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左氧氟沙星的噻唑并均三唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

李元元 ,  张呈霞 ,  黄文龙 ,  陈超然 ,  胡国强

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引用本文: 李元元, 张呈霞, 黄文龙, 陈超然, 胡国强. 左氧氟沙星的噻唑并均三唑衍生物的合成及抗肿瘤活性[J]. 应用化学, 2019, 36(6): 671-676. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2019.06.180355 shu
Citation:  LI Yuanyuan, ZHANG Chengxia, HUANG Wenlong, CHEN Chaoran, HU Guoqiang. Synthesis and Antitumor Activities of C-3 Thiazolotriazole Unsaturated Ketone Derivatives of Levofloxacoin[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2019, 36(6): 671-676. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2019.06.180355 shu

左氧氟沙星的噻唑并均三唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

  • a.

    河南应用技术职业学院 郑州 450042

  • b.

    河南大学药物研究所 郑州 450042

  • c.

    中国药科大学新药研究中心 南京 210009

  • d.

    河南大学护理与健康研究所 河南 开封 475001

    • 通讯作者: 陈超然, 副教授, Tel/Fax:0371-23885066, E-mail:kfccr@126.com, 研究方向:药物心理; 胡国强, 教授, Tel/Fax:0371-23880680, E-mail:hgqxy@sina.com, 研究方向:新药分子设计
  • 基金项目:

    国家自然科学基金(20872028, 21072045)、河南省科技发展计划(162102310392)项目资助

摘要: 为进一步发展抗菌药氟喹诺酮向抗肿瘤活性转化的有效结构修饰策略，基于药效团骨架的迁越药物设计原理，用噻唑并均三唑稠环取代左氧氟沙星（1）C-3羧基的等排体，α，β-不饱和酮为其修饰基，设计合成了C-3噻唑并均三唑稠杂环目标化合物（6a-6l）。体外抗肿瘤活性结构表明，所合成的12个化合物的活性均强于母体左氧氟沙星，化合物6e、6i、6j的活性与对照抗肿瘤药阿霉素相当。因此，α，β-不饱和酮修饰的均三唑骨架替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。

English

  • 药物研发起源于先导物的发现，而基于现有药物的作用机制对其结构进行修饰是获得有发展前景先导物最经济和可靠的策略[1]。其中，利用药效团生物电子等排体的替换或优势药效团骨架迁越的理性药物分子设计进而构建结构多样的新药分子是发现先导物的基础[2]。鉴于拓扑异构酶不仅是抗菌氟喹诺酮药物的作用靶标，也是抗肿瘤药物的重要作用靶点[3]，而且氟喹诺酮的药效团骨架—喹啉环也是现有药物及众多天然生物碱的优势骨架，因此可通过结构修饰的策略将氟喹诺酮的抗菌活性转化为抗肿瘤活性[4]。与此同时，氟喹诺酮结构修饰物的抗肿瘤活性表明，C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必要的药效团，可被杂环或稠杂环生物等排体替代[5]。然而，在众多的杂环化合物中选择何种杂环作为适宜的等排体，并以何种方式对其结构进行优化以促进其向苗头先导物的方向发展所知甚少。为此，一方面，考虑到唑杂环，尤其是均三唑，不仅是现有药物的重要结构单元，而且以均三唑为优势药效团骨架构建的均三唑衍生物因具有广泛的生物活性备受关注[6]。另一方面，作为重要有机合成子的α，β-不饱和酮结构单元不仅是许多天然有效成分如查尔酮和黄酮类的核心骨架[7]，同时也作为重要的药效团结构在小分子靶向抗肿瘤药物，如酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼[8]，设计中得到广泛应用。然而，以α，β-不饱和酮功能基作为C-3均三唑修饰基的研究尚未尝试。鉴于此，本文以均三唑取代左氧氟沙星C-3羧基，α，β-不饱和酮为修饰基，构建了新的含α，β-不饱和酮的“噻唑并均三唑稠杂环骨架，设计发展了新的C-3噻唑并均三唑目标化合物(6a-6l)，合成路线见Scheme 1。同时，通过体外抗肿瘤活性的评价，初步分析α，β-不饱和酮作为C-3杂环功能修饰基的合理性，为进一步的抗肿瘤氟喹诺酮分子的设计提供指导。

