English

• 活泼氢原子广泛存在于许多(醇、酚羟基)化合物中，因其具有良好的反应活性，是发生化学反应的关键。也正因为其反应活性，在各种反应环境中容易发生副反应，预先对活泼氢进行保护是化学合成中常见的方法^[1~5]。硅烷化保护反应本质是取代反应，也称为硅醚化反应。目前，有机硅烷保护剂是最常用的活泼氢保护剂，分子式为R₃Si-X，其中，R₃Si-为硅烷保护基，是在保护反应中取代活泼氢的基团，R代表不同的烷基或芳香基，X为离去基(一般为卤素原子)，能与活泼氢结合生成副产物进而从体系中脱除^[6~9]。通过改变硅烷保护基上的R基，可改变该基团的位阻效应和电子效应，进而影响其在保护与去保护反应环境中的稳定性。在保护与去保护反应中，使用相应的催化剂可提高收率，降低反应温度，缩短反应时间，在改进工艺条件的同时提高效率。催化剂可分为均相催化剂和固体催化剂。均相催化剂具有较高的催化活性，对反应设备具有一定的腐蚀性，且在体系中难除去；固体催化剂因克服了均相催化剂的缺点逐渐被应用于保护反应^[10~16]。在实际应用中，需要根据反应条件的特殊性，选择特定的硅烷保护基，既能够起到显著的保护作用，在反应环境中具有稳定性，同时在其他保护基存在的情况中能够被选择性地除去。图式 1为常用硅烷保护基的分子结构式。

  图式 1

  

  图式 1.  常用硅烷保护基的分子结构式

  Scheme 1.  Common silylation protecting molecular structure

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  1.   有机硅保护剂概述

  1.1   有机硅保护剂

  硅烷保护剂的一般作用过程是用硅烷保护基取代化合物中不参与主反应的活泼氢，生成稳定的中间体硅醚或硅酯；主反应结束后，通过水解反应，脱除硅烷保护基，使原先被硅烷基保护的基团再生，从而合成出特定化合物^{[17, 18]}。一般情况，硅烷保护基上的R基越小，该保护基的反应活性就越大，从而越容易取代H原子。根据硅烷保护基R基的不同，硅烷保护基反应活性大小排序为：三甲基硅烷(TMS)>甲基二苯基硅烷(MDPS)>三乙基硅烷(TES)>二甲基异丙基硅烷(DMIPS)>叔丁基二甲基硅烷(TBS)>叔丁基二苯基硅烷(TBDPS) >叔己基二甲基硅烷(TDS)>三异丙基硅烷(TIPS)。硅烷保护剂的离去基在反应中同样具有重要的作用，可影响保护基的反应活性和副产物的产生，R₃Si-X中X的反应活性大小排序为：CN>OTf>I>Br>Cl>三氟乙酰胺>乙酰胺>R₂N>RO。另外，高氯酸盐、硫酸盐具有高活性，实际应用很少。活性大小应以实际情况而定，该排序仅作参考。

  硅烷保护基主要用于羟基的保护，生成相应的硅醚，也可用于羧基、氨基的保护。硅烷保护基的活性和选择性主要决定于Si原子本身及其R取代基。总体上，R基空间位阻越小的硅烷保护基越容易实现保护与去保护，例如，空间位阻最小的TMS保护基具有易保护和去保护的特点，其取代一元、二元或三元醇时，操作简单，同时反应条件温和、收率高；但TMS在弱酸或弱碱性环境不稳定，容易发生水解反应而脱去。TBS具有较大的空间位阻，醇与TBS-Cl的取代反应需要在咪唑作催化剂的条件下才能进行，TBS与空间位阻也较大的三元醇很难发生取代反应生成相应的硅醚。但TBS-OTf由于其反应活性大可用于活泼氢的保护。

