化剂, 该类催化剂被命名为Maruoka相转移催化剂^[22-30], 包括基于手性联萘酚骨架的螺环型Maruoka相转移催化剂^[21], 基于手性联萘酚骨架的简化的Maruoka相转移催化剂, 以及基于手性联苯骨架的改良的Maruoka相转移催化剂, 如Scheme 1所示.

  图式 1

  

  图式 1.  Maruoka相转移催化剂的结构

  Scheme 1.  Structure of Maruoka catalysts

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  该系列相转移催化剂已经成功应用于催化不对称烷基化反应^{[21-23, 25, 29-36]}、不对称偶联反应^{[28, 37-42]}、不对称曼尼希反应^[43-47]、不对称羟醛缩合反应^[48-50]、不对称环化反应^[51-52]、不对称氰化反应^[53-54]等反应类型.其中, 催化不对称烷基化反应已成功应用于开发天然氨基酸、人造氨基酸和肽.基于联苯骨架的改良Maruoka相转移催化剂, 在不对称烷基化反应中表现出较高的催化活性(0.01~1 mol%的催化剂用量)和优异的立体选择性, 为α-烷基取代α-氨基酸的合成提供了实用的方法^{[34-35, 55-56]}.光学纯的联苯骨架对于手性联苯类相转移催化剂的开发至关重要.为了构建该类催化剂, 我们早期对联苯衍生物5, 5'-二溴-3, 3'-二叔丁基-6, 6'-二甲基-2, 2'-联苯酚进行了手性拆分^[57].以(R, R)-二苯基乙二胺为拆分剂, 通过与轴手性的联苯酚消旋体进行成盐反应对其进行化学拆分, 拆分后的单一联苯衍生物的ee值＞99% (Scheme 2a).然而, (R, R)-二苯基乙二胺作为拆分剂价格昂贵, 操作复杂.因此, 为了获得光学纯的联苯类催化剂骨架, 急需开发更加实用的拆分方法.

  图式 2

  

  图式 2.  轴手性联苯衍生物骨架的化学拆分方法

  Scheme 2.  Chiral resolution of the skeletons of axial chiral biphenyl derivatives

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  基于此, 我们开发了基于廉价易得的(R)-α-甲氧基苯乙酸为拆分剂的轴手性联苯骨架的化学拆分方法(Scheme 2b).

  另外, 本工作基于拆分的光学纯的联苯衍生物骨架, 合成了系列新型联苯类相转移催化剂, 将其应用于催化不对称烷基化反应, 并对催化剂的反应活性和选择性进行了构效关系研究.

  1.   结果与讨论

  1.1   2, 2'-联苯衍生物的化学拆分

  轴手性联苯骨架是构建联苯类相转移催化剂的关键结构单元.联苯衍生物的化学拆分是获得轴手性骨架的有效手段.本工作以廉价易得的2-叔丁基-5-甲基苯酚为起始原料, 利用偶联反应获得联苯骨架, 进而对其手性拆分, 合成路线如Scheme 2所示.以2-叔丁基-5-甲基苯酚(1)为原料, 在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中采用四丁基三溴化铵为溴化剂, 溴化得到4-溴-2-叔丁基-5-甲基苯酚(2), 收率为99%.在氯化亚铜催化下, 对化合物2进行氧化偶联反应得到消旋的联苯酚骨架3, 收率为59%.以廉价易得的(R)-α-甲氧基苯乙酸为化学拆分剂, 通过与消旋的联苯酚骨架3进行酯化反应, 定量得到单酯化产物(R, S)-4(收率为49%)和双酯化产物(R, R, R)-5(收率为32%).以乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷(体积比1:1:20)为洗脱剂, 化合物(R, S)-4的R_f值为0.5, 化合物(R, R, R)-5的R_f值为0.3.化合物(R, S)-4和(R, R, R)-5经LiAlH₄还原后得到光学纯的轴手性化合物(S)-3和(R)-3, 产率为96%, 0 ℃下在甲苯中通过三氟甲磺酸对轴手性化合物(S)-3和(R)-3进行脱除叔丁基反应, 得到光学纯的轴手性化合物(S)-6和(R)-6, 产率为94%.

  图式 2

  

  图式 2.  2, 2'-联苯酚衍生物的化学拆分

  Scheme 2.  Chiral resolution of 2, 2'-diphenol derivatives

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  1.2   联苯类轴手性相转移催化剂制备

  在前期研究工作的基础上, 为了进一步研究联苯类轴手性相转移催化剂催化不对称烷基化的反应活性和选择性, 设计合成了8个催化剂以探讨催化剂催化不对称烷基化反应的构效关系: (1) 2, 2'位羟基对催化的影响, 设计合成了2, 2'位羟基和2, 2'位甲氧基取代的催化剂; (2) 3, 3'位取代基团的影响, 设计合成了3, 3'位叔丁基取代及不含取代基的催化剂; (3) 5, 5'位芳香基团的影响, 设计合成了5, 5'位为3, 4, 5-三氟苯基取代和3, 5-双(三氟甲基)苯基为取代基的催化剂.以拆分得到的光学纯轴手性骨架化合物(S)-3和(S)-6为原料, 在乙二醇二甲醚(DME)和水的混合体系中, Pd[P(Ph)₃]₄和Na₂CO₃存在条件下, 与3, 5-双(三氟甲基)苯硼酸进行偶联反应, 得到催化剂中间体(S)-7和(S)-8, 收率分别为97%和94%.中间体(S)-7和(S)-8在丙酮中以K₂CO₃为缚酸剂, 与碘甲烷反应, 将2, 2'位羟基进行甲基化, 进一步得到催化剂中间体(S)-9和(S)-10, 收率分别为99%和99%.中间体(S)-9和(S)-10在苯中以偶氮二异丁腈(AIBN)为自由基引发剂, N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化剂, 将6, 6'位甲基进行溴化, 得到催化剂中间体(S)-11和(S)-12, 收率分别为94%和96%, 中间体(S)-11和(S)-12在乙腈中以K₂CO₃为缚酸剂, 与二丁基胺反应得到催化剂(S)-13和催化剂(S)-14.收率分别为66%和82%.对催化剂(S)-13和(S)-14的2位和2'位去甲基化反应得到2位和2'位羟基的(S)-15和(S)-16催化剂, 收率分别为81%和85%.该系列催化剂在5位和5'位含有3, 5-双(三氟甲基)苯基, 合成路线如Scheme 3所示.

