N-取代苯甲酰基-N'-4, 7-二甲氧基-[1, 2, 4]三唑并[1, 5-c]嘧啶(硫)脲的设计、合成及生物活性研究

引用本文: 魏凯伦, 石瑞静, 姜林, 苗成霞, 李映. N-取代苯甲酰基-N'-4, 7-二甲氧基-[1, 2, 4]三唑并[1, 5-c]嘧啶(硫)脲的设计、合成及生物活性研究[J]. 有机化学, 2020, 40(7): 2127-2134. doi: 10.6023/cjoc202003001 shu

Citation: Wei Kailun, Shi Ruijing, Jiang Lin, Miao Chengxia, Li Ying. Design, Synthesis and Biological Activities Evaluation of N-(Substitutedbenzoyl)-N'-4, 7-dimethoxy-[1, 2, 4]-triazolo[1, 5-c]pyrimidine (Thio)ureas[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(7): 2127-2134. doi: 10.6023/cjoc202003001 shu

N-取代苯甲酰基-N'-4, 7-二甲氧基-[1, 2, 4]三唑并[1, 5-c]嘧啶(硫)脲的设计、合成及生物活性研究

魏凯伦 ^a, ,
石瑞静 ^a, ,
姜林 ^a,b, ,
苗成霞 ^a,b, ,
李映 ^{a,b,
,}

a.
山东农业大学化学与材料科学学院山东泰安 271018
b.
山东省食品安全分析与检测工程技术研究中心山东泰安 271018

通讯作者: 李映, ly8049@sdau.edu.cn

基金项目:

国家自然科学基金(No.21702127)及山东省高等学校青创人才引育计划资助项目

摘要: 以α-甲氧基乙酸甲酯、甲酸乙酯和取代苯甲酸为起始原料，经过环化、Dimroth重排和亲核加成等反应，合成了一系列结构新颖的N-取代苯甲酰基-N'-4，7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1，5-c]嘧啶(硫)脲类化合物11a~11q.目标化合物的结构通过IR、¹H NMR、¹³C NMR和元素分析进行了确认.初步生物活性测试结果表明，在50 mg·L^-1下，大部分化合物具有一定的杀菌活性，其中N-(2-氯苯甲酰基)-N'-4，7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1，5-c]嘧啶硫脲(11m)对黄瓜灰霉菌的抑制率为67.25%.化合物均对2~3龄库蚊幼虫表现一定的昆虫生长调节活性，7个化合物的校正未羽化率高于70%，其中N-(4-甲基苯甲酰基)-N'-4，7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1，5-c]嘧啶硫脲(11l)的校正未化蛹率和校正未羽化率均达100%，与对照药剂5%(质量分数)吡丙醚乳液相当.构效关系研究表明，苯环上吸电子基团的引入有利于杀菌活性的提高，而给电子基团的引入则有利于昆虫生长调节活性的提高.苯甲酰基脲类化合物11a~11i的杀菌活性普遍优于苯甲酰基硫脲类化合物11j~11q，而苯甲酰基硫脲类化合物则表现出更好的昆虫生长调节活性.

关键词:

English

Design, Synthesis and Biological Activities Evaluation of N-(Substitutedbenzoyl)-N'-4, 7-dimethoxy-[1, 2, 4]-triazolo[1, 5-c]pyrimidine (Thio)ureas

a.
College of Chemistry and Material Science, Shandong Agricultural University, Tai'an, Shandong 271018
b.
Food Safety Analysis and Test Engineering Technology Research Center of Shandong Province, Tai'an, Shandong 271018

Corresponding author: Li, Ying, E-mail: ly8049@sdau.edu.cn

Received Date: 01 March 2020
Revised Date: 20 April 2020
Available Online: 25 July 2020
Fund Project:

Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21702127) and the Incubation Program of Youth Innovation in Shandong Province

Abstract: A series of novel N-(substitutedbenzoyl)-N'-4, 7-dimethoxy-[1,2,4]triazolo[1, 5-c]pyrimidine (thio)ureas (11a~11q) were synthesized from α-methoxyl methyl acetate, ethyl formate and substituted benzoic acids by cyclization, Dimroth rearrangement and nucleophilic addition reactions. The structures of products were confirmed by IR, ¹H NMR, ¹³C NMR and elemental analysis. The preliminary bioassay showed that most of the compounds displayed positive fungicidal activity at 50 mg·L^-1. Among them, N-(2-chlorobenzoyl)-N'-4, 7-dimethoxy-[1,2,4]triazolo[1, 5-c]pyrimidinethiourea (11m) exhibited an inhibition rate of 67.25% against B. cinerea. All compounds showed certain insect growth regulation activities against 2~3 instar culex larvae, in which seven compounds exhibited revised uneclosion rate higher than 70%. N-(4-methylbenzoyl)-N'-4, 7-dimethoxy-[1,2,4]triazolo[1, 5-c]pyrimidinethiourea (11l) showed excellent insecticidal activity, which was equivalent to the control 5% (mass fraction) pyriproxyfen. The preliminary structure-activity relationship analysis showed that compounds with electron-withdrawing group on the phenyl ring showed higher fungicidal activities, while compounds with electron-donating group exhibited higher insect growth regulation activities. Benzoylureas displayed higher fungicidal activities and benzoylthioureas exhibited good insect growth regulation activities.