  通过取代反应，硅烷保护剂R₃Si-X上的保护基R₃Si-可取代醇、酚、胺、巯基、肟分子中的活泼H原子，H原子与R₃Si-X分子中的离去基X形成H-X副产物，这种副产物根据保护剂的类型可以是酸，如HCl、HBr、HI、HO₃SCF₃等；也可以生成碱，如NH₃、Me₂NH、Et₂NH；或者中性物质，如CH₃CONH₂、CH₃CONHCH₃、CF₃CONH₂、CF₃CONHCH₃等。在选择保护剂时，要考虑副产物对产物纯度的影响，以及副产物除去的难易程度。

  1.2   中间体的稳定性

  经过硅烷保护基的保护，醇、酚、羧酸变成了中间体硅醚或硅酯，所生成的中间体越稳定其生成速率越快，稳定性与其生成速率大小基本一致^{[19, 20]}。但是需要注意的是，生成的中间体的稳定性与其所处的反应环境有很大关系，特别是反应体系的pH。例如，在碱性条件下，苯基取代硅醚的稳定性等于或大于三甲基硅醚的稳定性；而在酸性条件下，苯基取代硅醚的稳定性低于三甲基硅醚的稳定性。一般情况，根据硅烷保护基的类型，所生成的中间体硅醚或硅酯的稳定性大小排序为：TIPS>TDS>TBDPS>TBS>DMIPS>TES>MDPS>TMS。在不同的pH介质或其他反应条件中，中间体实际的稳定性与该排序有所差别，该排序仅做参考。表 1列出了中间体硅醚在不同介质中的稳定性，表中时间表示Si-O发生断裂的时间。

  表 1

  

  表 1  中间体硅醚在不同介质中的稳定性

  Table 1.  Stability of intermediate silica ether in different media

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  保护基	底物	介质
  		氯化氢-四氢呋喃	氟化钾-甲醇	CH3MgBr-乙醚	正丁基锂	氢化锂铝-四氢呋喃
  TMS	正丁醇	< 15min	2min	48h	2h	30min
  	环己醇	< 15min	2min	>48h	3h	1h
  	叔丁醇	< 15min	24h	>48h	50h	24h
  TES	正丁醇	< 15min	2h	-	24h	1h
  	环己醇	< 15min	20h	-	>48h	2h
  	叔丁醇	< 15min	-	-	-	-
  DMIPS	环己醇	< 15min	24~30 h	-	>60h	3h
  TBS	正丁醇	>3h	-	-	-	25h
  	环己醇	>3h	-	-	-	>50h
  	叔丁醇	-	-	-	-	-
  TIPS	环己醇	-	-	-	-	-
  TBDPS	正丁醇	-	100h	-	-	-
  	环己醇	-	-	-	-	-
  	叔丁醇	-	-	-	-	-
  1注：“-”为不反应

  2.   有机硅保护基的类型

  2.1   三甲基硅烷

  TMS保护基常用于醇、酚的活泼氢保护，常用的试剂有三甲基氯硅烷(TMS-Cl)、六甲基二硅氮烷(HMDS)、三甲基溴硅烷(TMS-Br)等。TMS-Cl与羟基发生取代反应释放出HCl气体，HCl气体剧毒必须在反应装置中装有尾气吸收装置，一般可用氨水来吸收HCl气体。HMDS与羟基反应释放出副产物NH₃气体，NH₃气体可用酸性溶液吸收。HMDS的保护反应在无催化剂的情况下反应速率很慢，收率不高，需要添加催化剂才能得到较高的效率，常用的催化剂有TMS-Cl、锂盐、氯化铵、SiO₂-Cl^[21]等；新型固体催化剂由于对环境友好、易分离、可多次循环使用等优点逐渐被应用到保护反应中^[22~26]。释放出中性副产物的TMS保护剂有双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、双(三甲基硅烷基)乙酰胺等。