  图式 3

  

  图式 3.  催化剂(S)-13, (S)-14, (S)-15和(S)-16的合成路线

  Scheme 3.  Synthetic route for catalysts (S)-13, (S)-14, (S)-15 and (S)-16

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  基于同样的合成方法, 以拆分得到的光学纯轴手性骨架化合物(R)-3和(R)-6为原料, 在5位和5'位引入3, 4, 5-三氟苯基取代基, 进一步合成了3, 4, 5-三氟苯基取代的相转移催化剂, 包括2位和2'位为甲氧基的催化剂(R)-23和(R)-24, 2位和2'位为羟基的催化剂(R)-25和(R)-26, 合成路线如Scheme 4所示.

  图式 4

  

  图式 4.  催化剂(R)-23, (R)-24, (R)-25和(R)-26的合成路线

  Scheme 4.  Synthetic route for catalysts (R)-23, (R)-24, (R)-25 and (R)-26

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  1.3   催化不对称烷基化反应及催化剂的构效关系

  基于合成的8个联苯类相转移催化剂, 我们对催化剂催化甘氨酸衍生物不对称烷基化反应的反应活性及选择性进行了研究.以N-二苯基甲亚基甘氨酸叔丁酯29和溴化苄作为底物合成甘氨酸衍生物30, 采用已优化的催化条件^[34-35]: N-二苯基甲亚基甘氨酸叔丁酯(29) (1.0 equiv.), 溴化苄(3.0 equiv.), 1 mol%的相转移催化剂, 在甲苯与KOH (50% aq.)(体积比为3:1)溶液中, 于0 ℃及氩气保护下进行催化不对称烷基化.所得的8个联苯类相转移催化剂和早期开发的改良Maruoka相转移催化剂(S)-27和(S)-28的催化结果列于表 1中.

  表 1

  

  表 1  相转移催化甘氨酸衍生物29不对称烷基化反应的对映选择性

  Table 1.  Catalytic enantioselective phase-transfer alkylation of glycine derivative 29

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  Entry	Catalyst	Time/h	Yielda/%	ee/% (config.)
  1	(S)-13	30	77	81 (R)
  2	(S)-14	9	97	93 (R)
  3	(S)-15	36	70	61 (R)
  4	(S)-16	8	95	91 (R)
  5	(R)-23	21	92	76 (S)
  6	(R)-24	7	97	96 (S)
  7	(R)-25	22	86	64 (S)
  8	(R)-26	4	97	91 (S)
  9	(S)-27	4	94	86 (R)
  10	(S)-28	6	95	98 (R)
  a 1H NMR yield was determined by using 4-nitroacetophenone as an internal standard.

  由表 1可知, 在0 ℃的两相溶剂中, 联苯类相转移催化剂能够有效地催化N-二苯基甲亚基甘氨酸叔丁酯(29)的苄基化反应, 反应收率为70%~97%, ee值为61%~98%.对该系列联苯类相转移催化剂进行构效关系研究发现: (1) 2位和2'位的羟基进行甲基化后, 产率变化不大, ee值略微提高. (2) 3位和3'位的取代基对反应活性及选择性影响较大.当3位和3'位为氢或小位阻取代基甲氧基时, 催化活性及选择性都较高, 产率为95%~97%, ee值为91%~98% (Entries 2, 4, 6, 8, 10).当取代基为3, 4, 5-三氟苯基取代基时, 产率为94%, ee值为86%, 反应活性及选择性都有所下降(Entry 9).当3位和3'位引入叔丁基大位阻基团时, 催化剂的反应活性及选择性有较大幅度的降低(Entries 1, 3, 5, 7). (3) 5位和5'位的取代基对该相转移催化剂的反应活性和选择性起到非常关键的影响作用.该位置的取代基一方面协助催化剂母体骨架构建手性催化空腔, 另一方面对母体骨架的电子分布起到重要的影响.基于经典Maruoka催化剂和简化的Maruoka催化剂(联萘骨架的相转移催化剂)催化不对称烷基化的研究结果^{[35, 58]}, 3, 4, 5-三氟苯基和3, 5-双(三氟甲基)苯基有利于反应的选择性, 因此我们在联苯类相转移催化剂的5位和5'位引入3, 4, 5-三氟苯基和3, 5-双(三氟甲基)苯基.经过结构改造后, 含有两类取代基的催化剂都显示出较好的反应活性和选择性(Entries 2, 4, 6, 8, 10), 3, 4, 5-三氟苯基构建的手性空腔有利于对映选择性的提高.

  2结论

  综上所述, 本工作以廉价易得的(R)-α-甲氧基苯乙酸为拆分剂, 对具有轴手性的联苯衍生物的刚性骨架进行了有效的化学拆分, 为联苯衍生物的拆分提供了更有效更具实用性的方法.基于拆分的光学纯的轴手性联苯衍生物骨架, 设计合成了8个联苯类相转移催化剂, 其中7个为新催化剂, 利用核磁共振、高分辨质谱和手性HPLC对目标化合物进行结构确认.在该系列联苯类相转移催化剂的催化下, 对N-二苯基甲亚基甘氨酸叔丁酯进行不对称烷基化反应, 研究了该系列催化剂构建手性甘氨酸衍生物的反应活性及选择性.构效关系研究发现, 催化剂联苯骨架2位和2'位羟基的甲基化有利于催化剂的催化效率, 而3位和3'位为氢或引入甲氧基, 有利于高对映选择性甘氨酸衍生物的构建和合成.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR使用Bruker AVANCE III 400 MHz、500 MHz超导核磁共振仪测定, 样品以氘代氯仿(CDCl₃)、甲醇(MeOD-d₄)或丙酮(acetone-d₆)为溶剂, 四甲基硅烷(TMS)为内标; 高分辨质谱使用ThermoFisher Q-Exactive (ESI)测定; 比旋光度使用Anton Paar MCP-500全自动数字旋光仪测定; 红外光谱使用Thermo-Filsher Nicolet 6700光谱仪测定; 佳航JH30熔点仪测定化合物的熔点.化合物的对映选择性通过Shimadzu SPD-16高效液相色谱仪测定, 手性柱使用Daicel CHIRALPAK AD-H, OD-H, 4.6 mm×250 mm.实验用的试剂和原料均为分析纯或化学纯.