Key words:

几丁质是自然界中含量仅次于纤维素的天然生物多糖, 在真菌细胞壁及昆虫表皮中分别以几丁-多糖和几丁-蛋白质复合体存在, 而不存在于哺乳动物与植物中^[1-2].苯甲酰基脲类化合物以几丁质为靶标, 具有高效、低毒及对环境友好等优点, 是害虫综合治理的有效工具^[3-6].此类化合物商品化品种大多为昆虫生长调节剂, 如除虫脲和灭幼脲, 但也有化合物表现出优良的杀菌活性(图 1).凌云等^{[4, 7-8]}将四氢呋喃环和核苷结构等活性基团引入苯甲酰基脲中, 所合成的化合物显示显著的杀菌活性及一定的杀虫活性, 化合物1(图 1)对芦笋茎枯菌的抑制活性与对照药剂接近, 化合物2(图 1)对棉铃虫的抑制活性与对照药剂相当. Zhang等^[9]将二氟甲基取代吡唑与脲类化合物拼接, 所得部分化合物3(图 1)对多种植物病原菌的抑制活性高于对照药剂.

图 1

图 1. 具有广泛生物活性的苯甲酰基脲类衍生物

Figure 1. Structures of benzoylureas with diverse biological activities

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同时, 含氮杂环类化合物由于结构的多样性、良好的反应活性和生物活性, 受到人们的广泛关注^[10-11].本课题组^[12-14]合成的含苯并咪唑、异噁唑、嘧啶环的苯甲酰基脲或硫脲类化合物, 显示了较好的杀菌、除草及杀虫活性.其中, 化合物4(图 2)不仅显示较好的杀菌活性, 还具有优异的昆虫生长调节活性.三唑并嘧啶类化合物同时具有三唑和嘧啶活性结构单元, 生物活性广泛^[15-17], 如除草^[18]、杀虫^[19]、抗菌^[20]、抗病毒^[21]、抗癌^[22]和拮抗^[23], 在农药、医药等领域均有十分重要的应用.鲍小平等^[24]设计的含三唑并嘧啶的醚类化合物5 (图 2)对小麦赤霉菌和黄瓜灰霉菌有很好的抑制作用; Jannet等^[25]合成的稠环三唑并嘧啶类衍生物6(图 2)具有优良的杀菌活性.

图 2

图 2. 含氮杂环药物的结构

Figure 2. Structures of compounds with good bioactivities containing N

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本工作以几丁质为靶标, 通过活性亚结构拼接, 以4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶胺(6)取代苯胺部分, 对苯甲酰基脲类化合物进行结构修饰.并通过生物等排取代, 以S原子等排取代O原子, 设计了含[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶的脲类及硫脲类化合物(Scheme 1).

图式 1

图式 1. 目标化合物的设计

Scheme 1. Design of target compounds

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合成了17种结构新颖的N-(取代苯甲酰基)-N'-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶脲类及硫脲类化合物(Scheme 2), 其结构通过IR、¹H NMR、¹³C NMR和元素分析确认, 初步测试了目标化合物的杀菌及昆虫生长调节活性, 并对其构效关系进行了探讨.

图式 2

图式 2. 目标化合物的合成

Scheme 2. Synthesis of target compounds

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1. 结果与讨论

1.1 合成方法

在中间体取代苯甲酰基异氰酸酯合成中, 含吸电子基团(Cl、2, 6-F₂和NO₂)的取代苯甲酰胺与草酰氯反应条件温和, 在无水1, 2-二氯乙烷中回流3 h即可, 且产率较高, 大多在85%以上; 而含给电子基团(CH₃)的取代苯甲酰基异氰酸酯制备条件较为苛刻, 需在冰浴下将草酰氯加入取代苯甲酰胺的无水1, 2-二氯乙烷溶液中, 室温反应1 h, 再升温至50 ℃反应3 h, 回流至无HCl气体产生为止, 产率相对较低, 约70%.

在目标化合物合成中, 由于胺基与[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶环间的p-π共轭的影响, 使中间体6的亲核能力减弱, 因此在合成硫脲类化合物时, 反应需在40~50 ℃时才能完全反应, 且该类化合物的产率低于苯甲酰基脲类化合物.

