新型蒎烷基吡唑酰胺类衍生物的合成及其生物活性研究

引用本文: 芮坚, 张齐, 王欣, 徐徐, 徐海军, 饶卫东, 王石发. 新型蒎烷基吡唑酰胺类衍生物的合成及其生物活性研究[J]. 有机化学, 2017, 37(1): 218-225. doi: 10.6023/cjoc201606038 shu

Citation: Rui Jian, Zhang Qi, Wang Xin, Xu Xu, Xu Haijun, Rao Weidong, Wang Shifa. Synthesis and Biological Activity of Novel Pinanyl Pyrazole Acetamide Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(1): 218-225. doi: 10.6023/cjoc201606038 shu

新型蒎烷基吡唑酰胺类衍生物的合成及其生物活性研究

芮坚 ^a, ,
张齐 ^a, ,
王欣 ^b, ,
徐徐 ^a,c,d, ,
徐海军 ^a, ,
饶卫东 ^a, ,
王石发 ^{a,c,d,*,
,}

a.
南京林业大学化学工程学院南京 210037
b.
南京农业大学植物保护学院南京 210095
c.
江苏省生物质绿色燃料与化学品重点实验室南京 210037
d.
广西林产化学与工程重点实验室南宁 530008

通讯作者: 王石发, E-mail: wsfyyq@njfu.com.cn

基金项目:
江苏省高校自然科学研究重大项目 14KJ220001

国家自然科学基金 31470529

广西林产化学与工程重点实验室开放基金 GXFC15-02

摘要: 以诺蒎酮为原料，合成了新型蒎烷基吡唑酰胺类衍生物，并对其生物活性进行了研究.诺蒎酮与芳香醛进行缩合反应，得到中间体3-芳亚甲基诺蒎酮2a~2g，2a~2g与水合肼经环化、脱氢芳构化反应，得到新型蒎烷基吡唑类化合物3a~3g；以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，3a~3g与2-氯乙酰胺在碱催化作用下，合成了7种吡唑酰胺类化合物4a~4g.其结构经¹H NMR，¹³C NMR，IR，和HRMS表征.通过X射线衍射分析测定了化合物2-（6'，6'-二甲基-3'-（4'-甲氧基苯基）-4'，5'，6'，7'-四氢-5'，7'-桥亚甲基-吲唑-1'-基）乙酰胺（4d）的晶体结构.探讨了化合物3a~3g和4a~4g的抑菌活性和对蚜虫的杀虫活性.实验结果表明，2-（6'，6'-二甲基-3'-（4'-氟苯基）-4'，5'，6'，7'-四氢-5'，7'-桥亚甲基-吲唑-1'-基）乙酰胺（4g）既具有较好的抑菌效果，同时对紫薇蚜虫也表现出较好的杀虫活性.

关键词:

English

Synthesis and Biological Activity of Novel Pinanyl Pyrazole Acetamide Derivatives

a.
College of Chemical Engineering, Nanjing Forestry University, Nanjing 210037
b.
College of Plant Protection, Nanjing Agricultural University, Nanjing 210095
c.
Jiangsu Key Laboratory of Biomass-based Green Fuels and Chemicals, Nanjing 210037
d.
Guangxi Key Laboratory of Chemistry and Engineering of Forest Products, Nanning 530008

Corresponding author: Wang Shifa, wsfyyq@njfu.com.cn

Received Date: 24 June 2016
Revised Date: 04 August 2016
Fund Project:
the Natural Science Foundation of the Jiangsu Higher Education Institutions of China

the National Natural Science Foundation of China

the Open Funding of Guangxi Key Laboratory of Chemistry and Engineering of Forest Products

Abstract: Novel pinanyl pyrazole derivatives were synthesized from nopinone and their bioactivities were also examined in this paper.The intermediate compounds 3-arylidenenopinones 2a~2g were synthesized by condensation of aromatic aldehydes and nopinone, and pinanyl pyrazole derivatives 3a~3g were subsequently obtained by cyclization and dehydroaromatization of compounds 2a~2g and hydrazine hydrate in the circumstance of N, N-dimethylformamide (DMT).The target compound pinanyl pyrazole acetamide derivatives 4a~4g were synthesized by alkylation using 2-chloroacetamide as the alkylating agent under the condition of base catalysis.The structures of synthesized compounds were characterized by ¹H NMR, ¹³C NMR, IR, HRMS, and X-ray diffraction analysis.Biological activities evaluation of compounds 3a~3g and 4a~4g were performed including antibacterial and insecticidal activities on Tinocallis kahawaluokalani.Test results showed that compound 4g was a more potent bactericide and fungicide than others because of its good activities against bacteria and fungi; furthermore, compound 4g had shown the better insecticidal activity against Tinocallis kahawaluokalani than the others.