    Scheme 1

    Scheme 1.  Synthesis of levofloxacin C-3 thiazolo[3, 2-b][1, 2, 4]triazole unsaturated ketones 6a-6l
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    1.   实验部分

    1.1   试剂和仪器

    左氧氟沙星(1)购自河南新乡市河南龙泉集团药业有限公司，左氧氟沙星酰肼(2)按文献[9]方法制备，所用其它试剂均为市售分析纯。实验所用人肝癌细胞株SMMC-7721、人胰腺癌细胞株Capan-1和人白血病细胞株HL60均购自中科院上海细胞生物研究所。

    WK-1B型数字熔点仪(上海申光仪器有限公司); AM-400型核磁共振仪(NMR, 德国Bruker公司)；Esquire LC型质谱仪(MS，德国Bruker公司)；PE2400-Ⅱ型元素分析仪(美国Perkin-Elmer公司)；RAD-680型酶标仪(美国Bio-Rad公司)。

    1.2   化合物的合成

    1.2.1   (S)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-基)-8, 1-(1, 3-氧丙基)-3-(5-巯基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]-喹啉-4(1H)-酮(4)

    20.0 g(53.3 mmol)左氧氟沙酰肼与15.0 g(0.15mol)硫氰化钾加入到200 mL去离子水中，搅拌溶解后慢慢加入15.0 mL的浓盐酸。反应混合物搅拌回流反应6 h，减压蒸除溶剂。残余物加入质量分数为10%的氢氧化钠溶液200 mL，反应混合物搅拌回流反应6 h。加入适量的活性炭回流脱色1 h，过滤。滤液用浓盐酸调pH=7.0，放置析出固体。过滤，干燥。用无水乙醇-DMF混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物4，收率65.8%，mp 225~227 ℃；1H NMR(DMSO-d6)，δ：13.45，13.36(2s, 2H, NH, SH), 8.75(s, 1H, 2-H), 7.74(d, J=13.0 Hz, 1H, 5-H), 4.68~4.56(m, 3H, OCH2CHN), 3.52~3.14(m, 8H, piperazine-H), 2.32(s, 3H, N-CH3), 1.43(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z):417[M+H]+, 计算值：416[M]。

    1.2.2   (S)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-基)-8, 1-(1, 3-氧丙基)-3-(5-羧甲硫基-4(1)H-1, 2, 4-三唑-3-基]-喹啉-4(1H)-酮(5)

    20.0 g(48.0 mmol)中间体4悬浮于5.6 g(0.10 mol)氢氧化钾无水乙醇溶液(400 mL)中，加热溶解物料，冰浴下滴加5.0 g氯乙酸(53.0 mmol)无水乙醇溶液(100 mL), 常温搅拌反应10 h，然后搅拌回流3 h，减压蒸除溶剂。加入去离子水(500 mL), 用浓盐酸调pH=7.0，放置7 d充分析出固体。过滤，水洗，干燥。用无水乙醇重结晶，得类白色结晶物5, 收率82.4%，mp 212~214 ℃；1H NMR(DMSO-d6)，δ：15.36(brs, 1H, COOH), 11.37(s, 1H, NH), 8.78(s, 1H, 2-H), 7.66(d, J=13.0 Hz, 1H, 5-H), 4.76~4.64(m, 3H, OCH2CHN), 4.37(s, 2H, SCH2), 3.56~2.67(m, 8H, piperazine-H), 2.34(s, 3H, N-CH3), 1.45(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z):475[M+H]+; 计算值：474[M]。

    1.2.3   6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8, 1-(1, 3-氧丙基)-3-[6-芳甲叉基-噻二唑[3, 2-b][1, 2, 4]三唑-5(6H)-酮-2-基]-喹啉-4(1H)-酮(6a-6l)的合成通法