  3.2   2, 2'-联苯酚衍生物的化学拆分

  3.2.1   4-溴-2-叔丁基-5-甲基苯酚(2)的合成

  参照文献^[59]方法.室温下, 向2-叔丁基-5-甲基苯酚(13.6 mL, 80.0 mmol)的甲醇与二氯甲烷的混合溶液(100 mL, 体积比为2:3)中, 逐滴加入四丁基三溴化铵(38.6 g, 80.0 mmol)的甲醇与二氯甲烷的混合溶液(80 mL, 体积比为2:3), 搅拌反应1 h后加水淬灭, 用乙酸乙酯萃取三次, 合并的有机相经无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.得到的粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷, 体积比为1:40~1:10)分离纯化, 得黄色油状液体2^[59] 19.2 g, 收率99%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.38 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 153.4, 136.3, 136.0, 130.9, 119.0, 115.5, 34.5, 29.6, 22.2.

  3.2.2   5, 5'-二溴-3, 3'-二叔丁基-6, 6'-二甲基-2, 2'-联苯酚(3)的合成

  参照文献^[59]方法.室温下, 将化合物2 (243.1 mg, 1.0 mmol)、氯化亚铜(9.90 mg, 0.1 mmol)和四甲基乙二胺(22 µL, 0.15 mmol)加入二氯甲烷(2 mL)中, 剧烈搅拌反应过夜后, 加水淬灭.体系经二氯甲烷萃取三次, 合并后的有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.得到的粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷)分离纯化, 得白色固体3^[59] 123.5 mg, 收率51%. m.p. 203~205 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.40 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.8, 136.8, 135.5, 132.0, 121.8, 116.4, 35.0, 29.4, 19.9.

  3.2.3   (R)-α-甲氧基苯乙酰氯的合成

  参照文献^[60]方法.在0 ℃和氩气保护的条件下, 向(R)-α-甲氧基苯乙酸(7.98 g, 48 mmol)的无水二氯甲烷(70 mL)溶液中缓慢滴加2 mol/L草酰氯(24 mL, 48 mmol)和无水的N, N-二甲基甲酰胺(800 µL), 在0 ℃反应15 min后置于室温反应6 h.浓缩, 抽干15 min得(R)-α-甲氧基苯基乙酰氯, 直接用于下一步反应.

  3.2.4   化合物(R, S)-4和(R, R, R)-5的合成

  参照文献^[61]方法.在0 ℃和氩气保护的条件下, 向氢化钠(1.44 g, 36 mmol)的干燥四氢呋喃(80 mL)混合液中, 缓慢滴入化合物3 (5.81 g, 12 mmol)的干燥四氢呋喃(50 mL)溶液, 滴加完毕后, 反应混合物在常温下继续搅拌反应3 h.将现制的(R)-α-甲氧基苯乙酰氯(8.86 g, 48 mmol)逐滴加入上述反应体系中, 剧烈搅拌反应1 h, 将反应体系缓慢倒入冰水中, 二氯甲烷萃取三次, 合并后的有机相, 用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.得到的粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷, 体积比1:1:90~1:1:50)分离纯化, 得白色固体目标物(R, S)-4和(R, R, R)-5.

  (S)-3', 5-二溴-3, 5'-二叔丁基-6'-羟基-2', 6-二甲基- [1, 1'-联苯基]-2-(2-甲氧基-(R)-2-苯基乙酸酯)酯[(R, S)-4]: 3.72 g, 收率49%.经重结晶(二氯甲烷/正己烷, 体积比为1:2)后, ee＞99%.白色固体, m.p. 107~108 ℃; [α]25 D+6 (c 0.55, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33~7.35 (m, 3H), 7.25~7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 169.6, 151.7, 147.7, 142.2, 138.0, 137.1, 134.7, 134.0, 131. 9, 131.5, 130.7, 129.2, 128.8, 127.8, 126.6, 123.4, 116.2, 82.9, 57.6, 34.9, 34.4, 29.6, 29.4, 20.0, 19.8; IR (KBr) ν: 3468, 3068, 3033, 3007, 2962, 2914, 2876, 2828, 1764, 1553, 1489, 1457, 1396, 1364, 1277, 1261, 1207, 1146, 1079, 1028, 983, 909, 871, 829, 765, 749, 698, 650, 592, 553, 508 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₃₁H₃₆Br₂O₄Na [M+Na]⁺: 653.0878, found 653.0879.

  (R)-5, 5'-二溴-3, 3'-二叔丁基-6, 6'-二甲基-[1, 1'-联苯基]-(2R, 2'R)-2, 2'-双(2-甲氧基-2-苯基乙酸酯)酯[(R, R, R)-5]: 2.99 g, 收率30%.经重结晶(二氯甲烷/正己烷, 体积比为1:3)后, ee＞99%.白色固体, m.p. 199~200 ℃; [α]25 D－35.7 (c 0.1, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (s, 2H), 7.44~7.34 (m, 10H), 3.98 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 0.94 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.0, 146.9, 141.6, 138.0, 135.0, 132.3, 131.3, 129.1, 128.6, 127.8, 123.6, 82.2, 58.0, 34.2, 29.9, 20.4; IR (KBr) ν: 3423, 3058, 3004, 2962, 2917, 2869, 2828, 1768, 1543, 1489, 1454, 1441, 1399, 1367, 1354, 1322, 1281, 1258, 1213, 1143, 1111, 1085, 1028, 992, 964, 909, 887, 823, 762, 749, 733, 695, 643, 573, 554, 518 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₄₀H₄₄Br₂O₆Na [M+ Na]⁺: 803.1376, found 803.1381.

  3.2.5   化合物(S)-3、(R)-3的合成

  参照文献^[62]方法.在0 ℃及氩气保护的条件下, 向(R, S)-4 (556.5 mg, 0.88 mmol)的无水四氢呋喃(2 mL)溶液中, 缓慢滴加1 mol/L四氢铝锂(1.8 mL, 1.76 mmol), 反应1 h, 将反应体系缓慢倒入冰水混合物中, 二氯甲烷萃取三次, 合并后的有机相, 用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.得到的粗产品经硅胶柱层析(正己烷)分离纯化, 得409.3 mg (S)-5, 5'-二溴-3, 3'-二叔丁基- 6, 6'-二甲基-2, 2'-联苯酚[(S)-3], 收率96%.白色固体, m.p. 203~205 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.54 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.39 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.8, 136.8, 135.5, 132.0, 121.7, 116.4, 35.0, 29.4, 19.9.