1.2 谱图解析

目标化合物结构通过¹H NMR和¹³C NMR进行表征.以化合物11g为例进行谱图解析. ¹H NMR谱图中, δ 11.61和11.00处分别为脲桥上靠近苯甲酰基和与[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶基相连的NH峰; δ 8.21~8.19和7.70~7.68处分别为苯环2-位和6-位的CH上的峰, 均受邻位H影响裂分为双重峰; δ 7.87~7.83和7.77~7.73处的三重峰分别为苯环4-位和5-位的CH峰; δ 7.62处为嘧啶环上的CH峰; δ 4.18和4.01处为OCH₃峰. ¹³C NMR谱图中共有15个C信号峰, δ 168.8和148.9处为两个羰基碳, δ 158.1和148.2处为三唑环上的碳, δ 162.7, 144.3和139.9处为嘧啶环上的碳, δ 145.8, 135.1, 131.9, 129.3, 124.6和124.1处为苯环上的碳, δ 57.5和56.3为两个OCH₃上的碳.

1.3 杀菌活性

针对5种常见植物病原菌, 进行初步的离体杀菌活性测试(表 1).结果表明, 在50 mg•L^－1的浓度下, 大部分目标化合物具有一定的杀菌活性.化合物对黄瓜灰霉菌有较好的抑制活性, 抑制率大多在40%~67.25%;化合物11a和11i对番茄晚疫菌和稻瘟菌有明显的抑制活性, 抑制率分别为65.04%和55.71%, 11i对稻瘟菌的抑制率高于对照药剂95%(质量分数)百菌清.

表 1

表 1 目标化合物的离体杀菌活性^a

Table 1. Fungicidal activity in vitro of the target compounds

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Compd.	X	R	Inhibitory rate/%
Compd.	X	R	B. cinerea	F. oxysporum	P. infestans	F. graminearum	M. oryzae
11a	O	H	37.42	45.86	65.04	51.23	20.33
11b	O	2-CH₃	47.86	14.05	－3.00	22.73	7.14
11c	O	4-CH₃	43.32	12.67	－3.27	38.81	23.21
11d	O	2-Cl	53.40	20.94	0.27	20.63	13.93
11e	O	3-Cl	59.19	7.16	－12.81	14.69	－4.64
11f	O	2-NO₂	46.85	13.77	－8.45	18.88	30.00
11g	O	3-NO₂	9.68	8.27	－7.16	52.05	21.14
11h	O	4-NO₂	4.52	3.76	－9.46	37.53	12.20
11i	O	2, 6-F₂	48.61	14.33	－16.05	9.79	55.71
11j	S	H	43.32	15.15	2.72	15.03	3.93
11k	S	2-CH₃	47.86	34.99	19.62	19.23	31.43
11l	S	4-CH₃	41.81	－0.28	2.18	15.38	7.86
11m	S	2-Cl	67.25	32.23	15.80	24.83	32.86
11n	S	3-Cl	44.33	14.88	36.24	15.38	29.64
11o	S	4-Cl	52.14	3.86	12.26	8.74	6.79
11p	S	2-NO₂	52.39	15.98	22.34	13.64	－0.71
11q	S	3-NO₂	46.35	15.98	26.98	23.43	6.07
Chlorothalonil			100.00	87.33	87.74	60.84	49.64
^a B. cinerea: Botrytis cinerea, F. oxysporum: Fusarium oxysporum vasinfectum, P. infestans: Phytophthora infestans, F. graminearum: Fusarium graminearum, M. oryzae:Magnaporthe oryzae.

对目标化合物进行初步构效关系研究发现, 苯甲酰基脲类化合物(11a~11i)中, R为卤素取代的化合物对黄瓜灰霉菌的抑制活性较好, 且3-Cl取代的化合物活性最高.对棉花枯萎菌、番茄晚疫菌及小麦赤霉菌的活性均以苯环无取代的化合物11a最佳.此外, 对小麦赤霉菌的活性以NO₂取代较好, 且3-位取代化合物的活性最高.对稻瘟菌而言, 强吸电子基的引入有利于活性的提高, 如2, 6-F₂和NO₂取代的化合物活性较高.整体而言, 苯环无取代的11a活性普遍较好, 且苯环上吸电子基取代的化合物活性较高.苯甲酰基硫脲类化合物(11j~11q)中, 大多苯环上为吸电子基取代的化合物活性较高, 如化合物11m、11o和11p的抑制活性均高于11k和11l, 且大多2-位取代的化合物活性较高, 如11m对黄瓜灰霉菌的抑制率为67.25%, 高于11n与11o.

1.4 昆虫生长调节活性

目标化合物对2~3龄库蚊幼虫的初步活性筛选结果见表 2.在50 mg•L^－1测试浓度下, 目标化合物均表现出一定的昆虫生长调节活性. 7个化合物的校正未羽化率高于70%.其中, 化合物11e和11q对库蚊幼虫的校正未羽化率超过80%, 分别为83.33%和84.44%;化合物11l对库蚊幼虫的校正未化蛹率和校正未羽化率均达100%, 与对照药剂5%(质量分数)吡丙醚乳液相当.