Key words:

吡唑具有两个杂原子形成的五元含氮环和共轭体系, 这种结构使吡唑环表现出许多独特的生物活性, 吡唑类化合物在医药、农药等领域有着广泛的应用^[1~4], 如抗虫、杀菌和除草活性等^[5~10].在吡唑类化合物中, 吡唑酰胺类化合物由于具有低毒、高效等优良的杀虫^[10~13]活性而倍受人们的关注, 其分子设计、合成与生物活性研究是当今农药创制的一个热点.目前商品化的吡唑类杀虫剂氟虫腈、吡螨胺、敌蝇威^[14]等.氟虫腈是一个极具代表性的芳香基吡唑类杀虫剂, 但氟虫腈^[15]对蜜蜂和水生生物毒性很大、对环境不友好制约了该药的广泛使用.另一方面, 植物源农药^[16]以其对害虫的作用机制独特、不容易产生抗药性以及对天敌及人、畜低毒, 无残留污染等优点, 被称为绿色农药.如除虫菊素是拟除虫菊酯类杀虫剂的先导化合物等.本文利用具有生物活性的天然产物萜烯类^[17-21]物质β-蒎烯为原料, 采用活性拼接的方法, 将苯基和吡唑环引入蒎烷基中, 以诺蒎酮为先导化合物, 经与芳香醛缩合后得到3-芳亚甲基诺蒎酮, 再与水合肼环化之后进行脱氢芳构化反应, 合成了7个新型蒎烷基吡唑类化合物3a~3g.化合物3a~3g与2-氯乙酰胺在碱催化作用下, 合成了7种吡唑酰胺类化合物4a~4g.化合物结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR, MS和HRMS确证.初步生物活性测试表明, 部分化合物具有较好的抑菌活性和杀虫活性.目标化合物的合成路线见图 1.

1 结果与讨论

1.1 目标化合物的合成讨论

图图式1 目标化合物的合成

Figure 图式1. Synthesis of target compounds

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目标化合物的合成路线见Scheme 1, 所用原料诺蒎酮为实验室内自制, 采用高锰酸钾氧化β-蒎烯制得^[22].在制备原料诺蒎酮1的过程中, 利用化合物沸点不同采用蒸馏方法得到高纯度诺蒎酮; 在制备中间体3-芳亚甲基诺蒎酮2a~2g的过程中, 采用重结晶的方法得到高纯度中间体; 在合成3a~3g过程中, 未分离纯化与水合肼反应后得到的吡唑啉中间体, 直接脱氢芳构化制得蒎烷基吡唑类化合物3a~3g, 这是由于中间体吡唑啉不稳定, 提纯过程中易分解.在脱氢芳构化反应中, 相对于KMnO₄, PCC, H₂O₂等氧化剂而言, 选用2, 3-二氯-5, 6-二氰对苯醌(DDQ)作氧化剂, 反应转化率在90%以上, 反应选择性在80%左右.为了更好地去除杂质, 采用硅胶色谱柱纯化粗产品, 再经甲醇或乙腈重结晶得到目标化合物3a~3g.在制备4a~4g的过程中, 使用展开剂石油醚：乙酸乙酯=1：1进行柱色谱分离得到高纯度新型吡唑酰胺类化合物4a~4g.

1.2 结构表征

分析化合物的¹H NMR数据发现, 在所合成中间体2a~2g中, 在δ 7.01~8.29之间的多重峰是芳亚甲基上氢的吸收信号, 氢原子个数与预期一致.中间体2a~2g经缩合、环化和脱氢芳构化反应后, 由不饱和酮转化成具有芳香结构的吡唑环, 此时吡唑环上NH的质子信号在δ12.40附近, 而且是一个宽峰.化合物4a~4g酰胺基团NH₂的质子信号在δ4.70附近, 在δ12.40附近没有出现任何信号.在¹³C NMR中, 饱和碳的化学位移均在高场区, 出现在δ 21.19~41.24之间, 苯环和吡唑环上不饱和碳的化学位移在δ 106.34~162.74范围内, 中间体2a~2g的羰基碳化学位移在δ202.00附近, 中间体3a~3g吡唑环上2位上的碳出现在最低场, 化学位移在δ 158.00附近, 吡唑酰胺4a~4g的羰基碳化学位移在δ 168.00附近.红外光谱中, 在3150 cm^-1附近区域出现N-H键的伸缩振动吸收峰; 3035~3100 cm^-1之间出现芳基C-H伸缩振动的特征吸收峰; 2866~2980 cm^-1之间是庚基上甲基及亚甲基的C-H伸缩振动吸收峰; 在1439~1598cm^-1区域有苯环骨架的伸缩振动吸收峰; 在815~855 cm^-1区域的吸收峰为对位二取代苯环上C-H的面外弯曲振动.在EI/MS谱图中, 目标化合物的分子离子峰与理论值也均吻合.目标产物的HRMS [M+H]⁺实测值和计算值误差基本在0.5%以内.

为了对该类系列化合物分子结构作进一步的验证, 选取化合物4d进行了X射线单晶衍射分析.单晶X衍射测试表明, 化合物4d的晶体属正交晶系(orthorho-mbic), P₂₁/c空间群.化合物的晶体结构见图 1所示.

