Cu<sup>+</sup>/I<sub>2</sub>共同催化的Blaise反应

引用本文: 王嫘, 梁玉霞, 张宝, 冯亚青. Cu⁺/I₂共同催化的Blaise反应[J]. 有机化学, 2017, 37(1): 209-212. doi: 10.6023/cjoc201604045 shu

Citation: Wang Lei, Liang Yuxia, Zhang Bao, Feng Yaqing. Blaise Reaction Co-catalyzed by I₂ and Cu⁺[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(1): 209-212. doi: 10.6023/cjoc201604045 shu

Cu⁺/I₂共同催化的Blaise反应

a.
天津大学化工学院天津 300072
b.
天津大学天津化工协同创新中心天津 300072
c.
天津市功能精细化学品技术工程中心天津 300072

通讯作者: 张宝, E-mail: baozhang@tju.edu.cn

基金项目:
天津市科技创新平台计划 14TXGCCX00017

摘要: 以（S）-4-氯-3-三甲基硅氧基丁腈和溴乙酸叔丁酯锌试剂为原料，Cu⁺或I₂单独催化的Blaise反应收率与不使用催化剂的反应相比最高提高了约20%，而两者共同催化下的Blaise反应收率由无催化剂的72.1%提高至97.0%，从机理上对结果进行了合理解释.该项研究为Blaise反应的广泛应用提供了一个高效的方法，为他汀类药物关键中间体尤其是瑞舒伐他汀和阿托伐他汀侧链的合成开发了一条收率高、操作简单的路线，同时为构建C-C键的反应提供了新的参考点.

关键词:

English

Blaise Reaction Co-catalyzed by I₂ and Cu⁺

a.
School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072
b.
Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Engineering, Tianjin University, Tianjin 300072
c.
Tianjin Engineering Research Center of Functional Fine Chemicals, Tianjin 300072

Corresponding author: Zhang Bao, baozhang@tju.edu.cn

Received Date: 21 April 2016
Revised Date: 07 July 2016
Fund Project:
the Innovation Platform Program of Tianjin Science and Technology

Abstract: The yield of Blaise reaction of trimethylsilyl protected (S)-4-chloro-3-hydroxyl but yronitrile with tert-butyl bromo zinc acetate is improved nearly 20% by using Cu⁺ or I₂ as a single catalyst.Interestingly, when Cu⁺ and I₂ were used as the co-catalyst, the reaction yield was further improved from 72.1% to 97.0%.These results, which were reasonably explained via the reaction mechanism, not only indicate that the Blaise reaction can be applied more widely, but also provide a simple route for the preparation of the side chain of rosuvastatin and atorvastatin.Moreover, this optimized Blaise reaction provides a new insight into the C-C bond formation.

Key words:

据文献报道, 碘单质可以提高有机锌试剂的制备效率, 因此我们推测碘单质也可以应用到Blaise反应体系中, 加速反应的进行^[10].本文研究了以(S)-4-氯-3-羟基丁腈(2)或(S)-4-氯-3-三甲基硅氧基丁腈(3)与溴乙酸叔丁酯为原料的Blaise反应路线, 在I₂和Cu⁺的“共催化”作用下, 反应收率有了大幅度提高, 为瑞舒伐他汀侧链中间体的合成提供了一条高效的路径(Sheme 1). Blaise反应产物4再经还原、丙酮叉保护、乙酰氧基取代即得瑞舒伐他汀侧链1b.在研究中, 我们首先通过实验确定了最佳的原料配比, 考察了羟基保护对反应收率的影响.通过实验, 我们发现I₂与一价铜离子如CuBr对反应都有明显的催化作用, 并首次将I₂与一价铜离子共催化应用于Blaise反应, 使反应收率有了进一步提高.基于文献的工作, 我们对I₂与一价铜离子共催化的Blaise反应提出了合理的机理解释.该反应的实验结果列于表 1中.

他汀类药物是目前唯一能降低冠心病, 阻止甚至逆转动脉粥样硬化斑块发展的药物.瑞舒伐他汀作为新一代他汀类药物, 因其作用更强、肝选择性更好、肝代谢少、药物相互作用少等优点再次掀起一场“他汀热”^[1].瑞舒伐他汀(1a)由母环和侧链(1b)两部分组成(图 1), 以溴乙酸叔丁酯和(S)-4-氯-3-羟基丁腈(2)为原料合成瑞舒伐他汀侧链的反应因其路线短、成本低、操作简单等优点而易于实现工业化.