表 2

表 2 目标化合物的昆虫生长调节活性

Table 2. Insect growth regulation activities of the target compounds

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Compd.	X	R	Insecticidal rate/%
Compd.	X	R	Revised unpupation rate/%	Revised uneclosion rate/%
11a	O	H	51.72	57.78
11b	O	2-CH₃	38.89	73.33
11c	O	4-CH₃	16.67	54.44
11d	O	2-Cl	17.24	26.67
11e	O	3-Cl	25.56	83.33
11f	O	2-NO₂	41.38	51.11
11g	O	3-NO₂	21.12	60.00
11h	O	4-NO₂	11.12	51.11
11i	O	2, 6-F₂	31.03	35.56
11j	S	H	23.34	76.67
11k	S	2-CH₃	52.87	58.89
11l	S	4-CH₃	100.00	100.00
11m	S	2-Cl	26.67	73.33
11n	S	3-Cl	26.44	48.89
11o	S	4-Cl	20.00	71.11
11p	S	2-NO₂	42.53	51.11
11q	S	3-NO₂	25.56	84.44
Pyriproxyfen			100	100

苯甲酰基脲类化合物(11a~11i)中, 苯环无取代时对库蚊幼虫的校正未化蛹率较高; 当R为吸电子基(Cl、NO₂)时, 3-位取代的化合物对库蚊幼虫的校正未羽化率高于2、4-位取代的化合物; R为给电子基(CH₃)时, 2、4-位取代的化合物活性较高.对于苯甲酰基硫脲类化合物(11j~11q), 当R为给电子基团(CH₃)时, 化合物对库蚊幼虫的活性明显高于含吸电子基团(Cl、NO₂)的化合物, 且4-CH₃取代时活性最好, 达100%.整体上, 苯甲酰基硫脲类化合物较苯甲酰基脲类化合物具有更好的昆虫生长调节活性.

2. 结论

以α-甲氧基乙酸甲酯、甲酸乙酯和取代苯甲酸为起始原料, 经过环化、Dimroth重排和亲核加成等反应, 合成了17种结构新颖的N-(取代苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶(硫)脲类化合物.初步生测结果表明, 在50 mg•L^－1下, 部分化合物对特定植物病原菌的抑制活性达60%以上; 部分化合物具有优良的昆虫生长调节活性, 有化合物对库蚊幼虫的校正未化蛹率和校正未羽化率均达100%, 与对照药剂相当.整体而言, 苯甲酰基脲类化合物的杀菌活性优于苯甲酰基硫脲类化合物, 而苯甲酰基硫脲类化合物则表现出更好的昆虫生长调节活性.

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

美国Varian Mercury Plus-400型核磁共振仪, 德国Bruker Advance 300/500 MHz核磁共振仪, TMS为内标, DMSO-d₆或CDCl₃+DMSO-d₆为溶剂; 美国Nicolet- 380型傅立叶变换红外光谱仪, KBr压片; 德国Elementar Vario EL III型元素分析仪; 北京泰克仪器有限公司X-5控温型显微熔点仪(温度计未校正).

所用试剂均为市售分析纯或化学纯试剂, 溶剂经常规方法无水处理后使用.中间体1和2参照文献[26]制备, 中间体3和4参照文献[27]制备, 中间体5和6参照文献[28]制备, 中间体9参照文献[29]制备, 中间体10参照文献[4]制备.

3.2 实验方法

3.2.1 N-(取代苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶(硫)脲的合成

以N-(2-氯苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶脲(11d)的合成为例.在25 mL烧瓶中加入10 mL乙腈, 室温搅拌下迅速加入2-氯苯甲酰基异氰酸酯(1.82 g, 10 mmol)和中间体6 (1.56 g, 8 mmol), 薄层色谱(TLC)监测反应完成, 蒸除溶剂, 再用N, N-二甲基甲酰胺(DMF)和H₂O混合溶剂重结晶得白色固体1.51 g, 产率50.2%. m.p. 188.2~190.1 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.56 (s, 1H, NH), 11.31 (s, 1H, NH), 8.08 (s, 1H, Pyrim-H), 7.99 (s, 1H, Ph-H), 7.76~7.70 (m, 2H, Ph-H), 7.60 (s, 1H, Ph-H), 4.16 (s, 3H, OCH₃), 3.97 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 169.1, 158.1, 148.8, 148.3, 144.4, 140.0, 134.9, 132.5, 130.2, 130.1, 129.5, 127.6, 124.1, 57.6, 56.3; IR (KBr) ν: 3244, 3187, 2900, 1746, 1654, 1562, 1536, 1099, 754, 710 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₃ClN₆O₄: C 47.82, H 3.48, N 22.31; found C 48.01, H 3.27, N 22.06.