1.3 抑菌活性测试

表1 化合物3a~3g和4a~4g的MIC值(μg/mL) Table1. MIC (μg/mL) of the compounds 3a~3gand4a~4g

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Compd.	Ar	Fungi			Bacteria
Compd.	Ar	G. tropicalis	A. niger	C. albicans	E. coli	B. subtilis	S. aureus
3a	4-CH₃-C₆H₄	31	16	63	16	16	63
3b	4-Cl-C₆H₄	31	4	63	31	16	16
3c	4-Br-C₆H₄	31	31	16	31	8	16
3d	4-CH₃O-C₆H₄	31	63	63	16	31	16
3e	2-Cl-C₆H₄	16	8	31	16	16	16
3f	4-NO₂-C₆H₄	31	31	16	63	31	16
3g	4-F-C₆H₄	31	31	31	31	16	16
4a	4-CH₃-C₆H₄	63	63	31	63	31	16
4b	4-Cl-C₆H₄	4	63	31	16	31	8
4c	4-Br-C₆H₄	8	4	31	8	16	63
4d	4-CH₃O-C₆H₄	31	31	16	63	31	16
4e	2-Cl-C₆H₄	31	16	63	16	31	31
4f	4-NO₂-C₆H₄	63	31	31	63	31	4
4g	4-F-C₆H₄	16	8	16	16	8	8
PC^a		4	4	2	4	1	2
^a阳性对照(positive control):细菌为阿米卡星, 真菌为酮康唑.

表1 化合物3a~3g和4a~4g的MIC值(μg/mL)
Table1. MIC (μg/mL) of the compounds 3a~3gand4a~4g

由表 1可知, 化合物3a~3g无论是对真菌还是细菌的抑菌活性都不太好, 但其酰胺化衍生物4b, 4c和4g的活性则有不同程度的增加.化合物4b对热带假丝酵母菌和金黄色葡萄球菌具有较好的抑制活性.然而化合物4g对真菌和细菌均表现出较好的抑制活性, 与阳性对照的效果比较接近.

采用微量二倍稀释法测定了目标化合物对3种真菌:热带假丝酵母(G. tropicalis)、黑曲霉(A. niger)、白色念珠菌(C. albicans)和对3种细菌:大肠杆菌(E. coli)、枯草芽孢杆菌(B. subtilis)、金黄色葡萄球菌(S. aureus)的抑菌活性, 结果如表 1所示.

图2 化合物4d的分子结构图

Figure 2. Molecular structure of compound 4d

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1.4 杀虫活性

由表 2可知, 中间体蒎烷基吡唑类化合物3a~3g对紫薇蚜虫表现出极弱的活性, 而目标化合物蒎烷基吡唑酰胺类化合物4a~4g对紫薇蚜虫有一定的活性, 表明酰胺基团的引入增强了该类化合物的活性.由表 3可知, 所筛选出的3种不同基团的吡唑酰胺类化合物, 供试浓度不同, 杀虫活性程度也不一样, 总体呈现浓度效应, 杀虫能力随浓度的增大而增大.目标化合物4a, 即苯环上取代基为供电子基团甲基时, 处理紫薇蚜虫24小时后, 半数蚜虫死亡时的给药浓度16.73 mg a.i./L; 目标化合物4d, 即苯环上取代基为对位甲氧基时, 处理紫薇蚜虫24 h后, 杀虫活性中等, 半数致死浓度在104.15~157.83 mg a.i./L; 目标化合物4g, 即苯环上取代基为对氟时, 处理紫薇蚜虫24 h后, 杀虫活性较好, 半数蚜虫死亡时的给药浓度13.38 mg a.i./L.本文合成的7个新型蒎烷基吡唑酰胺衍生物中, 目标化合物中苯环上取代基为甲基和氟时表现出较好的抗虫活性

表2 化合物3a~3g和4a~4g对紫薇蚜虫的抑制活性 Table2. Insecticidal activities of compounds 3a~3gand 4a~4g against tinocallis kahawaluokalani

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Compd.	Concentration/(mg·L^-1)	Mortality/%
3a	200	4.4
3b	200	2.2
3c	200	8.9
3d	200	2.2
3e	200	15.6
3f	200	2.2
3g	200	6.7
噻虫嗪	200	100
空白	0	2.2
4a	200	97.2
4b	200	13.9
4c	200	5.7
4d	200	65.3
4e	200	18.8
4f	200	17.1
4g	200	100.0
噻虫嗪	200	100
空白	0	3.8

表2 化合物3a~3g和4a~4g对紫薇蚜虫的抑制活性
Table2. Insecticidal activities of compounds 3a~3gand 4a~4g against tinocallis kahawaluokalani

采用浸渍法, 测定供试杀虫剂对紫薇蚜虫的毒力效果, 噻虫嗪为阳性对照.化合物浓度与试虫死亡率之间的关系如表 2所示.对筛选出来的3个吡唑酰胺类化合物, 处理蚜虫24 h, 分别测定对紫薇蚜虫的杀虫活性.采用概率单位回归法计算LC₅₀, 结果如表 3所示.

表3 化合物4a, 4d和4g对紫薇蚜虫的室内毒力^a Table3. Toxicity of compounds 4a, 4d, and 4g against tinocallis kahawaluokalani

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Compd.	Toxicity regression equation	LC₅₀ (95% F.L.)/(mg a.i.·L^-1)
4a	Y=2.3202+2.1901X	16.7337 (11.7919~21.1155)
4d	Y=0.8082+1.9856X	129.1723 (104.1566~157.8365)
4g	Y=3.8381+1.0312X	13.3896 (4.3104~22.7585)
噻虫嗪	Y=4.7617+2.2154X	1.2811 (1.0184~1.5396)
阳性对照(positive control)为噻虫嗪, CK为空白对照组.