    2.0 g(4.2 mmol)中间体5和0.53 g(5.0 mmol)苯甲醛加入到冰乙酸(50 mL)中，滴加浓硫酸(1.0 mL)，混合反应物搅拌回流反应24 h。减压蒸除溶剂，加去离子水50 mL和适量的活性炭，回流脱色1 h。热过滤，用氨水碱化pH值9.0~10.0，放置析出固体。过滤，用去离子水洗涤，干燥。用无水乙醇-DMF混合溶剂重结晶，得黄色固体6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8, 1-(1, 3-氧丙基)-3-[6-苯甲叉基-噻二唑[3, 2-b][1, 2, 4]三唑-5(6H)-酮-2-基]-喹啉-4(1H)-酮(6a)目标化合物，收率62.8%，mp 220~222 ℃。分别用取代苯甲醛替代苯甲醛，按照化合物6a相同的制备方法分别制得化合物6b，收率62.8%，mp 212~214 ℃；化合物6c，收率53.6%，mp 205~207 ℃；化合物6d，收率72.3%，mp 226~228 ℃；化合物6e，收率48.4%，mp 206~208 ℃；化合物6f，收率73.5%，mp 234~236 ℃；化合物6g，收率55.3%，mp 216~218 ℃；化合物6h，收率53.7%，mp 225~227 ℃；化合物6i，收率68.4%，mp 230~232 ℃；化合物6j，收率57.0%，mp 223~225 ℃；化合物6k，收率64.6%，mp 224~226 ℃；化合物6l，收率70.2%，mp 217~219 ℃。

    化合物6a:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ:8.85(s, 1H, 2-H), 8.16(s, 1H, Ar—CH), 7.82~ 7.43(m, 6H, Ph—H和5-H), 4.78~4.57(m, 3H, OCH2CHN), 3.56~2.65(m, 8H, piperazine-H), 2.33(3H, s, N—CH3), 1.46(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C28H25FN6O3S计算值)/%:C 61.93(61.75)，H 4.41(4.63)，N 15.62(15.43)；ESI-MS(m/z):545[M+H]+; 计算值：527.58[M]。

    化合物6b:1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:8.86(s, 1H, 2-H), 8.17(1H, s, Ar—CH), 7.80~7.47(m, 5H, Ph—H和5-H), 4.82~4.56(m, 3H, OCH2CHN), 3.57~2.68(m, 8H, piperazine-H), 2.34(3H, s, N—CH3), 2.24(3H, s, Ph—CH3), 1.47(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C29H27FN6O3S计算值)/%：C 62.57(62.35)，H 4.66(4.87)，N 15.25(15.04)；ESI-MS(m/z):559[M+H]+，计算值：558[M]。

    化合物6c:1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:8.87(s, 1H, 2-H), 8.16(1H, s, Ar—CH), 7.82~7.43(m, 5H, Ph—H和5-H), 4.83~4.57(m, 3H, OCH2CHN), 3.56~2.68(m, 8H, piperazine-H), 2.34(3H, s, N—CH3), 2.25(3H, s, Ph—CH3), 1.46(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C29H27FN6O3S计算值)/%：C 62.61(62.35)，H 4.63(4.87)，N 15.28(15.04)；559[M+H]+，计算值：558[M]。

    化合物6d:1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:8.93(s, 1H, 2-H), 8.18(1H, s, Ar—CH), 7.85~7.63(m, 5H, Ph—H和5-H), 4.85~4.63(m, 3H, OCH2CHN), 3.87(m, 3H, OCH3), 3.57~2.68(m, 8H, piperazine-H), 2.36(3H, s, N—CH3), 1.48(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C29H27FN6O4S计算值)/%：C 60.83(60.62)，H 4.52(4.74)，N 14.87(14.62)；ESI-MS(m/z): 575[M+H]+，计算值：574[M]。

    化合物6e:1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:8.93(s, 1H, 2-H), 8.23(1H, s, Ar—CH), 7.95~7.64(m, 5H, Ph—H和5-H), 4.87~4.68(m, 3H, OCH2CHN), 3.87(m, 3H, OCH3), 3.58~2.66(m, 8H, piperazine-H), 2.37(3H, s, N—CH3), 1.47(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C29H27FN6O4S计算值)/%：C 60.79(60.62)，H 4.56(4.74)，N 14.84(14.62)；ESI-MS(m/z):575[M+H]+，计算值：574[M]。