N-苯甲酰基-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶脲(11a):淡褐色固体, 产率52.1%. m.p. 203.4~204.7 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.64 (s, 1H, NH), 8.10 (d, J＝6.3 Hz, 2H, Ph-H), 7.64~7.62 (m, 2H, Ph-H+Pyrim-H), 7.54~7.50 (m, 2H, Ph-H), 4.20 (s, 3H, OCH₃), 4.02 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ: 166.0, 157.8, 148.9, 148.5, 147.8, 143.7, 138.6, 133.2, 132.1, 128.6, 128.2, 123.7, 123.1, 57.0, 55.3; IR (KBr) ν: 3321, 3210, 2944, 1725, 1631, 1575, 1533, 1107, 762, 746 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₄N₆O₄: C 52.63, H 4.12, N 24.55; found C 52.81, H 4.10, N 24.75.

N-(2-甲基苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶脲(11b):褐色固体, 产率45.6%. m.p. 200.7~202.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+DMSO- d₆) δ: 11.49 (s, 1H, NH), 11.39 (s, 1H, NH), 7.60 (s, 1H, Pyrim-H), 7.56 (d, J＝7.4 Hz, 1H, Ph-H), 7.42 (t, J＝7.4 Hz, 1H, Ph-H), 7.29 (d, J＝7.5 Hz, 2H, Ph-H), 4.19 (s, 3H, OCH₃), 4.01 (s, 3H, OCH₃), 2.48 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 162.3, 158.4, 149.4, 148.3, 144.2, 140.0, 136.9, 134.0, 131.3, 131.2, 128.2, 125.7, 123.6, 57.3, 56.0, 20.1; IR (KBr) ν: 3241, 3166, 2940, 2838, 1726, 1676, 1561, 1532, 1102, 756 cm^-1. Anal. calcd for C₁₆H₁₇N₆O₄: C 53.93, H 4.53, N 23.58; found C 53.88, H 4.80, N 23.36.

N-(4-甲基苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶脲(11c):褐色固体, 产率48.7%. m.p. 225.0~227.0 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.47 (s, 1H, NH), 7.98~7.97 (m, 2H, Ph-H), 7.70 (s, 1H, Pyrim-H), 7.37 (d, J＝8.1 Hz, 2H, Ph-H), 4.16 (s, 3H, OCH₃), 3.98 (s, 3H, OCH₃), 2.41 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ: 158.4, 149.5, 148.4, 144.4, 144.2, 140.0, 134.9, 134.6, 129.8, 129.7, 128.9, 124.2, 57.7, 56.4, 21.6; IR (KBr) ν: 3236, 3173, 2943, 2833, 1723, 1667, 1563, 1533, 1099, 761 cm^-1. Anal. calcd for C₁₆H₁₇N₆O₄: C 53.93, H 4.53, N 23.58; found C 53.81, H 4.49, N 23.48.

N-(3-氯苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶脲(11e):白色固体, 产率52.7%. m.p. 215.8~217.1 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.65 (s, 1H, NH), 11.39 (s, 1H, NH), 8.09 (s, 1H, Pyrim-H), 8.01 (s, 1H, Ph-H), 7.68~7.58 (m, 3H, Ph-H), 4.17 (s, 3H, OCH₃), 3.99 (s, 3H, OCH₃); IR (KBr) ν: 3251, 3175, 2922, 2848, 1736, 1675, 1573, 1532, 1099, 750, 720 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₃ClN₆O₄: C 47.82, H 3.48, N 22.31; found C 47.99, H 3.54, N 21.97.

N-(2-硝基苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶脲(11f):褐色固体, 产率55.4%. m.p. 199.5~201.2 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.60 (s, 1H, NH), 11.03 (s, 1H, NH), 8.19 (d, J＝6.3 Hz, 1H, Ph-H), 7.84 (t, J＝6.0 Hz, 1H, Ph-H), 7.74 (t, J＝6.0 Hz, 1H, Ph-H), 7.67 (d, J＝6.0 Hz, 1H, Ph-H), 7.58 (s, 1H, Pyrim-H), 4.19 (s, 3H, OCH₃), 4.02 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.8, 162.7, 158.1, 148.9, 148.2, 145.8, 144.3, 139.9, 135.1, 131.9, 129.3, 124.6, 124.1, 57.5, 56.3; IR (KBr) ν: 3212, 3019, 2945, 1738, 1685, 1639, 1563, 1534, 1103, 762 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₃N₇O₆: C 46.52, H 3.38, N 25.32; found C 46.32, H 3.57, N 24.97.

N-(3-硝基苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶脲(11g):白色固体, 产率55.2%. m.p. 205.2~206.6 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.61 (s, 1H, NH), 11.00 (s, 1H, NH), 8.20 (d, J＝6.3 Hz, 1H, Ph-H), 7.85 (t, J＝5.7 Hz, 1H, Ph-H), 7.75 (t, J＝6.0 Hz, 1H, Ph-H), 7.69 (d, J＝7.9 Hz, 1H, Ph-H), 7.62 (s, 1H, Pyrim-H), 4.18 (s, 3H, OCH₃), 4.01 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO- d₆) δ: 168.8, 162.8, 158.1, 148.9, 148.3, 145.8, 144.3, 140.0, 135.1, 131.9, 129.3, 124.6, 124.1, 57.6, 56.3; IR (KBr) ν: 3211, 3146, 2948, 1735, 1689, 1638, 1560, 1533, 1101, 744 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₃N₇O₆: C 46.52, H 3.38, N 25.32; found C 46.67, H 3.52, N 25.07.