表3 化合物4a, 4d和4g对紫薇蚜虫的室内毒力^a
Table3. Toxicity of compounds 4a, 4d, and 4g against tinocallis kahawaluokalani

2 结论

以诺蒎酮为先导化合物合成了新型蒎烷基吡唑酰胺类衍生物.采用¹H NMR, ¹³C NMR, IR, MS和HRMS等分析手段表征所得化合物的结构, 并测试了化合物的抑菌活性和抗虫活性.生物活性测试结果表明, 吡唑酰胺类化合物对不同菌种具有广谱抑菌活性, 是极具潜力的抗真菌、抗细菌化合物; 化合物4a和4g对紫薇蚜虫有较好的杀虫效果.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

Nicolet 380 IR红外光谱仪(KBr压片法); 德国Bruker AV 500/600 MHz核磁共振仪(TMS为内标, DMSO为溶剂); 美国Agilent 7890A/5975气相质谱联用仪, 北京泰克X-6显微熔点测定仪(温度计未经校正); 德国Bruker高分辨质谱仪. β-蒎烯购自江西省吉水县宏达天然香料有限公司.其余试剂均为分析纯或化学纯.

3.2 实验方法

3.2.6 杀虫活性测定

采用浸渍法, 测定供试化合物对紫薇长斑蚜的毒力效果.以质量分数为0.1% Triton X-100水溶液为对照, 试验时母液用质量分数为0.1% Triton X-100水溶液稀释成所需要的系列浓度梯度, 将带有紫薇长斑蚜的叶片摘下, 用细小毛笔将紫薇叶片上过小的蚜虫剔除, 仅保留无翅成蚜和个体较大的无翅若蚜, 每处理20~30头蚜虫, 重复3次.然后将叶片浸于已配好的不同浓度的药液中, 浸渍10 s, 迅速取出, 用滤纸吸去多余药液后, 放置到直径为2.5厘米的无药指形管中, 用脱脂棉球堵塞管口, 置于温度为(25±1) ℃, 光周期为16：8 h (L：D)的培养箱内, 24 h后检查死亡率.检查时用毛笔轻轻拨动虫体, 不能动即视为死亡.

辅助材料(Supporting Information) 化合物的氢谱、碳谱、红外谱图以及高分辨质谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

3.2.1 中间体3-芳亚甲基诺蒎酮2a~2g的合成

3-(4'-硝基亚苄基)诺蒎酮(2f):得率62.7%, 黄色透明晶体. m.p. 151~152 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 0.94 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.52 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.39~2.41 (m, 1H), 2.66~2.70 (m, 1H), 2.76 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 3H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 21.80, 26.28, 27.47, 30.99, 39.34, 41.18, 55.98, 123.83, 131.13, 133.04, 136.53, 142.15, 147.40, 202.61; IR (KBr) ν: 2974, 2966, 2922, 1689, 1610, 1516, 1464, 1343, 1044, 982, 853 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 271 (M⁺, 100), 254 (490), 228 (37).

将10 mmol诺蒎酮^[22]、30 mL叔丁醇、12 mmol对甲基苯甲醛和56 mmol甲醇钠依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的100 mL三口烧瓶中, 电磁搅拌下加热至回流反应数小时, 至诺蒎酮转化率达95%以上(GC跟踪检测).反应液用乙酸乙酯萃取, 经饱和食盐水洗至中性, 无水Na₂SO4干燥、过滤、浓缩后得到粗产物, 再经乙醇重结晶得到产物2a.采用同样方法得到2b~2g.

3-(4'-溴亚苄基)诺蒎酮(2c):得率83.9%, 无色透明晶体. m.p. 140~141 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 0.93 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.50 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.35~2.38 (m, 1H), 2.62~2.66 (m, 1H), 2.71 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 21.72, 26.28, 27.52, 30.96, 39.44, 41.02, 55.95, 123.28, 131.87, 132.17, 133.43, 134.45, 134.68, 203.20; IR (KBr) ν: 2950, 2871, 1684, 1600, 1484, 1401, 1296, 1188, 1002, 823 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 304 (M⁺, 84), 289 (42), 263 (48).

3-(4'-氟亚苄基)诺蒎酮(2g):得率90.0%, 无色透明晶体, m.p. 91~92 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 0.93 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.51 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.35~2.41 (m, 1H), 2.61~2.65 (m, 1H), 2.71 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 7.09~7.12 (m, 2H), 7.56~7.59 (m, 2H), 7.67 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 21.96, 26.54, 27.80, 31.16, 39.74, 41.24, 56.20, 115.52, 115.94, 116.08, 132.32, 132.56, 132.92, 132.98, 134.80, 162.32, 163.99, 203.58; IR (KBr) ν: 2958, 2933, 2868, 1690, 1615, 1507, 1439, 1096, 1055, 838 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 244 (M⁺, 100), 229 (50), 201 (58).

3-(4'-甲氧基亚苄基)诺蒎酮(2d):得率83.5%, 无色透明晶体. m.p. 82~83 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 0.93 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.51 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.36~2.38 (m, 1H), 2.60~2.63 (m, 1H), 2.69 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.96 (t, J=3.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 21.64, 26.26, 27.62, 31.05, 39.55, 40.84, 55.35, 55.91, 114.13, 128.58, 130.35, 132.62, 135.45, 160.23, 203.60; IR (KBr) ν: 2964, 2931, 2838, 1682, 1594, 1511, 1460, 1421, 1253, 1028, 829 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 256 (M⁺, 100), 255 (14), 241 (19).