    化合物6f:1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:8.97(s, 1H, 2-H), 8.25(1H, s, Ar—CH), 8.07~7.72(m, 4H, Ph—H和5-H), 6.34(s, 2H, OCH2O), 4.92~4.76(m, 3H, OCH2CHN), 3.63~2.68(m, 8H, piperazine-H), 2.36(3H, s, N—CH3), 1.51(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C29H25FN6O5S计算值)/%：C 59.36(59.18)，H 4.52(4.28)，N 14.87(14.62)；ESI-MS(m/z):589[M+H]+，计算值：588[M]。

    化合物6g:1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:8.94(s, 1H, 2-H), 8.25(1H, s, Ar—CH), 7.96~7.66(m, 4H, Ph—H和5-H), 3.85, 3.88(2s, 6H, 2OCH3), 4.94~4.77(m, 3H, OCH2CHN), 3.62~ 2.73(m, 8H, piperazine-H), 2.38(3H, s, N—CH3), 1.53(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C30H29FN6O5S计算值)/%：C 59.82(59.59)，H 4.58(4.83)，N 14.16(13.90)；ESI-MS(m/z):605[M+H]+，计算值：604[M]。

    化合物6h:产率56.2%，1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:8.95(s, 1H, 2-H), 8.27(1H, s, Ar—CH), 8.15~7.73(m, 3H, Ph—H和5-H), 3.87, 3.93(2s, 9H, 3OCH3), 4.94~4.78(m, 3H, OCH2CHN), 3.64~2.73(m, 8H, piperazine-H), 2.38(3H, s, N—CH3), 1.53(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C31H31FN6O5S计算值)/%：C 58.53(58.67)，H 4.78(4.92)，N13.46(13.24)；ESI-MS(m/z):635[M+H]+，计算值：634[M]。

    化合物6i:1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:9.15(s, 1H, 2-H), 8.26(1H, s, Ar—CH), 8.10~7.75(m, 5H, Ph—H和5-H), 4.95~4.78(m, 3H, OCH2CHN), 3.67~2.78(m, 8H, piperazine-H), 2.37(3H, s, N—CH3), 1.54(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C28H24F2N6O3S计算值)/%：C 60.01(59.78)，H 4.48(4.30)，N 15.16(14.94)；ESI-MS(m/z):563[M+H]+，计算值：562[M]。

    化合物6j:1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:9.15(s, 1H, 2-H), 8.23(1H, s, Ar—CH), 8.06~7.70(m, 5H, Ph—H和5-H), 4.93~4.75(m, 3H, OCH2CHN), 3.68~2.67(m, 8H, piperazine-H), 2.36(3H, s, N—CH3), 1.55(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C28H24F2N6O3S计算值)/%：C 60.04(59.78)，H 4.12(4.30)，N 15.13(14.94)；ESI-MS(m/z):563[M+H]+，计算值：562[M]。

    化合物6k:1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:9.08(s, 1H, 2-H), 8.20(1H, s, Ar—CH), 8.05~7.67(m, 5H, Ph—H和5-H), 4.93~4.70(m, 3H, OCH2CHN), 3.68~2.72(m, 8H, piperazine-H), 2.38(3H, s, N—CH3), 1.53(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C28H24ClFN6O3S计算值)/%：C 58.36(58.08)，H 4.37(4.18)，N 14.74(14.51)；ESI-MS(m/z):579和581[M+H]+(35Cl和37Cl); 计算值：579[M]。

    化合物6l:1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ:8.98(s, 1H, 2-H), 8.15(1H, s, Ar—CH), 8.07~7.65(m, 5H, Ph—H和5-H), 4.86~4.73(m, 3H, OCH2CHN), 3.66~2.67(m, 8H, piperazine-H), 2.36(3H, s, N—CH3), 1.54(d, J=6.0 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C28H24BrFN6O3S计算值)/%：C 54.17(53.94)，H 3.62(3.88)，N 13.72(13.48)；ESI-MS(m/z):623和625[M+H]+(79Br和81Br); 计算值：623[M]。