N-(4-硝基苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶脲(11h):淡黄色固体, 产率58.6%. m.p. 217.2~219.3 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.75 (s, 1H, NH), 11.26 (s, 1H, NH), 8.37~8.23 (m, 4H, Ph-H), 7.71 (s, 1H, Pyrim-H), 4.16 (s, 3H, OCH₃), 3.98 (s, 3H, OCH₃); IR (KBr) ν: 3218, 3173, 2949, 1713, 1681, 1636, 1561, 1523, 1097, 745 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₃N₇O₆: C 46.52, H 3.38, N 25.32; found C 46.90, H 3.51, N 25.04.

N-(2, 6-二氟苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶脲(11i):白色固体, 产率60.5%. m.p. 206.7~208.1 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.71 (s, 1H, NH), 10.98 (s, 1H, NH), 7.62 (s, 1H, Pyrim- H), 7.58 (t, J＝6.3 Hz, 1H, Ph-H), 7.15~7.11 (m, 2H, Ph-H), 4.18 (s, 3H, OCH₃), 4.00 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 162.8, 160.4, 160.4, 158.1, 158.0, 157.9, 148.5, 148.2, 144.2, 139.9, 133.4, 123.7, 112.3, 112.1, 57.3, 56.1; IR (KBr) ν: 3227, 3152, 2967, 1728, 1693, 1623, 1530, 1014, 917, 770 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₂F₂N₆O₄: C 47.63, H 3.20, N 22.22; found C 47.55, H 3.20, N 22.34.

N-苯甲酰基-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶硫脲(11j):黄色固体, 产率59.5%. m.p. 210.0~211.3 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.79 (s, 1H, NH), 12.36 (s, 1H, NH), 8.06 (d, J＝7.6 Hz, 2H, Ph-H), 7.74 (s, 1H, Pyrim-H), 7.70 (t, J＝7.4 Hz, 1H, Ph-H), 7.58 (t, J＝7.7 Hz, 2H, Ph-H), 4.17 (s, 3H, OCH₃), 3.99 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ: 158.3, 155.5, 148.6, 147.7, 143.8, 141.7, 139.6, 137.2, 133.2, 132.4, 128.6, 128.4, 123.8, 57.2, 56.0; IR (KBr) ν: 3125, 3066, 2940, 1721, 1575, 1527, 1237, 1101, 758, 703 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₄N₆O₃S: C 50.27, H 3.94, N 23.45; found C 50.40, H 3.89, N 23.71.

N-(2-甲基苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶硫脲(11k):淡褐色固体, 产率40.9%. m.p. 189.5~190.5 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.83 (s, 1H, NH), 12.39 (s, 1H, NH), 7.98 (d, J＝8.1 Hz, 2H, Ph-H), 7.73 (s, 1H, Pyrim-H), 7.38 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ph-H), 4.17 (s, 3H, OCH₃), 3.99 (s, 3H, OCH₃), 2.42 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 178.6, 158.8, 148.3, 144.2, 140.1, 137.0, 133.9, 131.4, 131.1, 128.4, 125.8, 123.5, 57.4, 56.2, 20.1; IR (KBr) ν: 3246, 3060, 2958, 2842, 1681, 1559, 1535, 1103, 758 cm^-1. Anal. calcd for C₁₆H₁₆N₆O₃S: C 51.60, H 4.33, N 22.57; found C 51.35, H 4.60, N 22.43.

N-(4-甲基苯甲酰基)-N'-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶硫脲(11l):淡黄色固体, 产率43.5%. m.p. 187.8~189.3 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 13.33 (s, 1H, NH), 9.21 (s, 1H, NH), 7.83 (d, J＝6.0 Hz, 2H, Ph-H), 7.46 (s, 1H, Pyrim-H), 7.34 (d, J＝6.3 Hz, 2H, Ph-H), 4.24 (s, 3H, OCH₃), 4.05 (s, 3H, OCH₃), 2.46 (s, 3H, CH₃); IR (KBr) ν: 3162, 3008, 2949, 1723, 1571, 1528, 1237, 1094, 744 cm^-1. Anal. calcd for C₁₆H₁₆N₆O₃S: C 51.60, H 4.33, N 22.57; found C 51.96, H 4.35, N 22.65.