  (R)-5, 5'-二溴-3, 3'-二叔丁基-6, 6'-二甲基-2, 2'-联苯酚(R)-3:合成步骤与(S)-3相同, 669.3 mg, 产率96%.白色固体, m.p. 203~205 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.54 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.39 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.8, 136.8, 135.5, 132.0, 121.7, 116.4, 35.0, 29.4, 19.9.

  3.2.6   化合物(S)-6和(R)-6的合成

  参照文献^[59]方法.在0 ℃及氩气保护的条件下, 向(S)-3 (377.7 mg, 0.78 mmol)的甲苯(4 mL)溶液中缓慢滴加三氟甲磺酸(158.0 µL, 1.79 mmol), 继续搅拌15 min.将反应体系倒入冰水混合物中, 用二氯甲烷萃取三次, 合并后的有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.得到的粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷, V:V＝1:10)分离纯化, 得272.8 mg (S)-5, 5'-二溴-6, 6'-二甲基-2, 2'-联苯酚[(S)-6], 收率94 %, ee＞99%.白色固体. m.p. 204~206 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.54 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.07 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 153.1, 138.3, 134.3, 121.7, 116.6, 115.3, 20.3; HPLC: Diacel Chiralpak AD-H (5 μm, 4.6 mm×250 mm), V(hexane)/ V(EtOH)＝20/1, flow rate＝1.0 mL/min, λ＝290 nm, retention time: 25.1 min [(S)-enantiomer], 55.5 min [(R)-enantiomer].

  (R)-5, 5'-二溴-6, 6'-二甲基-2, 2'-联苯酚[(R)-6]:合成步骤与(S)-6相同, 产率94%, ee＞99%.白色固体, m.p. 204~206 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.54 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.07 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 153.1, 138.3, 134.3, 121.7, 116.6, 115.3, 20.3; HPLC: Diacel Chiralpak AD-H (5 μm, 4.6 mm×250 mm), V(hexane)/V(EtOH)＝20/1, flow rate＝1.0 mL/min, λ＝290 nm, retention time: 24.6 min [(S)-enantiomer], 54.6 min [(R)-enantiomer].

  3.3   相转移催化剂的合成

  参照文献^[63]方法.在氩气保护的条件下, 将(S)-3 (368.0 mg, 0.76 mmol)、3, 5-双(三氟甲基)苯硼酸(469.4 mg, 1.82 mmol)、四三苯基膦钯(87.8 mg, 0.076 mmol)和碳酸钠(322.2 mg, 3.04 mmol)加入到乙二醇二甲醚(3 mL)和水(1.5 mL)的混合溶液中, 在90 ℃下反应过夜.将体系冷却至室温后, 缓慢加入饱和氯化铵溶液(10 mL), 用二氯甲烷萃取三次, 合并后的有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.得到的粗产品经硅胶柱层析(正己烷为洗脱剂)分离纯化, 得553.1 mg (S)-3, 3'-二叔丁基-6, 6'-二甲基-5, 5'-二[3, 5-双(三氟甲基)苯基]-2, 2'-联苯酚[(S)-7], 收率97%.白色固体, m.p. 71~73 ℃; [α]25 D－15.0 (c 0.78, CHCl₃); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.87 (s, 2H), 7.80 (s, 4H), 7.24 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 1.86 (s, 6H), 1.45 (s, 18H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 152.8, 144.3, 135.2, 133.4, 132.2, 131.7 (q, J_C—F＝33.0 Hz), 129.86~129.84 (m), 129.7, 123.5 (q, J_C—F＝271.1 Hz), 121.2, 120.8~120.7 (m), 35.0, 29.5, 17.3; IR (KBr) ν: 3519, 3427, 2965, 2921, 2869, 1620, 1463, 1444, 1390, 1370, 1325, 1281, 1178, 1140, 1108, 1085, 1024, 1005, 903, 848, 730, 711, 688, 672, 631, 589, 457 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₃₈H₃₃F₁₂O₂ [M－H]^－: 749.2294, found 749.2296.

  (S)-6, 6'-二甲基-5, 5'-二[3, 5-双(三氟甲基)苯基]-2, 2'-联苯酚[(S)-8]:合成步骤与(S)-7相同, 产率94%.白色固体, m.p. 180~183 ℃; [α]25 D+43.7 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.88 (s, 2H), 7.81 (s, 4H), 7.28 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 1.97 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 154.1, 143.7, 136.3, 133.0, 132.2, 131.8 (q, J_C—F＝33.1 Hz), 129.84~129.82 (m), 123.5 (q, J_C—F＝271.1 Hz), 121.0, 121.96~120.90 (m), 114.1, 17.7; IR (KBr) ν: 3478, 3385, 1616, 1582, 1485, 1463, 1376, 1338, 1277, 1258, 1178, 1133, 1104, 1047, 995, 890, 841, 816, 707, 678, 617 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₃₀H₁₇F₁₂O₂ [M－H]^－: 637.1042, found 637.1046.

  (R)-3, 3'-二叔丁基-6, 6'-二甲基-5, 5'-双(3, 4, 5-三氟苯基)-2, 2'-联苯酚[(R)-17]:合成步骤与(S)-7相同, 产率93%.白色固体, m.p. 223~225 ℃; [α]25 D+20.9 (c 0.22, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.20 (s, 2H), 6.96 (dd, J＝8.4, 6.4 Hz, 4H), 5.12 (s, 2H), 1.86 (s, 6H), 1.44 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.4, 150.96 (ddd, J_C—F＝248.5, 9.8, 4.3 Hz), 138.9 (dt, J_C—F＝249.5, 15.3 Hz), 138.2~138.4 (m), 134.8, 133.2, 132.3, 129.4, 121.1, 113.9 (dd, J_C—F＝15.2, 5.6 Hz), 34.9, 29.6, 17.2; IR (KBr) ν: 3513, 3443, 2959, 2917, 2856, 1630, 1620, 1575, 1530, 1470, 1434, 1358, 1322, 1271, 1239, 1197, 1178, 1044, 903, 858, 768, 701, 647, 598, 467 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₃₄H₃₁F₆O₂ [M－H]^－: 585.2233, found 585.2235.