  根据动力学反应原理，当底物浓度不变的情况下，加入保护剂越多，底物被保护得越完全，收率越高，只要加入的保护剂足够多，底物即可实现100%的保护。但保护剂的大量使用，不仅增加成本，而且会影响最终产物的纯度，提高除杂步骤的难度，大量废液的产生会对环境造成污染。在保护剂用量尽可能少且无溶剂的情况下也可实现活泼氢的高效保护。Jereb^[27]研究了在无催化剂、I₂作催化剂这两种情况下，HMDS在无溶剂体系中保护酚和醇的效果。结果表明，在无催化剂的情况下HMDS可与大多数的酚反应，实现80%~93%的收率，而且反应条件温和，操作简单，HMDS仅稍过量；醇和位阻大的酚在无催化剂情况下需要长时间的反应才能达到70%~80%的收率, 而在I₂作催化剂时，短时间内即可实现80%的收率，且提高HMDS的用量可在一定程度上提高保护收率。该研究还发现了I₂具有一定的催化选择性。式(1)为HMDS与羟基化合物的反应式。

  (1)

  Aghapour等^[28]探究温和条件下N-氯糖精作催化剂对HMDS保护酚、醇、肟反应的影响。结果表明，在中性、温和、无溶剂的情况下，N-氯糖精催化剂在提高保护收率的同时又能缩短反应时间；当加入0.8倍化学计量的HMDS、0.5(mol)% N-氯糖精时，不同类型的酚、醇、肟都有高收率，在85%~98%之间，反应时间在1~30 min之间。式(2)为N-氯糖精的催化机理。

  (2)

  Arash等^[29]为提高HMDS对酚、醇的保护效率、减少溶剂的大量使用，研究了苯基三甲基三溴化铵(PhMe₃N⁺Br₃)作为一种新型催化剂对HMDS取代酚、醇反应的影响。结果表明，在室温、二氯甲烷作溶剂的情况下，PhMe₃N⁺Br₃可高效催化HMDS对酚、醇的取代反应，反应条件温和，反应时间短，操作简单，收率高，戊醇在该反应条件下收率高达100%。同时，在大位阻醇存在下，PhMe₃N⁺Br₃可选择性优先保护空间位阻小的醇，选择性为100%。式(3)为PhMe₃N⁺Br₃催化HMDS取代反应可能的机理。PhMe₃N⁺Br₃作为均相催化剂，在反应结束后较难从体系中除去，影响最终产物的纯度。

  (3)

  为解决均相催化剂难以除去的难题，Zareyee等^[30]用四乙氧基硅烷、3-巯丙基三甲氧基硅烷等原料自制了SBA-15-Pr-SO₃H，进一步制备了SBA-15-Ph-Pr-SO₃H。与SBA-15-Pr-SO₃H相比，SBA-15-Ph-Pr-SO₃H中的苯基可提高其在反应体系中的相容性，催化效果显著。在35℃、二氯甲烷作溶剂的情况下，SBA-15-Ph-Pr-SO₃H可催化HMDS对大部分酚、醇实现高效保护，收率在90%以上，对苯甲醇的保护反应收率高达100%；该催化剂在使用18次之后仍具有较好的催化活性。反应物空间位阻是影响收率的主要因素之一，金刚烷醇因极大的空间位阻在反应了24h后收率仅达到40%。图 1为SBA-15-Ph-Pr-SO₃H的催化反应。

  图 1

  

  图 1.  SBA-15-Ph-Pr-SO₃H的催化反应

  Figure 1.  The catalytic reaction of SBA-15-Ph-Pr-SO₃H

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  Shaterian等^[31]自制了氧化铝负载硫酸固体催化剂，并将其用于催化HMDS对酚、醇、肟的保护反应，探究了不同底物、不同溶剂下催化剂的催化效果。结果表明，在室温下、乙腈溶剂中，氧化铝负载硫酸催化HMDS与苯甲醇的保护反应，2min后即可达到100%的收率。在该反应条件下，氧化铝负载硫酸催化不同的底物都有较高的收率，在90%~100%之间。式(4)为氧化铝硫酸的催化机理。负载型催化剂具有高效绿色、可多次循环利用、易于回收、环境污染小等优点，其在催化剂领域中具有重要的地位，逐渐被用到多种反应中。