N-(2-氯苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶硫脲(11m):褐色固体, 产率49.8%. m.p. 217.8~219.0 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.94 (s, 1H, NH), 12.32 (s, 1H, NH), 7.62 (d, J＝4.5 Hz, 2H, Ph-H), 7.51 (t, J＝4.8 Hz, 2H, Ph-H), 7.45 (s, 1H, Pyrim-H), 4.21 (s, 3H, OCH₃), 4.02 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 183.5, 163.5, 163.0, 153.1, 148.9, 144.9, 139.1, 137.2, 135.5, 134.7, 134.4, 132.0, 128.4, 62.2, 61.0; IR (KBr) ν: 3164, 3066, 2928, 1738, 1630, 1527, 1105, 756, 700 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₃ClN₆O₃S: C 45.86, H 3.34, N 21.39; found C 45.82, H 3.36, N 21.58.

N-(3-氯苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶硫脲(11n):褐色固体, 产率48.1%. m.p. 240.7~242.5 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 13.20 (s, 1H, NH), 9.18 (s, 1H, NH), 8.02 (s, 1H, Ph-H), 7.54~7.52 (m, 3H, Ph-H), 7.48 (s, 1H, Pyrim-H), 4.25 (s, 3H, OCH₃), 4.06 (s, 3H, OCH₃); IR (KBr) ν: 3218, 3065, 2942, 1719, 1634, 1531, 1103, 757, 708 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₃ClN₆O₃S: C 45.86, H 3.34, N 21.39; found C 45.63, H 3.60, N 21.09.

N-(4-氯苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶硫脲(11o):淡褐色固体, 产率50.0%. m.p. 201.0~202.8 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.78 (s, 1H, NH), 12.36 (s, 1H, NH), 8.05 (d, J＝8.6 Hz, 2H, Ph-H), 7.73 (s, 1H, Pyrim-H), 7.64 (d, J＝8.6 Hz, 2H, Ph-H), 4.16 (s, 3H, OCH₃), 3.98 (s, 3H, OCH₃); IR (KBr) ν: 3140, 3056, 2956, 1724, 1636, 1542, 1097, 760, 710 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₃ClN₆O₃S: C 45.86, H 3.34, N 21.39; found C 45.63, H 3.43, N 21.62.

N-(2-硝基苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶硫脲(11p):淡黄色固体, 产率49.9%. m.p. 190.2~191.3 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.79 (s, 1H, NH), 12.50 (s, 1H, NH), 8.21 (d, J＝6.3 Hz, Ph-H), 7.88 (t, J＝5.7 Hz, 1H, Ph-H), 7.80~7.76 (m, 2H, Ph-H), 7.65 (s, 1H, Pyrim-H), 4.21 (s, 3H, OCH₃), 4.02 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 183.5, 172.6, 163.5, 153.2, 150.6, 149.0, 145.0, 139.4, 136.6, 135.7, 134.3, 129.1, 128.4, 62.2, 61.0; IR (KBr) ν: 3177, 3066, 2967, 1674, 1638, 1572, 1526, 1099, 760 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₃N₇O₅S: C 44.66, H 3.25, N 24.31; found C 44.50, H 3.33, N 24.28.

N-(3-硝基苯甲酰基)-N′-4, 7-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1, 5-c]嘧啶硫脲(11q):淡黄色固体, 产率51.1%. m.p. 196.7~198.3 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+DMSO- d₆) δ: 12.93 (s, 1H, NH), 8.88 (s, 1H, Ph-H), 8.49 (t, J＝9.6 Hz, 2H, Ph-H), 7.84 (t, J＝7.9 Hz, 1H, Ph-H), 7.67 (s, 1H, Pyrim-H), 4.20 (s, 3H, OCH₃), 4.01 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 166.1, 158.8, 148.0, 144.2, 140.1, 135.5, 135.3, 134.1, 130.4, 130.2, 127.7, 124.1, 123.9, 57.4, 56.3; IR (KBr) ν: 3242, 3144, 2945, 1728, 1632, 1579, 1525, 1107, 758 cm^-1. Anal. calcd for C₁₅H₁₃N₇O₅S: C 44.66, H 3.25, N 24.31; found C 44.83, H 3.13, N 23.95.

3.3 杀菌活性测定

采用菌丝生长速率法^[30], 测定目标化合物对黄瓜灰霉菌(Botrytis cinerea)、棉花枯萎菌(Fusarium oxysporum vasinfectum)、番茄晚疫菌(Phytophthora infestans)、小麦赤霉菌(Fusarium graminearum)及稻瘟菌(Magnaporthe oryzae)的抑制活性.以质量分数为95%百菌清(chlorothalonil)为对照药剂.无菌条件下, 先将化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解制成10000 mg•L^-1的母液, 再用培养基稀释为50 mg•L^-1的含毒马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)平板, 而后将活化好的各菌饼接种于含药平板中央, 置于25 ℃培养箱中培养.以DMSO为溶剂对照, 同时设无菌水为空白对照, 每个样品进行3次重复处理.待空白对照中的菌落充分生长后, 以十字交叉法测量菌落直径, 取其平均值, 通过以下公式计算抑制率.