3-(4'-甲基亚苄基)诺蒎酮(2a)^[23]:得率85.7%, 无色透明晶体. m.p. 95~96 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 0.93 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.50 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.35~2.37 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.60~2.64 (m, 1H), 2.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.96 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 21.73, 21.99, 26.59, 27.88, 31.36, 39.85, 41.21, 56.27, 129.69, 131.20, 132.10, 133.34, 136.09, 139.57, 203.89; IR (KBr) ν: 2951, 2927, 2881, 1682, 1596, 1507, 1439, 1047, 928, 840, 813 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 240 (M⁺, 100), 225 (93), 197 (55).

3-(2'-氯亚苄基)诺蒎酮(2e):得率90.9%, 无色透明晶体. m.p. 107~108 ℃C; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 0.95 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.51 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.29~2.31 (m, 1H), 2.60~2.64 (m, 1H), 2.72 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.79~2.86 (m, 2H), 7.26~7.29 (m, 2H), 7.43~7.45 (m, 1H), 7.50~7.52 (m, 1H), 7.91 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 21.71, 26.25, 27.21, 29.82, 39.28, 41.13, 55.95, 126.40, 129.57, 129.91, 129.97, 132.61, 134.17, 135.00, 135.21, 203.01; IR (KBr) ν: 2989, 2954, 1693, 1609, 1467, 1433, 1054, 1038, 772, 749 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 260 (M⁺, 13), 245 (14), 225 (100).

3-(4'-氯亚苄基)诺蒎酮(2b):得率85.5%, 无色透明晶体. m.p. 109~110 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 0.93 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.50 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.36~2.38 (m, 1H), 2.62~2.66 (m, 1H), 2.71 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 20.65, 25.21, 26.45, 29.88, 38.38, 39.93, 54.87, 127.83, 130.88, 132.18, 133.19, 133.32, 133.86, 202.12; IR (KBr) ν: 2951, 2872, 1686, 1600, 1490, 1405, 1255, 1216, 1051, 824 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 260 (M⁺, 100), 245 (49), 217 (49).

3.2.2 中间体3a~3g的合成通法

6, 6-二甲基-3-对氟苯基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-5, 7-桥亚甲基吲唑(3g):得率为79.5%, 白色颗粒状固体. m.p. 168~169 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 0.65 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.23~1.27 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.91~2.94 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 12.38 (brs, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 150 MHz) δ: 21.21, 25.69, 25.96, 31.98, 38.92, 40.93, 108.07, 115.58, 126.97, 135.89, 157.87, 159.50, 162.74; IR (KBr) ν: 3148, 3061, 2923, 1603, 1517, 1448, 1233, 1158, 1116, 981, 837, 814 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 256 (M⁺, 25), 241 (33), 227 (8), 213 (100); ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₈FN₂[M+H]⁺ 257.1448, found 257.1460.

6, 6-二甲基-3-邻氯苯基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-5, 7-桥亚甲基吲唑(3e):得率为81.1%, 棕色颗粒状固体. m.p. 159~160 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 0.68 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.26~1.28 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.70 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J=15.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J=4.2 Hz, 1H), 12.15 (brs, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 150 MHz) δ: 21.32, 24.76, 26.05, 32.26, 38.94, 40.88, 41.00, 110.45, 127.01, 129.65, 129.70, 130.65, 131.42, 131.89; IR (KBr) ν: 3115, 3038, 2933, 1604, 1489, 1439, 1255, 1123, 979, 861, 756, 672 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 272 (M⁺, 15), 257 (30), 229 (100); ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₈ClN₂ [M+H]⁺ 273.1153, found 273.1166.

6, 6-二甲基-3-对硝基苯基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-5, 7-桥亚甲基吲唑(3f):得率为82.4%, 淡黄色棉状固体. m.p. 198~201 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 0.65 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.70 (t, J=15.0 Hz, 1H), 2.78 (t, J=18.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J=15.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 8.27~8.32 (m, 2H), 12.78 (brs, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 150 MHz) δ: 21.19, 25.86, 25.97, 31.19, 38.94, 40.93, 110.47, 124.11, 125.62, 138.24, 145.68, 155.73; IR (KBr) ν: 3128, 3039, 2944, 2902, 1603, 1516, 1339, 1111, 979, 852, 691 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 283 (M⁺, 20), 268 (24), 240 (100); ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₈N₃O₂[M+H]⁺ 284.1393, found 284.1403.

在单口烧瓶中, 依次加入15 mmol中间体2a~2g、75 mmol水合肼(80%)、90 mL无水乙醇, 电磁搅拌下加热升温回流反应10 h.反应液冷却至室温后, 分两次加入适量乙醇, 油浴旋蒸除去反应液中的溶剂和过量的水合肼; 旋蒸后, 再依次加入90 mL干燥的1, 4-二氧六环、16.5 mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰对苯醌(DDQ), 搅拌放热后, 回流反应6~8 h; 然后冷却至室温, 加入45 mL质量分数为20% KOH水溶液、适量的亚硫酸钠水溶液、90 mL二氯甲烷, 室温搅拌0.5 h, 再用二氯甲烷萃取, 合并有机相用去离子水洗至中性; 经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到油状初产物, 采用硅胶色谱柱纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=3：1], 甲醇或乙腈重结晶, 得到目标化合物3a~3g.