表1 原料配比催化剂对Blaise反应收率的影响^a Table1. The effects of molar ratio of starting materials and catalyst on the yield of Blaise reaction

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Entry	n(2或3)：n(锌粉)：n(溴乙酸叔丁酯)	收率^a/%	催化剂(4 mol%)
1^b	1：3：4	85.0	无
2^b	1：2：2.5	81.5	无
3^b	1：1.6：2	77.4	无
4^b	1：1.2：1.6	56.1	无
5^c	1：1.2：1.6	72.1	无
6^c	1：1.2：1.6	89.1	I₂
7^c	1：1.2：1.6	92.1	CuBr
8^c	1：1.2：1.6	97.0	CuBr, I₂
9^c	1：1.2：1.6	95.4	CuI, I₂
10^c	1：1.2：1.6	90.1	CuCl, I₂
^a反应收率指通过柱层析获得的实际收率; ^b该反应收率是指直接以原料2进行反应所得收率; ^cBlaise反应以化合物3为原料进行, 收率为两步反应总收率即原料2的羟基保护反应以及随后的Blaise反应.

表1 原料配比催化剂对Blaise反应收率的影响^a
Table1. The effects of molar ratio of starting materials and catalyst on the yield of Blaise reaction

图1 瑞舒伐他汀(1a)及其侧链(1b)的结构式

Figure 1. Structure of rosuvastatin (1a) and its side chain (1b)

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Blaise反应作为一种有效构建C-C键的反应于1901年被Blaise首次提出.在Blaise反应中, 腈和α-卤代酯及锌反应生成β-酮酯^[2].但之后的几十年中, Blaise反应由于其收率低、竞争副反应的存在等缺点并未在有机合成中实现太大的应用价值.直到1983年Hannick等^[3]利用稀盐酸除去锌粉表面的氧化剂来活化锌粉, 从而很大程度地提高了反应收率, Blaise反应再次引起重视.尽管如此, 原料自身的副反应、有机锌试剂的水解、缩合^{[4, 5]}以及产物的脱羰基等副反应的存在在一定程度限制了反应收率, 并给产物的分离带来一定的困难.随着对反应的进一步究, 通过控制α-卤代酯的滴加速度、超声活化锌粉^[6]、有机酸活化锌粉^{[7, 8]}以及加入催化剂Cu^+[9]等来提高反应收率, 进而拓宽了Blaise反应的应用范围.在Blaise反应过程中, 首先是锌原子插入C-X键生成有机金属化合物^[9], 再与腈基发生亲核加成反应, 最后水解生成产物.

图图式1 Blaise反应合成瑞舒伐他汀侧链中间体

Figure 图式1. Synthesis of rosusvastatin side chain through Blaise reaction

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1 结果与讨论

1.1 确定反应最小投料比

在不添加任何催化剂的情况下, 化合物2或者3与反应体系中的锌粉、溴乙酸叔丁酯的物质的量的比值即反应投料比简称为R_A (n₂_或3：n_锌粉：n_{溴乙酸叔丁酯}).在确保原料2或者3完全反应的前提下, 使用过量较多的锌粉以及溴乙酸叔丁酯在工业生产中不仅意味着成本的增加, 同时也为其后处理带来了诸多不便, 因此, 最佳反应投料比是研究进行的第一步.反应按照R_A从大到小的顺序依次进行, 薄层色谱(TLC)监控发现, 当R_A < 1：1.2：1.6如R_A=1：1.15：1.5时, 原料3有剩余; 而以R_A=1：1.2：1.6进行反应时, 几乎无原料剩余.随着R_A的减小, 如R_A=1：3：4~1：1.2：1.6, 反应收率从85.0%逐渐降低到72.1% (表 1, Entries 1~3和5), 因此我们确定反应最佳投料比R_A为1：1.2：1.6.推测其原因是反应体系中可能存在的竞争副反应包括: (1) (S)-4-氯-3-三甲基硅氧基丁腈自身的缩合反应; (2) 溴乙酸叔丁酯自身的水解反应; (3) 溴乙酸叔丁酯与锌粉形成的中间体溴化锌基乙酸叔丁酯, 它既是共价型有机金属化合物, 也含有一定的离子化成份并且不稳定, 很容易发生自身的水解和缩合反应; (4) 和氰基相连的α-H和有机锌试剂的反应^[11].因此, 实验表明原料的最佳配比对于实现最佳的收率非常重要.