  (4)

  2.2   三乙基硅烷

  TES保护基最先用于醇羟基的保护。随着研究不断深入，发现TES也可用于其他活性官能团的保护。TES与羟基发生取代反应生成三乙基硅醚，三乙基硅醚的稳定性介于三甲基硅醚和叔丁基二甲基硅醚之间，常用的保护剂有三乙基氯硅烷(TES-Cl)和三乙基氢硅烷^{[32, 33]}。在叔丁基二甲基硅醚存在时，三乙基硅醚可优先选择性去除，主要依据位阻效应。

  Sridhar等^[34]探究如何在温和条件下实现三乙基含氢硅烷与不同类型的酚、醇、肟的硅醚化反应，研究了溶剂、催化剂对反应效率的影响。结果表明，甲苯为溶剂时，路易斯酸溴化铟(InBr₃)的催化效果最明显，而且反应时间最短，反应2h后即可实现对环己醇的硅醚化反应，收率达到80%；InBr₃可催化多种酚、醇的三乙基硅醚化反应，反应1.0~2.5 h后，收率可达到68%~92%。但该催化剂并不能催化叔醇的硅醚化反应，原因是叔醇具有较大的空间位阻，阻碍了保护基的进攻。式(5)为InBr₃的催化机理。

  (5)

  Abri等^[35]研究了硫酸氢钠负载SiO₂纳米颗粒作催化剂在乙腈溶剂和无溶剂情况下TES-Cl保护不同类型的酚、醇羟基的效果(式(6))。结果表明，无论有无溶剂，硫酸氢钠负载SiO₂都可催化不同类型的酚和醇进行硅醚化反应，反应速率高，在极短的时间内即可达到高收率(80%~98%)，其中，与邻羟基苯甲酸甲酯反应产率高达98%。但该方法的缺点是需要用到三乙胺，该物质具有很强的胺臭，是剧毒物质。

  (6)

  2.3   叔丁基二甲基硅烷

  TBS保护基可用于保护醇、酚、胺、硫醇、内酰胺和羧酸，常用的保护剂是TBS-Cl。由于TBS-Cl的空间位阻较大，其与醇的取代反应需要在咪唑作催化剂的情况才能进行，所形成的叔丁基二甲基硅醚在不同的反应条件中都具有较好的稳定性，在氟化物的存在下又很容易被除去，因此，TBS是比较常用的用来取代活泼氢的保护基^[36~39]。在三异丙基硅醚和叔丁基二苯基硅醚同时存在时，叔丁基二甲基硅醚可优先被选择性地除去。

  Abri等^[40]研究了硫酸氢钠负载SiO₂纳米颗粒作催化剂，在乙腈和无溶剂情况下TBS-Cl对不同类型的酚、醇的保护效果。结果表明，无论有无溶剂，硫酸氢钠负载SiO₂都可催化不同类型的酚和醇进行硅醚化反应，反应速率高，在极短的时间内即可达到高收率(80%~95%)，其中邻羟基苯甲酸甲酯的保护率高达95%。由于有无溶剂对反应的效果影响不大，出于成本考虑和对环境的影响，可优先选择无溶剂。但该方法所使用的试剂三乙胺对人体和环境有危险性，不提倡使用。

  Erick等^[41]研究了以咪唑作催化剂，在无溶剂的情况下，微波辅助TBS-Cl保护苯酚的方法(式(7))。该方法操作简便、反应时间短。研究表明，微波辅助时间越长，反应混合物的颜色就越暗，得到硅醚收率较低，微波辅助时间一般在3~6 min之间；同时，微波的功率过低或者过高都不助于收率的提高。与HMDS类似，TBS-Cl用量越多，保护收率越高，当用1.5倍量保护剂时，收率高达99%，但除去过量保护剂步骤繁琐，且难以完全除去。该研究还发现，不同取代基的酚类化合物均可在该反应条件下获得较高的收率，在76%~97%之间。