$ 菌落生长直径＝菌落直径－菌饼直径\\ 菌丝生长抑制率(\%)＝(对照菌落生长直径－药剂\\处理菌落生长直径)/对照菌落生长直径×100\% $

3.4 昆虫生长调节活性测定

采用世界卫生组织(WHO)推荐的幼虫浸液法^[31-32], 测定目标化合物对2~3龄库蚊幼虫的活性, 质量分数为5%吡丙醚乳油作为对照药剂.将化合物用DMSO溶解制成10000 mg•L^-1的母液, 用50 mL脱氯水和50 mL饲养水稀释制成50 mg L^-1含各药样的水溶液中, 再将30只2~3龄库蚊幼虫放入含药的烧杯中, DMSO组为空白对照, 各重复3次, 置于(26±1) ℃的观察室培养, 每24 h添加定量饲料, 同时观察7 d内各组的化蛹及羽化情况, 校正未化蛹率和校正未羽化率由以下公式计算:

$ 校正未化蛹率(\%)＝(处理组未化蛹率－对照组未化蛹率)/(1－对照组未化蛹率)×100\%\\ 校正未羽化率(\%)＝(处理组未羽化率－对照组未羽化率)/(1－对照组未羽化率)×100\% $

辅助材料(Supporting Information) 化合物11a~11q的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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图 1 具有广泛生物活性的苯甲酰基脲类衍生物

Figure 1 Structures of benzoylureas with diverse biological activities

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图 2 含氮杂环药物的结构

Figure 2 Structures of compounds with good bioactivities containing N

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图式 1 目标化合物的设计

Scheme 1 Design of target compounds

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图式 2 目标化合物的合成

Scheme 2 Synthesis of target compounds

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表 1 目标化合物的离体杀菌活性^a

Table 1. Fungicidal activity in vitro of the target compounds

Compd.	X	R	Inhibitory rate/%
Compd.	X	R	B. cinerea	F. oxysporum	P. infestans	F. graminearum	M. oryzae
11a	O	H	37.42	45.86	65.04	51.23	20.33
11b	O	2-CH₃	47.86	14.05	－3.00	22.73	7.14
11c	O	4-CH₃	43.32	12.67	－3.27	38.81	23.21
11d	O	2-Cl	53.40	20.94	0.27	20.63	13.93
11e	O	3-Cl	59.19	7.16	－12.81	14.69	－4.64
11f	O	2-NO₂	46.85	13.77	－8.45	18.88	30.00
11g	O	3-NO₂	9.68	8.27	－7.16	52.05	21.14
11h	O	4-NO₂	4.52	3.76	－9.46	37.53	12.20
11i	O	2, 6-F₂	48.61	14.33	－16.05	9.79	55.71
11j	S	H	43.32	15.15	2.72	15.03	3.93
11k	S	2-CH₃	47.86	34.99	19.62	19.23	31.43
11l	S	4-CH₃	41.81	－0.28	2.18	15.38	7.86
11m	S	2-Cl	67.25	32.23	15.80	24.83	32.86
11n	S	3-Cl	44.33	14.88	36.24	15.38	29.64
11o	S	4-Cl	52.14	3.86	12.26	8.74	6.79
11p	S	2-NO₂	52.39	15.98	22.34	13.64	－0.71
11q	S	3-NO₂	46.35	15.98	26.98	23.43	6.07
Chlorothalonil			100.00	87.33	87.74	60.84	49.64
^a B. cinerea: Botrytis cinerea, F. oxysporum: Fusarium oxysporum vasinfectum, P. infestans: Phytophthora infestans, F. graminearum: Fusarium graminearum, M. oryzae:Magnaporthe oryzae.

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表 2 目标化合物的昆虫生长调节活性

Table 2. Insect growth regulation activities of the target compounds

Compd.	X	R	Insecticidal rate/%
Compd.	X	R	Revised unpupation rate/%	Revised uneclosion rate/%
11a	O	H	51.72	57.78
11b	O	2-CH₃	38.89	73.33
11c	O	4-CH₃	16.67	54.44
11d	O	2-Cl	17.24	26.67
11e	O	3-Cl	25.56	83.33
11f	O	2-NO₂	41.38	51.11
11g	O	3-NO₂	21.12	60.00
11h	O	4-NO₂	11.12	51.11
11i	O	2, 6-F₂	31.03	35.56
11j	S	H	23.34	76.67
11k	S	2-CH₃	52.87	58.89
11l	S	4-CH₃	100.00	100.00
11m	S	2-Cl	26.67	73.33
11n	S	3-Cl	26.44	48.89
11o	S	4-Cl	20.00	71.11
11p	S	2-NO₂	42.53	51.11
11q	S	3-NO₂	25.56	84.44
Pyriproxyfen			100	100

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142