  (R)-6, 6'-二甲基-5, 5'-双(3, 4, 5-三氟苯基)-2, 2'-联苯酚[(R)-18]:合成步骤与(S)-7相同, 产率95%.白色固体, m.p. 228~229 ℃; [α]25 D－47.6 (c 0.45, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) δ: 7.86 (s, 2H), 7.12~7.16 (m, 6H), 6.91 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, acetone-d₆) δ: 155.8, 151.4 (ddd, J_C—F＝246.2, 9.5, 4.2 Hz), 140.1~140.3 (m), 139.1 (dt, J_C—F＝246.5, 15.3 Hz), 136.5, 132.0, 130.8, 125.2, 114.7 (dd, J_C—F＝15.3, 5.4 Hz), 114.1, 17.9; IR (KBr) ν: 3462, 3366, 3087, 2965, 2911, 2850, 1614, 1582, 1527, 1473, 1422, 1402, 1358, 1284, 1236, 1188, 1153, 1092, 1056, 1018, 999, 871, 855, 819, 755, 711, 627, 582, 547, 499 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₁₅F₆O₂ [M－H]^－: 473.0981, found 473.0985.

  (S)-3, 3'-二叔丁基-2, 2'-二甲氧基-6, 6'-二甲基-5, 5'-二[3, 5-双(三氟甲基)苯基]联苯[(S)-9]:参照文献^[35]方法.向化合物(S)-7 (510.4 mg, 0.68 mmol)和碳酸钾(939.7 mg, 6.8 mmol)的丙酮混合液(6.0 mL)中缓慢滴加碘甲烷(846 µL, 13.6 mmol), 反应回流过夜.将反应体系冷却至室温后, 加水终止反应, 用二氯甲烷萃取三次, 合并后的有机相, 用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.得到的粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷, 体积比1:100)分离纯化, 得524.2 mg (S)-9^[35], 收率99%.白色固体, m.p. 139~141 ℃; [α]25 D+11.7 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.87 (s, 2H), 7.79 (s, 4H), 7.20 (s, 2H), 3.31 (s, 6H), 1.94 (s, 9H), 1.43 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 157.9, 145.0, 141.3, 134.6, 133.7, 132.9, 131.6 (q, J_C—F＝33.1 Hz), 129.8~129.7 (m), 128.0, 123.6 (q, J_C—F＝271.1 Hz), 120.8~120.7 (m), 59.6, 35.1, 30.8, 18.1; IR (KBr) ν: 3430, 3010, 2965, 2933, 2866, 1617, 1492, 1463, 1393, 1354, 1274, 1178, 1117, 1101, 1069, 1047, 967, 900, 890, 842, 717, 672, 576 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₃₆H₃₅F₆O₂ [M－H]^－: 613.2541, found 613.2537

  (S)-2, 2'-二甲氧基-6, 6'-二甲基-5, 5'-二[3, 5-双(三氟甲基)苯基]联苯[(S)-10]:合成步骤与(S)-9相同, 白色固体, 产率99%. m.p. 39~41 ℃; [α]25 D+2.8 (c 0.54, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.76 (s, 2H), 7.74 (s, 4H), 7.16 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 1.79 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 157.2, 144.5, 135.5, 132.25, 131.5 (q, J_C—F＝33.1 Hz), 130.1, 129.96~129.93 (m), 127.2, 123.6 (q, J_C—F＝216.9 Hz), 120.6~120.4 (m), 108.8, 56.08, 17.6; IR (KBr) ν: 3443, 2962, 2840, 1623, 1588, 1495, 1460, 1383, 1277, 1175, 1127, 1082, 1050, 900, 848, 810, 707, 685, 582 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₃₂H₂₁F₁₂O₂ [M－H]^－: 665.1350, found 665.1348

  (R)-3, 3'-二叔丁基-2, 2'-二甲氧基-6, 6'-二甲基-5, 5'-双(3, 4, 5-三氟苯基)联苯[(R)-19]:合成步骤与(S)-9相同, 白色固体, 产率99%. m.p. 177~179 ℃; [α]25 D－17.3 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.08 (s, 2H), 6.86 (dd, J＝8, 6.8 Hz, 4H), 3.17 (s, 6H), 1.85 (s, 6H), 1.31 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 157.6, 151.0 ddd, J_C—F＝248.4, 9.9, 4.1 Hz), 141.0 (s), 138.8~139.0 (m), 138.9 (dt, J_C—F＝249.2, 15.3 Hz), 134.7, 133.7, 132.8, 127.8, 113.8 (dd, J_C—F＝15.2, 5.5 Hz), 59.4, 35.0, 30.8, 18.1; IR (KBr) ν: 3439, 2969, 2946, 2914, 2856, 1614, 1521, 1447, 1415, 1396, 1354, 1261, 1239, 1229, 1201, 1165, 1069, 1037, 983, 874, 855, 839, 765, 723, 695, 634, 586 cm^－1. HRMS (ESI) calcd for C₃₆H₃₅F₆O₂ [M－H]^－: 613.2541, found 613.2537.

  (R)-2, 2'-二甲氧基-6, 6'-二甲基-5, 5'-双(3, 4, 5-三氟苯基)联苯[(R)-20]:合成步骤与(S)-9相同, 产率99%.白色固体, m.p. 56~57 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.18 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.96 (t, J＝7.4 Hz, 4H), 6.89 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 1.83 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.9, 150.86 (ddd, J_C—F＝248.3, 9.8, 4.2 Hz), 138.6 (dt, J_C—F＝249.0, 15.2 Hz), 138.4~138.6 (m), 135.4, 132.4, 129.7, 127.0, 113.9 (dd, J_C—F＝15.3, 5.5 Hz), 108.5, 55.9, 17.6.

  (S)-6, 6'-二溴甲基-3, 3'-二叔丁基-2, 2'-二甲氧基-5, 5'-二[3, 5-双(三氟甲基)苯基]联苯[(S)-11]:参照文献^[35]方法.向化合物(S)-9 (420.5 mg, 0.54 mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(673.0 mg, 3.78 mmol)的苯(5 mL)的混合溶液中加入偶氮二异丁腈(26.6 mg, 30 mol%), 在回流状态下反应4 h.将反应体系冷却至室温, 加入乙醚稀释、过滤.滤液浓缩后所得的粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷, 1:100)分离纯化, 得476.9 mg目标物(S)-11^[35], 收率94%.黄色固体, m.p. 61~63 ℃; [α]25 D+28.7 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.85 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 4.14 (d, J＝10.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J＝10.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 6H), 1.34 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 157.0, 144.9, 143.2, 136.4, 133.5, 131.7 (q, J_C—F＝33.4 Hz), 130.8, 130.2, 129.81~129.78 (m), 123.5 (q, J_C—F＝271.1 Hz), 121.6~121.5 (m), 60.0, 35.5, 30.6, 30.1; IR (KBr) ν: 3443, 2962, 2914, 2869, 1623, 1466, 1390, 1354, 1277, 1185, 1130, 1050, 900, 845, 733, 711, 682, 621, 576 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₄₁H₃₇Br₂F₁₂O₄ [M+HCOOH－H]^－: 981.0852, found 981.0869.