6, 6-二甲基-3-(对-甲氧基苯基)-4, 5, 6, 7-四氢-2H-5, 7-桥亚甲基吲唑(3d):得率为78.3%, 黄色砂状固体. m.p. 145~146 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 0.65 (s, 3H), 1.26~1.28 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 2.29 ((d, J=1.8 Hz, 1H), 2.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.75~2.81 (m, 2H), 2.90 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J=1.8 Hz, 3H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 12.22 (brs, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 150 MHz) δ: 21.25, 25.76, 26.03, 32.04, 38.92, 41.12, 55.04, 107.26, 113.72, 114.18, 123.87, 126.28, 127.02, 137.79, 157.48, 158.34; IR (KBr) ν: 3148, 3061, 2923, 1603, 1517, 1448, 1233, 981, 837, 814 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 268 (M⁺, 56), 253 (44), 225 (100); ESI-HRMS calcd for C₁₇H₂₁N₂O[M+H]⁺ 269.1648, found 269.1657.

6, 6-二甲基-3-对甲苯基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-5, 7-桥亚甲基吲唑(3a):得率为73.5%, 浅灰色粉末状固体. m.p. 166~168 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 0.65 (s, 3H), 1.23~1.28 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.68~2.71 (m, 1H), 2.80 (t, J=15 Hz, 1H), 2.82 (d, J=13.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 12.31 (brs, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 150 MHz) δ: 21.24, 25.85, 26.03, 32.05, 40.42, 41.16, 107.87, 124.85, 127.87, 129.26, 136.27, 158.77; IR (KBr) ν: 3116, 3056, 2965, 2939, 2907, 1517, 1446, 1121, 983, 816, 662 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 252 (M⁺, 33), 237 (37), 209 (100); ESI-HRMS calcd for C₁₇H₂₁N₂[M+H]⁺ 253.1699, found 253.1709.

6, 6-二甲基-3-对溴苯基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-5, 7-桥亚甲基吲唑(3c):得率为80.2%, 褐色颗粒状固体. m.p. 203~204 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 0.68 (s, 3H), 1.26~1.28 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 2.23~2.30 (m, 1H), 2.68~2.72 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.82 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 4H), 12.46 (brs, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 150 MHz) δ: 21.23, 25.78, 25.96, 31.98, 38.93, 40.91, 108.67, 119.98, 126.90, 130.68, 131.64, 137.55, 156.88; IR (KBr) ν: 3125, 3044, 2911, 1488, 1444, 1296, 1120, 1070, 1010, 979, 822 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 318 (M⁺, 100), 301 (32), 287 (8), 273 (100); ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₈BrN₂[M+H]⁺ 317.0647, found 317.0658.

6, 6-二甲基-3-对氯苯基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-5, 7-桥亚甲基吲唑(3b):得率为83.2%, 白色棉状固体. m.p. 198~199 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 0.64 (s, 3H), 1.23~1.28 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.69~2.72 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.82 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J=6.6 Hz, 2H), 12.46 (brs, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 150 MHz) δ: 21.21, 25.77, 25.95, 31.97, 38.93, 40.93, 108.61, 126.59, 128.72, 130.35, 131.48, 137.65, 156.91; IR (KBr) ν: 3127, 3048, 2970, 2940, 1493, 1444, 1120, 1090, 982, 827 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 272 (M⁺, 24), 257 (32), 229 (100); ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₈ClN₂ [M+H]⁺ 273.1153, found 273.1171.

3.2.4 晶体结构测定

将经过乙酸乙酯和石油醚重结晶后的化合物4d溶于二氯甲烷和乙酸乙酯中, 室温静置使其慢慢挥发, 数天后形成淡黄色晶体, 选取尺寸为0.35 mm×0.20 mm×0.20 mm的晶体进行X射线衍射分析.结果表明, 化合物晶体为正交晶系, 空间群P21212, 晶胞参数为a=7.5508(3) Ả, b=8.1627(4) Ả, c=28.3787(13) Ả, α=90°, β=90°, γ=90°, Z=4, V=1749.12(14) Ả³, D_c=1.236 g/cm^-3, M_u=0.082 mm^-1, F(000)=696.数据存于英国剑桥数据中心, CCDC号为1482139.

3.2.5 抑菌活性测定

在96孔分析板上, 首先将第2孔到第12孔加入75 μL无菌水, 再将目标产物2a~2l、阳性对照品阿米卡星, 酮康唑用DMSO配成500 μg·mL^-1的溶液150 μL加入到第1孔, 将目标化合物和阳性对照品分别在96孔分析板上进行二倍稀释, 从第1到第12孔配成一系列的浓度梯度(500~0.245 μg·mL^-1), 每孔含75 μL溶液, 以纯的DMSO作为参照, 再向每个孔中加入75 μL预先配好的菌悬液, 充分混匀.最后将96孔分析板置于30 ℃培养箱中, 细菌培养24 h, 真菌培养48 h后观察, 以不产生混浊的最低浓度的孔对应的浓度作为该样品对该测试菌的最低抑菌浓度.每个样品对每种测试菌重复三次, 结果取平均值.