    1.3   体外抗肿瘤活性

    对合成的12个新C-3噻唑并均三唑左氧氟沙星修饰物(6a-6l)和对照蒽醌类抗肿瘤药阿霉素(DOX)及母体左氧氟沙星(1)用DMSO配成1.0×10-2 mol/L浓度的储备液, 按文献[4]的方法测定对人肝癌细胞株SMMC-7721、人胰腺癌株Capan-1和人白血病细胞株HL60的半数抑制浓度(IC50), 结果见表 1。所用实验在相同的条件下重复3次，最终结果以Mean±SD表示。

    表 1

    表 1  实验化合物6a-6l对SMMC-7721、Capan-1和HL60肿瘤细胞的抗增殖活性
    Table 1.  Antiproliferative activity of the tested compounds 6a-6l against SMMC-7721, Capan-1 and HL60 tumor cells
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    Compd. R IC50/(μmol·L-1)
    SMMC-7721 Capan-1 HL60
    6a H 6.2±0.7 5.2±0.6 16.5±2.0
    6b 4-CH3 15.6±1.4 13.6±1.4 25.4±2.3
    6c 3-CH3 11.6±1.2 10.5±1.3 14.5±1.3
    6d 4-OCH3 15.2±1.7 12.7±0.8 16.8±1.6
    6e 2-OCH3 2.8±0.3 3.7±0.5 8.2±1.0
    6f 3, 4-OCH2O 16.8±1.5 12.6±1.2 17.6±1.5
    6g 3, 4-(OCH3)2 18.6±1.6 15.7±1.5 18.3±2.0
    6h 3, 4, 5-(OCH3)3 27.3±2.6 20.5±1.7 22.4±1.6
    6i 4-F 3.2±0.6 2.6±0.4 8.0±1.0
    6j 3-F 1.7±0.3 1.6±0.3 5.6±0.8
    6k 4-Cl 20.4±1.6 16.5±1.8 15.4±1.2
    6l 4-Br 28.5±2.4 23.4±2.1 24.7±2.3
    Doxorubicin 2.7±0.3 1.6±0.3 2.5±0.4
    Levofloxacin ＞50 ＞50 ＞100

    2.   结果与讨论

    2.1   化合物的合成

    硫氰化钾在稀盐酸水溶液转化为硫氰酸，与左氧氟酰肼(2)的末端氨基加成生成相应的C-3酰氨基硫脲(3)，接着不经分离直接在碱性水溶液中发生分子内环合到C-3均三唑硫醇中间体4。试图对产物3分离纯化后再环合到中间体4，但产物3在水中的溶解度较大，放置7 d仍得到少量的产物3，通过“两步一锅”方法可方便制得理想收率的预期产物4。同时，也试图通过1的酰氯化生成的左氧氟酰氯与氨基硫脲反应制备3，然而，由于1的极性较大，加之碱性哌嗪基易与酰化剂(氯化亚砜、五氯化磷等)释放的HCl成盐而导致不溶于反应体系，酰化反应不能进行。

    中间体4的巯基与氢氧化钾反应生成的硫醇钾盐易与氯乙酸发生亲核取代反应到相应的C-3均三唑硫代乙酸(5)，然后在HOAc-H2SO4-芳香醛体系中经闭环得到噻唑酮并均三唑化合物后，紧接着与芳香醛发生Claisen-Schmidt缩合反应得到目标物6。试图将中间体4、氯乙酸和芳香醛的三组分一锅方法合成目标物，但经多种方法的尝试未能成功。另外，设想中间体4先在HOAc-H2SO4体系中环合后再与芳香醛发生Claisen-Schmidt缩合反应到目标物6，但未能成功。以上结果表明，氯乙酸与中间体4硫醇的亲核取代反应需在碱性条件下进行，稠杂环6-位芳叉基的形成与5′-位羰基构成α，β-不饱和酮共轭体系对稳定形成的噻唑酮修饰杂环相当重要。