  (S)-6, 6'-二溴甲基-2, 2'-二甲氧基-5, 5'-二[3, 5-双(三氟甲基)苯基]联苯[(S)-12]:合成步骤与(S)-11相同, 产率96%.黄色固体, m.p. 66~68 ℃; [α]25 D+28 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.94 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.24 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 3.94 (q, J＝10.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 157.5, 142.6, 134. 7, 133.0, 131.7, 131.6 (q, J_C—F＝33.2 Hz), 129.92~129.90 (m), 125.8, 123.5 (q, J_C—F＝271.2. Hz), 121.47~121.4 (m), 111.5, 56.0, 30.0; IR (KBr) ν: 3439, 2962, 2837, 1591, 1460, 1377, 1277, 1181, 1130, 1076, 1040, 896, 816, 711, 682, 586 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₃₃H₂₁Br₂F₁₂O₄ [M+HCOOH－ H]^－: 868.9600, found 868.9616.

  (R)-6, 6'-二溴甲基-3, 3'-二叔丁基-2, 2'-二甲氧基-5, 5'-双(3, 4, 5-三氟苯基)联苯[(R)-21]:合成步骤与(S)-11相同, 产率78%.黄色固体, m.p. 135 ℃ (dec.); [α]25 D +19.1 (c 0.215, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.24 (s, 2H), 7.09 (dd, J＝8.0, 6.4 Hz, 4H), 4.26 (d, J＝10.8 Hz, 2H), 4.17 (d, J＝10.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.42 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.6, 151.0 (ddd, J_C—F＝249.2, 9.9, 4.2 Hz), 144.5, 139.4 (dt, J_C—F＝250.4, 15.2 Hz), 136.9~137.1 (m), 136.4, 133.3, 130.7, 130.0, 113.8 (dd, J_C—F＝15.4, 5.7 Hz), 59.8, 35.4, 30.6, 30.3; IR (KBr) ν: 3443, 2956, 2917, 2869, 1617, 1575, 1527, 1466, 1434, 1419, 1380, 1361, 1265, 1236, 1207, 1172, 1047, 979, 906, 858, 765, 707, 631, 582, 557 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₃₇H₃₅Br₂F₆O₄ [M+HCOOH－ H]^－: 817.0791, found 817.0808.

  (R)-6, 6'-二溴甲基-2, 2'-二甲氧基-5, 5'-双(3, 4, 5-三氟苯基)联苯[(R)-22]:合成步骤与(S)-11相同, 产率96%.黄色固体, m.p. 78~80 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.17 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J＝8.4, 6.8 Hz, 4H), 7.04 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.78 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 157.16 (s), 150.8 (ddd, J_C—F＝249.2, 9.9, 4.2 Hz), 139.3 (dt, J_C—F＝250.2, 15.1 Hz), 136.6~136.4 (m), 134.5, 133.0, 131.5, 125.7, 114.0 (dd, J_C—F＝15.4, 5.6 Hz), 111.3, 55.9, 30.2.

  (S)-4, 8-双[3, 5-双(三氟甲基)苯基]-2, 10-二叔丁基- 6, 6-二丁基-1, 11-二甲氧基-6, 7-二氢-5H-二苯并[c, e]氮杂䓬-6-溴化铵[(S)-13]:室温下, 向光学纯的催化剂中间体(S)-11 (355.9 mg, 0.38 mmol)的乙腈(4.0 mL)溶液中加入正二丁胺(57.6 µL, 0.342 mmol)和碳酸钾(655 mg, 3.8 mmol), 在85 ℃反应过夜.反应结束后, 将反应体系冷却至室温, 加二氯甲烷稀释, 用硅藻土过滤.滤液浓缩后所得的粗产物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷, 1:80~1:20)分离纯化, 得245.4 mg手性季铵盐目标物(S)-13, 收率66%.黄色固体, m.p. 229~231 ℃; [α]25 D－21.4 (c 0.41, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) δ: 8.48 (br s, 4H), 8.12 (s, 2H), 7.51 (s, 2H), 4.61 (d, J＝14.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J＝14.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.28~3.22 (m, 2H), 2.82 (td, J＝13.2, 4.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 18H), 1.30~1.34 (m, 2H), 1.08~1.17 (m, 2H), 0.84~0.89 (m, 2H), 0.61 (t, J＝7.2 Hz, 6H), 0.57~0.51 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, acetone-d₆) δ: 160.0, 146.1, 143.9, 136.4, 132.2, 131.2, 125.5, 124.41 (q, J_C—F＝270.9 Hz), 122.6~122.3 (m), 61.8, 59.2, 58.2, 36.1, 30.6, 24.9, 19.7, 13.9; IR (KBr) ν: 3401, 3193, 2962, 2879, 1617, 1470, 1386, 1361, 1329, 1277, 1233, 1185, 1143, 1111, 1063, 906, 848, 717, 682, 614 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₄₈H₅₄F₁₂NO₂ [M－Br]⁺: 904.3957; found 904.3939.

  (S)-4, 8-双[3, 5-双(三氟甲基)苯基]-6, 6-二丁基-1, 11-二甲氧基-6, 7-二氢-5H-二苯并[c, e]氮杂䓬-6-溴化铵[(S)-14]:合成步骤与催化剂(S)-13相同, 产率82%.黄色固体, m.p. 227~229 ℃; [α]25 D－21.8 (c 0.675, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (s, 6H), 7.48 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 4.54 (d, J＝14.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.90 (d, J＝14.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J＝12.8 Hz, 2H), 2.68 (td, J＝12.8, 4.0 Hz, 2H), 1.04~1.02 (m, 4H), 0.82~0.76 (m, 2H), 0.58 (t, J＝7.2 Hz, 6H), 0.22~0.16 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 157.4, 141.4, 133.0, 132.4, 130.0~129.8 (m), 126.6, 124.8, 122.7 (q, J_C—F＝271.4 Hz), 121.5~121.4 (m), 113.8, 57.3, 57.2, 56.1, 24.2, 18.9, 13.1; IR (KBr) ν: 3407, 2959, 2879, 2840, 1614, 1591, 1498, 1463, 1380, 1277, 1175, 1137, 1105, 1089, 1047, 951, 903, 816, 717, 682 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₄₀H₃₈F₁₂NO₂ [M－Br]⁺: 792.2716, found 792.2708.