3.2.3 目标化合物4a~4g的合成通法

2-[6’, 6’-二甲基-3’-(4’-氟苯基)-4’, 5’, 6’, 7’-四氢-5’, 7’-桥亚甲基-吲唑-1’-基]乙酰胺(4g):产率83.7%, 白色粉末状固体. m.p. 165~166 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 0.72 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34~1.39 (m, 1H), 2.69~2.73 (m, 1H), 2.82~2..86 (m, 1H), 2.93~2.97 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 21.18, 25.86, 25.90, 31.82, 41.10, 50.94, 59.64, 108.33, 115.22, 127.13, 130.91, 144.41, 150.78, 160.16, 162.10, 168.57; IR (KBr) ν: 3329, 3180, 2926, 2840, 1687, 1635, 1526, 1460, 1364, 1323, 1153, 807 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 313 (M⁺, 42), 298 (12), 270 (40), 225 (100); ESI-HRMS calcd for C₁₈H₂₁FN₃O [M+H]⁺ 314.1663, found 314.1675.

2-[6’, 6’-二甲基-3’-(4’-氯苯基)-4’, 5’, 6’, 7’-四氢-5’, 7’-桥亚甲基-吲唑-1’-基]乙酰胺(4b):得率为72.5%, 棕黄色粉末状固体. m.p.144~145 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 0.71 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34~1.36 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.70~2.72 (m, 1H), 2.82~2.97 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.47 (d, J=4.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J=4.3 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.42 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 21.23, 25.89, 25.97, 31.84, 40.61, 41.07, 51.00, 108.76, 126.94, 128.50, 131.20, 133.25, 144.14, 150.95, 168.54; IR (KBr) ν: 3329, 3180, 2930, 2839, 1687, 1633, 1510, 1401, 1364, 1322, 832 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 329 (M⁺, 52), 314 (16), 300 (6), 286 (46); ESI-HRMS calcd for C₁₈H₂₀ClN₃NaO [M+ Na]⁺ 352.1187, found 352.1200.

2-[6’, 6’-二甲基-3’-(4’-溴苯基)-4’, 5’, 6’, 7’-四氢-5’, 7’-桥亚甲基-吲唑-1’-基]乙酰胺(4c):得率为76.7%, 褐色粉末状固体, m.p.143~144 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 0.71 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34~1.36 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.70~2.72 (m, 1H), 2.82~2.97 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.60 (d, J=4.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J=4.3 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 21.17, 25.85, 25.95, 31.81, 41.07, 51.00, 59.63, 108.77, 119.69, 127.23, 131.33, 133.57, 144.16, 150.91, 168.47; IR (KBr) ν: 3328, 3182, 2925, 2213, 1902, 1740, 1685, 1632, 1523, 1452, 1398, 1362, 1322, 828 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 373 (M⁺, 48), 360 (12), 358 (13), 346 (10); ESI-HRMS calcd for C₁₈H₂₁BrN₃O [M+H]⁺ 374.0862, found 374.0871.

将0.01 mol吡唑3a~3g溶于25 ml DMF中, 加入配有温度计、搅拌器和冷凝器的100 mL三口烧瓶中, 加入0.3 g NaOH固体, 加热至110 ℃并磁力搅拌30 min后, 通过恒压漏斗向反应液中慢慢滴加2-氯乙酰胺0.014 mol的10 mL DMF溶液, 保持温度110 ℃不变回流反应30 h (TLC跟踪).冷却至室温过滤后, 将滤液旋干并加入乙酸乙酯饱和食盐水洗至中性, 有机层经无水硫酸钠干燥后, 过滤并旋蒸, 所得粗产物使用V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=1：1的展开剂柱色谱分离, 用V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=3：1重结晶, 得到目标化合物4a~4g.

2-[6’, 6’-二甲基-3’-(4’-甲氧基苯基)-4’, 5’, 6’, 7’-四氢-5’, 7’-桥亚甲基-吲唑-1’-基]乙酰胺(4d):得率为78.7%, 棕黄色粉末状固体. m.p. 147~148 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 0.69 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.32~1.34 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.67~2.68 (m, 1H), 2.88~2.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.96 (d, J=4.3Hz, 2H), 7.68 (d, J=4.3 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 21.20, 25.90, 26.03, 31.87, 40.59, 41.17, 50.88, 54.98, 107.84, 113.84, 126.55, 127.12, 145.22, 150.48, 158.21, 168.75; IR (KBr) ν: 3418, 3154, 2952, 2840, 1696, 1666, 1610, 1519, 1386, 1300, 1248, 1181, 1107, 837 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 325 (M⁺, 89), 310 (17), 296 (6), 282 (47), 265 (18); ESI-HRMS calcd for C₁₉H₂₄N₃O₂ [M+H]⁺326.1863, found 326.1873.

2-[6’, 6’-二甲基-3’-(4’-硝基苯基)-4’, 5’, 6’, 7’-四氢-5’, 7’-桥亚甲基-吲唑-1’-基]乙酰胺(4f):产率80.3%, 浅黄色粉末状固体, m.p. 197~198 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 0.72 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.35~1.37 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.72~2.74 (m, 1H), 2.89~3.34 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 8.01 (d, J=4.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 21.16, 25.80, 26.03, 31.7640.57, 41.00, 51.21, 110.28, 123.92, 125.86, 140.82, 143.30, 145.71, 151.49, 168.25; IR (KBr) ν: 3441, 3150, 3000, 2955, 1700, 1598, 1514, 1337, 1392, 1304, 854, 765 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 340 (M⁺, 22), 325 (4), 315 (6), 310(8); ESI-HRMS calcd for C₁₈H₂₁N₄O₃ [M+H]⁺341.1608, found 341.1619.