    2.2   体外抗肿瘤活性

    体外抗增殖活性结果表明，12个目标化合物对3种试验肿瘤细胞株的IC50均低于30.0 μmol/L，优于对照母体左氧氟沙星(IC50＞50 μmol/L)的活性。与抗肿瘤阳性对照药DOX相比，部分化合物如化合物6a、6e、6i及6j对SMMC-7721和Capan-1两种癌细胞的IC50值小于1×10 μmol/L，表现出较强的抑制活性。同时，构效关系表明，构建的稠杂环不饱和酮的芳香环取代基增大可导致活性降低，但苯环被F原子取代或邻甲氧基取代的化合物的活性高于其它取代基的活性，如氟苯基化合物(6i和6j)或邻甲氧苯基化合物6e对SMMC-7721和Capan-1细胞的IC50与对照抗肿瘤药DOX相当，具有潜在的研究价值。

    3.   结论

    基于氟喹诺酮的抗菌作用靶点拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶酶，利用药效团和骨架迁越药物设计策略，用均三唑杂环替代C-3羧基，α，β-不饱和酮骨架作为修饰基，进而构建系列氟喹诺酮C-3噻唑并三唑不饱和酮目标化合物，其结构经元素分析和光谱数据确证。初步的药理筛选结果表明，目标化合物的活性显著强于母体左氧氟沙星，其中含邻甲氧苯基或氟苯基化合物的活性与阳性对照药阿霉素的活性相当。为此推测，氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必要的药效团，用含α，β-不饱和酮的稠杂环替代有利于提高其抗肿瘤活性，为氟喹诺酮的抗菌活性向抗肿瘤活性的转化提供了有效的结构修饰策略。

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  • Scheme 1  Synthesis of levofloxacin C-3 thiazolo[3, 2-b][1, 2, 4]triazole unsaturated ketones 6a-6l

    Reagents and conditions:(ⅰ)85% hydrazine hydrate, reflux; (ⅱ)KSCN, HCl-H2O, reflux; (ⅲ)NaOH, H2O, reflux; (ⅳ)ClCH2CO2H, KOH, EtOH, r.t. to reflux; (ⅴ)Ar—CHO, HOAc, H2SO4, reflux

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    表 1  实验化合物6a-6l对SMMC-7721、Capan-1和HL60肿瘤细胞的抗增殖活性

    Table 1.  Antiproliferative activity of the tested compounds 6a-6l against SMMC-7721, Capan-1 and HL60 tumor cells

    Compd. R IC50/(μmol·L-1)
    SMMC-7721 Capan-1 HL60
    6a H 6.2±0.7 5.2±0.6 16.5±2.0
    6b 4-CH3 15.6±1.4 13.6±1.4 25.4±2.3
    6c 3-CH3 11.6±1.2 10.5±1.3 14.5±1.3
    6d 4-OCH3 15.2±1.7 12.7±0.8 16.8±1.6
    6e 2-OCH3 2.8±0.3 3.7±0.5 8.2±1.0
    6f 3, 4-OCH2O 16.8±1.5 12.6±1.2 17.6±1.5
    6g 3, 4-(OCH3)2 18.6±1.6 15.7±1.5 18.3±2.0
    6h 3, 4, 5-(OCH3)3 27.3±2.6 20.5±1.7 22.4±1.6
    6i 4-F 3.2±0.6 2.6±0.4 8.0±1.0
    6j 3-F 1.7±0.3 1.6±0.3 5.6±0.8
    6k 4-Cl 20.4±1.6 16.5±1.8 15.4±1.2
    6l 4-Br 28.5±2.4 23.4±2.1 24.7±2.3
    Doxorubicin 2.7±0.3 1.6±0.3 2.5±0.4
    Levofloxacin ＞50 ＞50 ＞100
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  • 发布日期:  2019-06-10
  • 收稿日期:  2018-11-08
  • 接受日期:  2019-01-17
  • 修回日期:  2018-12-10
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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