  (R)-2, 10-二叔丁基-6, 6-二丁基-1, 11-二甲氧基-4, 8-双(3, 4, 5-三氟苯基)-6, 7-二氢-5H-二苯并[c, e]氮杂䓬-6-溴化铵[(R)-23]:合成步骤与催化剂(S)-13相同, 产率80%.黄色固体, m.p. 232~234 ℃; [α]25 D+25.9 (c 0.21, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) δ: 7.66 (br s, 4H), 7.46 (s, 2H), 4.81 (d, J＝14.0 Hz, 2H), 4.04 (d, J＝14.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 6H), 3.23~3.17 (m, 2H), 2.91~2.84 (m, 2H), 1.47 (s, 18H), 1.30~1.33 (m, 2H), 1.20~1.10 (m, 2H), 0.95~1.04 (m, 2H), 0.71 (t, J＝7.2 Hz, 6H), 0.42~0.53 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, acetone-d₆) δ: 159.4, 153.3~152.3 (m), 150.6~150.0 (m), 145.9, 140.1 (dt, J_C—F＝248.6, 15.2 Hz), 137.5~137.3 (m), 136.5, 132.0, 130.5, 125.3, 117.0~115.1 (m), 61.4, 58.4, 57.9, 35.9, 30.4, 25.1, 19.9, 13.6; IR (KBr) ν: 3417, 2962, 2873, 1614, 1585, 1527, 1473, 1428, 1406, 1271, 1249, 1229, 1079, 1044, 973, 871, 855, 771, 720, 634, 589, 531 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₄₄H₅₂F₆NO₂ [M－Br]⁺: 740.3907, found 740.3897.

  (R)-6, 6-二丁基-1, 11-二甲氧基-4, 8-双(3, 4, 5-三氟苯基)-6, 7-二氢-5H-二苯并[c, e]氮杂䓬-6-溴化铵[(R)-24]^[35]:合成步骤与催化剂(S)-13相同, 黄色固体手性季铵盐, 产率81%. m.p. 230~232 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.41 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.17 (br s, 4H), 4.74 (d, J＝14.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.64 (d, J＝14.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J＝12.8 Hz, 2H), 2.72~2.67 (m, 2H), 1.10~1.09 (m, 4H), 0.99~0.95 (m, 2H), 0.72 (t, J＝6.8 Hz, 6H), 0.29~0.26 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.9, 152.2~152.0 (m), 149.8~149.5 (m), 139.3 (dt, J_C—F＝252.3, 15.1 Hz), 135.0~134.8 (m), 132.5, 132.0, 126.4, 125.1, 115.0~113.9 (m), 113.3, 57.2, 56.9, 55.9, 24.3, 19.1, 13.0.

  (S)-4, 8-双[3, 5-双(三氟甲基)苯基]-2, 10-二叔丁基- 6, 6-二丁基-1, 11-二羟基-6, 7-二氢-5H-二苯并[c, e]氮杂䓬-6-溴化铵[(S)-15]:参照文献^[64]方法.在－78 ℃及氩气保护的条件下, 向催化剂(S)-13 (118.2 mg, 0.12 mmol)的无水二氯甲烷(1.0 mL)溶液中逐滴滴加1 mol/L三溴化硼(0.84 mL, 0.84 mmol), 反应体系升至室温后, 在室温下反应4 h.将反应体系倒入冰水中, 用二氯甲烷萃取三次, 合并后的有机相, 用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.得到的粗产品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷, V:V＝1:40~1:5)分离纯化得97.5 mg (S)-15, 收率81%.白色固体, m.p. 150~152 ℃; [α]25 D+6 (c 0.50, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) δ: 8.35 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 4.54 (d, J＝13.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J＝13.2 Hz, 2H), 3.05~2.98 (m, 2H), 2.82 (td, J＝13.2, 4.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 18H), 1.25~1.19 (m, 2H), 1.11~1.02 (m, 2H), 0.93~0.86 (m, 2H), 0.61 (t, J＝7.2 Hz, 6H), 0.47~0.35 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, acetone-d₆) δ: 159.8, 145.3, 142.8, 131.9~131.7 (m), 131.5, 131.3~131.1 (m), 130.3, 129.7, 124.43, 124.40 (q, J_C—F＝270.6 Hz), 121.5~121.3 (m), 58.6, 57.4, 35.9, 30.0, 24.96, 19.7, 13.7; IR (KBr) ν: 3436, 2959, 2869, 1614, 1575, 1473, 1434, 1377, 1361, 1281, 1181, 1130, 1105, 893, 848, 714, 678, 627, 592 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₄₆H₅₀F₁₂NO₂ [M－Br]⁺: 876.3655, found 876.3644.

  (S)-4, 8-双[3, 5-双(三氟甲基)苯基]-6, 6-二丁基-1, 11-二羟基-6, 7-二氢-5H-二苯并[c, e]氮杂䓬-6-溴化铵[(S)-16]:合成步骤与催化剂(S)-15相同, 产率85%.黄色固体, m.p. 265 ℃ (dec.); [α]25 D－55 (c 0.20, DMF); ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ: 8.09 (s, 6H), 7.44 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 4.42 (d, J＝14.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J＝13.6 Hz, 2H), 2.92~2.86 (m, 2H), 2.62 (td, J＝12.8, 4.4 Hz, 2H), 1.11~0.92 (m, 4H), 0.85~0.72 (m, 2H), 0.60 (t, J＝7.2 Hz, 6H), 0.24~0.11 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD-d₄) δ: 157.0, 143.8, 133.9, 133.4, 131.7, 126.7, 126.5, 124.6 (q, J_C—F＝270.6 Hz), 122.7~122.5 (m), 119.8, 58.2, 58.0, 25.4, 20.1, 13.8; IR (KBr) ν: 3423, 2969, 2917, 2882, 2847, 1591, 1460, 1377, 1281, 1249, 1178, 1143, 1101, 1047, 900, 835, 714, 682 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₃₈H₃₄F₁₂NO₂ [M－Br]⁺: 764.2392, found 764.2390.