  (7)

  2.4   苯基取代硅烷

  DMPS、MDPS、三苯基硅烷(TPS)保护基可用于醇羟基的保护，苯基硅醚随着苯基取代基数目的增加，其在酸性条件下的稳定性也逐渐增加，但是在碱性条件下稳定性较差。相应的保护剂是氯代苯基硅烷^[42]。TBDPS保护基的空间位阻比TBS的要大，所形成的硅醚也相对较稳定，可对醇、酚、胺、羧酸和异羟肟酸进行保护，其去保护反应可在四丁基氟化铵存在下进行。

  Reis等^[43]研究了高铼酸(HReO₄)作催化剂对醇类物质的硅醚化反应的催化效果。结果表明，当以苯甲醇为反应底物，苯基二甲基含氢硅烷为硅醚化试剂，加入0.15mol催化剂，在25℃反应24h，可达到100%的转化率，同时收率为94%。式(8)为苯基二甲基含氢硅烷的反应式。

  (8)

  2.5   其他硅烷保护基

  TIPS保护基是空间位阻最大的保护基，在酸或碱催化下可发生水解反应缓慢地被除去。TIPS保护基比TBS稳定，在四丁基氟化铵的存在下也可被除去。该类保护基常用的保护剂是TIPS-Cl。TIPS因极大的空间位阻极难取代醇、酚中的活泼氢，反应活性低、反应速率慢，在实际中很少用到。TDS保护基的稳定性比TBS强，相应的保护剂是TDS-Cl，其价格相对便宜。该保护基可对醇、胺、羧酸和硫醇进行保护，反应条件与TBS保护基相同。该种保护剂因空间位阻效应和电子效应在实际应用中很少使用。

  (9)

  桥型硅烷保护基主要有二甲基硅烷、二乙基硅烷、二苯基硅烷、二异丙基硅烷等，式(9)为常用的桥型硅烷保护剂。该类保护基主要用于保护含氧酸、二醇、二胺、含氧酸以及其他二官能团物质。空间位阻较大的硅烷的稳定性较好，但空间位阻太大会影响反应活性，阻碍反应的进行。二叔丁基硅烷与二醇生成的硅醚在pH 4~10的反应环境中都能够维持稳定，六或七元环的1, 3或1, 4二醇会比五元环的1, 2二醇更稳定。

  Corey等^[44]报道了二叔丁基异丙基三氟磺酸硅酯(BIBSOTf)可作为醇、酚、胺、羧酸、甲硅烷基烯醇的保护剂。BIBSOTf具有极大的空间位阻，在反应环境中具有非常好的稳定性，并且展现出优异的选择性。它在苯胺存在下可选择性保护伯胺，在伯醇存在下可选择性保护羧酸和伯胺，在酚存在下可选择性保护甲硅烷基烯醇。式(10)为BIBSOTf与不同底物的反应。

  (10)

  3.   硅烷保护基的去保护

  保护基除去的难易程度、是否可以完全除去是选择保护基时需要考虑的重要问题，三元取代硅醚在酸催化下的稳定性大小排序为：TMS≌DMPS≌MDPS < DMIPS < TPS < TBS < TDS < TIPS < TBDPS < DTBMS；在碱催化下的稳定性大小排序则是TMS≌DMPS≌MDPS < DMIPS≌TES < TBDPS≌TBS < TDS < TIPS < DTBMS。