1.2 原料2中羟基对反应收率的影响

实验发现, 若以化合物2直接进行Blaise反应, 当R_A < 1：1.6：2时, 原料2有剩余, 当R_A=1：1.2：1.6进行反应时, 其收率仅有56.1%(表 1, Entry 4), 而若以化合物3进行反应, 在R_A=1：1.2：1.6的情况下, 两步反应收率就能达到72.1%(表 1, Entry 5).推测主要原因是原料2中的羟基活泼质子的存在, 与碱性有机金属试剂进行反应会破坏有机锌试剂, 可能的反应机理如Eq. 1.因此, 对(S)-4-氯-3-羟基丁腈中的羟基氢进行保护对

于Blaise的收率提高十分必要.

1.3 I₂和Cu⁺对反应收率的影响

接下来, 为了进一步提高Blaise反应的收率, 我们又对催化剂进行了研究.据文献报道, 碘单质在制备有机锌试剂中能够起催化作用^[10].因此, 我们尝试将其用于Blaise反应来催化锌粉与溴乙酸叔丁酯的反应.实验发现, 催化量的碘单质可将反应收率由72.1%提高到89.1%(表 1, Entries 5, 6).因此, 碘单质在提高反应收率方便起着不可忽略的作用.

另外, Cu⁺不仅能够用于合成多种烷基或者芳基铜试剂, 还能够催化C-C键的生成反应, 因此, 我们希望借助于Cu⁺的催化进一步提高反应收率.实验发现, 将催化量的溴化亚铜加入到Blaise反应体系中后, 反应收率由原来的72.1%提高到92.1%(表 1, 比较Entries 5, 7).其可能的原因是Cu⁺的加入改变了其原有的反应机理(Scheme 2)^{[12, 13]}.其可能的反应机理如Scheme 3所示: CuBr与有机锌试剂形成铜锌络合物中间体, 然后与腈进行氧化加成反应形成了更活泼的高价铜络合物, 再经还原消除得一分子的亚胺, 水解即得化合物4^[9].由此可见, Cu⁺的加入改变了原先亲核加成的反应路线, 在一定程度上抑制了有机锌试剂参与的副反应, 从而提高了反应收率.

图图式2 Blaise反应机理

Figure 图式2. Mechanism of the Blaise reaction

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图图式3 Cu⁺催化下的Blaise反应机理

Figure 图式3. Mechanism for the Blaise reaction catalyzed by Cu⁺

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因此, 通过实验, 我们发现使用I₂和CuBr分别作催化剂, 均显著提高了Blaise反应的收率.我们又考察了两者共同用作催化剂对反应收率的影响.令人振奋的是, 催化量的I₂和CuBr共同作用下的Blaise反应收率分别由89.1%、92.1%提高至97.0%(表 1, 比较Entries 6~8).实验结果表明CuBr和I₂在反应体系中起着“协同”作用, 共同催化Blaise反应, 使该反应的收率得到了进一步的提高.类似地, 我们发现CuCl或CuI与I₂也具有同样的共催化作用(表 1, Entries 8~10).

2 结论

本文报道了一种优化Blaise反应的新方法, 即以催化量的CuBr和I₂为共催化剂催化TMS保护的(S)-4-氯-3-羟基丁腈3的Blaise反应, 使反应收率大幅度提高.该方法具有价廉、易操作、原料易得等优点, 为合成瑞舒伐他汀侧链中间体提供了一个高效的方法, 具有良好的工业应用前景, 并为构建C-C键的反应提供了新的思路.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

¹H NMR图于Bruker AVANCE Ⅲ 400M兆液体核磁仪中测定, TMS为内标, CDCl₃为溶剂.薄层层析(TLC)和柱层析均使用山东烟台康比诺硅胶公司的薄层层析硅胶GF254型硅胶和200~300目柱层析硅胶.反应试剂及后处理用溶剂未经处理直接使用, 反应溶剂四氢呋喃(THF)使用前经钠除水, 二苯甲酮作为指示剂变蓝后使用.

3.2 实验方法

3.2.1 锌粉活化

向50 mL烧杯中, 加入锌粉(5 g), 再加入3 mol/L盐酸(10 mL), 搅拌30 s后抽滤, 逐一加入20 mL水洗、20 mL乙醇、20 mL乙醚洗涤滤饼, 然后将滤饼于真空干燥箱中干燥8 h.