  (R)-2, 10-二叔丁基-6, 6-二丁基-1, 11-二羟基-4, 8-双(3, 4, 5-三氟苯基)-6, 7-二氢-5H-二苯并[c, e]氮杂䓬-6-溴化铵[(R)-25]:合成步骤与催化剂(S)-15相同, 产率57%.黄色固体, m.p. 175~177 ℃; [α]25 D+6.5 (c 0.195, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) δ: 7.53 (br s, 2H), 7.32 (br s, 2H), 7.25 (s, 2H), 4.63 (d, J＝13.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J＝13.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J＝12.4 Hz, 2H), 2.87 (td, J＝12.8, 4.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 18H), 1.22~1.06 (m, 6H), 0.73 (t, J＝7.2 Hz, 6H), 0.45~0.37 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, acetone-d₆) δ: 159.9, 152.5~151.5 (m), 150.0~149.0 (m), 141.3, 138.8~138.6 (m), 138.6 (dt, J_C—F＝247.6, 15.1 Hz), 130.5, 128.7, 128.0, 123.3, 115.2~14.3 (m), 35.0, 29.1, 24.3, 19.1, 12.7; IR (KBr) ν: 3417, 2959, 2872, 1614, 1575, 1530, 1466, 1434, 1383, 1364, 1306, 1245, 1197, 1044, 864, 852, 765, 707, 688, 653, 608, 554 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₄₂H₄₈F₆NO₂ [M－Br]⁺: 712.3594, found 712.3588.

  (R)-6, 6-二丁基-1, 11-二羟基-4, 8-双(3, 4, 5-三氟苯基)-6, 7-二氢-5H-二苯并[c, e]氮杂䓬-6-溴化铵[(R)-26]:合成步骤与催化剂(S)-15相同, 产率50%.黄色固体, m.p. 250 ℃ (dec.); [α]25 D+24.7 (c 0.39, CH₃OH); ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ: 7.38 (d, J＝8.8 Hz, 4H), 7.22 (d, J＝8.8 Hz, 4H), 4.56 (d, J＝13.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J＝13.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J＝12.8 Hz, 2H), 2.67 (td, J＝12.8, 4.4 Hz, 2H), 1.15~1.03 (m, 4H), 1.01~0.90 (m, 2H), 0.75 (t, J＝7.2 Hz, 6H), 0.25~0.19 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOD-d₄) δ: 156.6, 153.9~153.4 (m), 151.4~150.9 (m), 140.6 (dt, J_C—F＝250.0, 15.0 Hz), 137.8~137.6 (m), 133.6, 133.2, 126.8, 126.4, 119.5, 116.1~115.7 (m), 57.95, 57.9, 25.5, 20.3, 13.6; IR (KBr) ν: 3340, 3167, 2969, 2940, 2876, 2568, 2376, 1902, 1617, 1598, 1527, 1492, 1466, 1441, 1418, 1364, 1306, 1290, 1239, 1210, 1181, 1133, 1050, 1021, 1005, 874, 855, 845, 810, 752, 730, 711, 679, 656, 631, 563, 534 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₃₄H₃₂F₆NO₂[M－Br]⁺: 600.2331, found 600.2340.

  3.4   相转移催化剂催化的不对称烷基化反应

  在0 ℃及氩气保护条件下, 向N-二苯基甲亚基甘氨酸叔丁酯29 (90.4 mg, 0.3 mmol)和手性相转移催化剂(0.003 mmol)的甲苯(1.5 mL)混合液中, 逐滴滴加苄溴(109 µL, 0.9 mmol)和50%的KOH水溶液(0.5 mL), 并在剧烈搅拌下进行催化反应.反应完成后, 将反应混合物倒入水中, 用二氯甲烷萃取, 有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.得到的粗产品经硅胶柱层析(正己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯, 体积比100:1:1~70:1:1)分离纯化后得到目标化合物N-二苯基甲亚基苯丙氨酸叔丁酯(30)^[35]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.58~7.56 (m, 2H), 7.38~7.25 (m, 6H), 7.21~7.13 (m, 3H), 7.06~7.04 (m, 2H), 6.60 (d, J＝6.8 Hz, 2H), 4.11 (dd, J＝9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J＝13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J＝13.2, 9.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.0, 170.4, 139.7, 138.5, 136.5, 130.2, 130.0, 128.9, 128.3, 128.2, 128.2, 128.1, 127.8, 126.3, 81.3, 68.1, 39.7, 28.2; HPLC: Diacel Chiralpak OD-H (5 μm, 4.6 mm×250 mm), V(hexane)/V(i-PrOH)＝100/1, flow rate＝0.3 mL/min, λ＝254 nm, retention time: 21.7 min [(R)-enantiomer], 31.0 min [(S)-enantiomer].

  辅助材料(Supporting Information)    催化剂及催化剂中间体的¹H NMR, ¹³C NMR, HRMS和HPLC的谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图式 1  Maruoka相转移催化剂的结构

  Scheme 1  Structure of Maruoka catalysts

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  图式 2  轴手性联苯衍生物骨架的化学拆分方法

  Scheme 2  Chiral resolution of the skeletons of axial chiral biphenyl derivatives

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  图式 2  2, 2'-联苯酚衍生物的化学拆分

  Scheme 2  Chiral resolution of 2, 2'-diphenol derivatives

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  图式 3  催化剂(S)-13, (S)-14, (S)-15和(S)-16的合成路线

  Scheme 3  Synthetic route for catalysts (S)-13, (S)-14, (S)-15 and (S)-16

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  图式 4  催化剂(R)-23, (R)-24, (R)-25和(R)-26的合成路线

  Scheme 4  Synthetic route for catalysts (R)-23, (R)-24, (R)-25 and (R)-26

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  表 1  相转移催化甘氨酸衍生物29不对称烷基化反应的对映选择性

  Table 1.  Catalytic enantioselective phase-transfer alkylation of glycine derivative 29

  Entry	Catalyst	Time/h	Yielda/%	ee/% (config.)
  1	(S)-13	30	77	81 (R)
  2	(S)-14	9	97	93 (R)
  3	(S)-15	36	70	61 (R)
  4	(S)-16	8	95	91 (R)
  5	(R)-23	21	92	76 (S)
  6	(R)-24	7	97	96 (S)
  7	(R)-25	22	86	64 (S)
  8	(R)-26	4	97	91 (S)
  9	(S)-27	4	94	86 (R)
  10	(S)-28	6	95	98 (R)
  a 1H NMR yield was determined by using 4-nitroacetophenone as an internal standard.

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