  任何羟基形成的硅醚都可以通过四烷基氟化铵脱除，其主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之间的亲和性，所以氟离子能够使Si-O键断裂，选择性地脱除硅烷类保护基团。常用的含氟离子的化合物为氟化钾、四丁基氟化铵(TBAF)和四乙基氟化铵(TEAF)等^[45]。式(11)为氟离子脱除保护基可能的机理^[12]。

  (11)

  硅醚对酸和碱都敏感，但是不同的硅醚对酸、碱有相对的稳定性，空间效应及电子效应是主要的影响因素，常用的碱类化合物有NaOH、LiOH、K₂CO₃、Na₂CO₃等。硅醚在冰醋酸和甲醇的混合溶液中也可脱除硅烷保护基^[5]。

  一般而言，对于空间位阻小的伯醇和仲醇，尽量不要选用三甲基硅烷作为保护基团，因为得到的产物一般在硅胶这样弱的酸性条件下也会被脱除。

  李英芝^[46]研究了SiO₂负载磺酸和介孔SiO₂负载磺酸催化羟基硅醚的脱保护反应的方法。结果表明，在室温下、甲醇溶液中，可以通过控制反应时间和催化剂用量来选择性地脱去醇羟基保护基。SiO₂负载磺酸的催化活性更高，0.5倍量的SiO₂负载磺酸可脱除酚羟基硅醚，而0.5倍量的介孔SiO₂负载磺酸不能催化酚羟基硅醚的脱除; 但介孔SiO₂负载磺酸的催化学选择性和循环性更好，多次使用后活性没有降低。

  4.   结语

  理想的保护基是既能够取代分子中的活泼氢原子，反应活性高且收率高，同时反应条件温和，对环境友好，在保证工艺流程简单的同时又能实现低成本。理想的保护基也需要在各种反应环境中保持稳定，又能在某特定条件下容易脱除，并且在其他保护基或某些官能团存在的体系中能够选择性地被除去。加入催化剂可以提高保护和去保护的速率和收率。固体催化剂因易回收、可多次循环使用、对反应设备要求低等优点，逐渐在活泼氢的保护中得到应用。丁香酚是生物酚中的一种，具有优异的生物和化学特性，可用于硅油、塑料、橡胶的改性或特殊官能引入剂，但丁香酚分子结构含有活泼的酚羟基，容易在反应中被消去，所以必须在反应前将酚羟基预保护，反应结束后再还原。叔丁基二甲基硅烷具有较好的反应活性和稳定性，选用叔丁基二甲基氯硅烷，在固体催化剂的催化下，有望实现酚羟基的有效保护。

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  图式 1  常用硅烷保护基的分子结构式

  Scheme 1  Common silylation protecting molecular structure

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  图 1  SBA-15-Ph-Pr-SO₃H的催化反应

  Figure 1  The catalytic reaction of SBA-15-Ph-Pr-SO₃H

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  表 1  中间体硅醚在不同介质中的稳定性

  Table 1.  Stability of intermediate silica ether in different media

  保护基	底物	介质
  		氯化氢-四氢呋喃	氟化钾-甲醇	CH3MgBr-乙醚	正丁基锂	氢化锂铝-四氢呋喃
  TMS	正丁醇	< 15min	2min	48h	2h	30min
  	环己醇	< 15min	2min	>48h	3h	1h
  	叔丁醇	< 15min	24h	>48h	50h	24h
  TES	正丁醇	< 15min	2h	-	24h	1h
  	环己醇	< 15min	20h	-	>48h	2h
  	叔丁醇	< 15min	-	-	-	-
  DMIPS	环己醇	< 15min	24~30 h	-	>60h	3h
  TBS	正丁醇	>3h	-	-	-	25h
  	环己醇	>3h	-	-	-	>50h
  	叔丁醇	-	-	-	-	-
  TIPS	环己醇	-	-	-	-	-
  TBDPS	正丁醇	-	100h	-	-	-
  	环己醇	-	-	-	-	-
  	叔丁醇	-	-	-	-	-
  1注：“-”为不反应

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