3.2.2 (S)-4-氯-3-三甲基硅氧基丁腈(3)的合成

向100 mL单口圆底烧瓶中加入20 mL石油醚和(S)-4-氯-3-羟基丁腈(2.391 g, 20 mmol)[测得原料比旋光度[α]_D²⁵-13.8 (c1.0, H₂O), 文献值^[14]: [α]_D²⁵-12.2 (c1.0, H₂O)], 冰浴下滴加三甲基氯硅烷(2.607 g, 24 mmol), 然后再滴加三乙胺(2.429 g, 24 mmol).滴加完毕后升至室温, 于40 ℃继续反应12 h后加入10%氯化铵溶液(10 mL)终止反应, 至反应液澄清.石油醚萃取(10 mL×3), 无水硫酸钠干燥, 浓缩得3.7830 g浅黄色油状液体3, 产率99%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 4.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.55~3.44 (m, 2H), 2.66 (dd, J=21.8, 5.5 Hz, 2H), 0.20 (s, 9H)^[8].

3.2.3 (S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(4)的合成

辅助材料(Supporting Information) 化合物3和4的NMR图谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

向200 mL两口烧瓶中加入活化后的锌粉(2.093 g, 32 mmol)、溴化亚铜(114.8 mg, 0.4 mmol)以及碘单质(101.5 mg, 0.4 mmol), 惰气保护下加入THF (50 mL), 室温搅拌10 min后, 于回流温度下加入化合物3, 然后于1.5 h内将溴乙酸叔丁酯滴加完毕(保持反应体系微沸), 继续反应1~3 h, TLC监控至原料完全反应后, 冰浴降温10 min后, 滴加3 mol/L HCl (16 mL), 在此温度下继续搅拌1~2 h, TLC监控全部水解后停止反应, 抽滤, 旋出THF后, 水洗, 乙酸乙酯(10 mL×2)萃取, 合并有机相后无水硫酸钠干燥后经柱层析[洗脱剂, V(PE)：V(EA)=10：1~5：1]分离, 浓缩, 并经真空干燥箱干燥10 h后得4.6250 g浅黄色油状液体4, 产率97%.[α]_D²⁵-23.6 (c1.0, CH₃Cl)[文献值^[8]: [α]_D²⁵ -24.4 (c1.0, CHCl₃)]; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 4.15~4.25 (m, 1H), 3.54~3.42 (qd, J=11.2, 5.3 Hz, 3H), 3.36~3.26 (m, 2H), 2.81~2.66 (m, 2 H), 1.40~1.33 (m, 9 H)^[8].

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  周剑平, 任宇红, 硕士论文, 华东理工大学, 上海, 2010.Zhou, J. P.; Ren, Y. H., M.S. Thesis, East China University of Science and Technology, Shanghai, 2010(in Chinese).
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图 1 瑞舒伐他汀(1a)及其侧链(1b)的结构式

Figure 1 Structure of rosuvastatin (1a) and its side chain (1b)

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图式1 Blaise反应合成瑞舒伐他汀侧链中间体

Scheme 1 Synthesis of rosusvastatin side chain through Blaise reaction

Reagents and conditions: (a) (CH₃)₃SiCl, (CH₃CH₂)₃N, 石油醚(PE), 40 ℃, 98%; (b) tert-buty bromoacetate, zinc, CuBr, I₂, THF, 68 ℃, 97%

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图式2 Blaise反应机理

Scheme 2 Mechanism of the Blaise reaction

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图式3 Cu⁺催化下的Blaise反应机理

Scheme 3 Mechanism for the Blaise reaction catalyzed by Cu⁺

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表 1 原料配比催化剂对Blaise反应收率的影响^a

Table 1. The effects of molar ratio of starting materials and catalyst on the yield of Blaise reaction

Entry	n(2或3)：n(锌粉)：n(溴乙酸叔丁酯)	收率^a/%	催化剂(4 mol%)
1^b	1：3：4	85.0	无
2^b	1：2：2.5	81.5	无
3^b	1：1.6：2	77.4	无
4^b	1：1.2：1.6	56.1	无
5^c	1：1.2：1.6	72.1	无
6^c	1：1.2：1.6	89.1	I₂
7^c	1：1.2：1.6	92.1	CuBr
8^c	1：1.2：1.6	97.0	CuBr, I₂
9^c	1：1.2：1.6	95.4	CuI, I₂
10^c	1：1.2：1.6	90.1	CuCl, I₂
^a反应收率指通过柱层析获得的实际收率; ^b该反应收率是指直接以原料2进行反应所得收率; ^cBlaise反应以化合物3为原料进行, 收率为两步反应总收率即原料2的羟基保护反应以及随后的Blaise反应.

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142