2-[6’, 6’-二甲基-3’-(4’-甲基苯基)-4’, 5’, 6’, 7’-四氢-5’, 7’-桥亚甲基-吲唑-1’-基]乙酰胺(4a):得率为73.8%, 棕黄色粉末状固体. m.p.129~130 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 0.72 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34~1.36 (m, 1H), 2.33 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.70~2.72 (m, 1H), 2.82~2.97 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.23 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.38 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 20.77, 21.24, 25.93, 26.12, 31.91, 40.63, 41.17, 50.94, 108.29, 125.26, 129.02, 131.68, 135.87, 145.35, 150.57, 168.74; IR (KBr) ν: 3466, 3281, 3156, 2913, 1676, 1611, 1539, 1383, 943, 823, 728 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 309 (M⁺, 68), 294 (15), 280 (7), 266 (48); ESI-HRMS calcd for C₁₉H₂₄N₃O [M+H]⁺ 310.1913, found 310.1924.

2-[6’, 6’-二甲基-3’-(2’-氯苯基)-4’, 5’, 6’, 7’-四氢-5’, 7’-桥亚甲基-吲唑-1’-基]乙酰胺(4e):得率为79.3%, 浅黄色粉末状固体, m.p. 141~142 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 0.75 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.34~1.36 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.66~2.67 (m, 1H), 2.82~2.97 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 7.40 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 21.25, 25.04, 25.91, 32.09, 40.99, 42.50, 50.96, 110.65, 126.79, 129.17, 129.52, 131.70, 131.90, 133.38, 145.17, 149.68, 167.76, 168.56; IR (KBr) ν: 3337, 3185, 2912, 1687, 1527, 1448, 1401, 1324, 1252, 761 cm^-1; MS (70 eV) m/z (%): 329 (M⁺, 41), 314 (14), 288 (20), 287 (18); ESI-HRMS calcd for C₁₈H₂₀ClN₃NaO [M+Na]⁺ 352.1187, found 352.1199.

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图式1 目标化合物的合成

Scheme 1 Synthesis of target compounds

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图 2 化合物4d的分子结构图

Figure 2 Molecular structure of compound 4d

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表 1 化合物3a~3g和4a~4g的MIC值(μg/mL)

Table 1. MIC (μg/mL) of the compounds 3a~3gand4a~4g

Compd.	Ar	Fungi			Bacteria
Compd.	Ar	G. tropicalis	A. niger	C. albicans	E. coli	B. subtilis	S. aureus
3a	4-CH₃-C₆H₄	31	16	63	16	16	63
3b	4-Cl-C₆H₄	31	4	63	31	16	16
3c	4-Br-C₆H₄	31	31	16	31	8	16
3d	4-CH₃O-C₆H₄	31	63	63	16	31	16
3e	2-Cl-C₆H₄	16	8	31	16	16	16
3f	4-NO₂-C₆H₄	31	31	16	63	31	16
3g	4-F-C₆H₄	31	31	31	31	16	16
4a	4-CH₃-C₆H₄	63	63	31	63	31	16
4b	4-Cl-C₆H₄	4	63	31	16	31	8
4c	4-Br-C₆H₄	8	4	31	8	16	63
4d	4-CH₃O-C₆H₄	31	31	16	63	31	16
4e	2-Cl-C₆H₄	31	16	63	16	31	31
4f	4-NO₂-C₆H₄	63	31	31	63	31	4
4g	4-F-C₆H₄	16	8	16	16	8	8
PC^a		4	4	2	4	1	2
^a阳性对照(positive control):细菌为阿米卡星, 真菌为酮康唑.

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表 2 化合物3a~3g和4a~4g对紫薇蚜虫的抑制活性

Table 2. Insecticidal activities of compounds 3a~3gand 4a~4g against tinocallis kahawaluokalani

Compd.	Concentration/(mg·L^-1)	Mortality/%
3a	200	4.4
3b	200	2.2
3c	200	8.9
3d	200	2.2
3e	200	15.6
3f	200	2.2
3g	200	6.7
噻虫嗪	200	100
空白	0	2.2
4a	200	97.2
4b	200	13.9
4c	200	5.7
4d	200	65.3
4e	200	18.8
4f	200	17.1
4g	200	100.0
噻虫嗪	200	100
空白	0	3.8

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表 3 化合物4a, 4d和4g对紫薇蚜虫的室内毒力^a

Table 3. Toxicity of compounds 4a, 4d, and 4g against tinocallis kahawaluokalani

Compd.	Toxicity regression equation	LC₅₀ (95% F.L.)/(mg a.i.·L^-1)
4a	Y=2.3202+2.1901X	16.7337 (11.7919~21.1155)
4d	Y=0.8082+1.9856X	129.1723 (104.1566~157.8365)
4g	Y=3.8381+1.0312X	13.3896 (4.3104~22.7585)
噻虫嗪	Y=4.7617+2.2154X	1.2811 (1.0184~1.5396)
阳性对照(positive control)为噻虫嗪, CK为空白对照组.

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142