金属催化不饱和烃的官能化应用于吡咯烷和吡咯啉类化合物的合成

引用本文: 张金刚, 吴正兴, 谢芳, 张万斌. 金属催化不饱和烃的官能化应用于吡咯烷和吡咯啉类化合物的合成[J]. 有机化学, 2018, 38(6): 1319-1326. doi: 10.6023/cjoc201802001 shu

Citation: Zhang Jingang, Wu Zhengxing, Xie Fang, Zhang Wanbin. Metal-Catalyzed Unsaturated Hydrocarbon Functionalization Applied in the Synthesis of Pyrrolidines and Pyrrolines[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(6): 1319-1326. doi: 10.6023/cjoc201802001 shu

金属催化不饱和烃的官能化应用于吡咯烷和吡咯啉类化合物的合成

上海交通大学化学化工学院上海市手性药物分子工程重点实验室上海 200240

通讯作者: 谢芳, xiefang@sjtu.edu.cn; 张万斌, wanbin@sjtu.edu.cn

基金项目:
国家自然科学基金（No.21572129）资助项目

摘要: 吡咯烷和吡咯啉作为重要的结构单元在医药、农药、材料等领域中具有广泛应用，多年来许多关于此类结构的合成方法被广泛报道.近年来，伴随金属有机化学的快速发展，金属催化不饱和烃的官能化反应具有高效性和多样性等优点，逐渐成为有机合成方法学的研究热点.因此通过金属催化不饱和烃的官能化反应构建吡咯烷和吡咯啉结构具有重要的意义.概述了各种金属催化的不同类型不饱和烃的官能化反应合成吡咯烷和吡咯啉类化合物的进展.

关键词:

English

Metal-Catalyzed Unsaturated Hydrocarbon Functionalization Applied in the Synthesis of Pyrrolidines and Pyrrolines

Shanghai Key Laboratory for Molecular Engineering of Chiral Drugs, School of Chemistry and Chemical Engineering, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240

Corresponding author: Xie, Fang, E-mail:xiefang@sjtu.edu.cn; Zhang, Wanbin, E-mail:wanbin@sjtu.edu.cn

Received Date: 01 February 2018
Revised Date: 24 February 2018
Available Online: 01 June 2018
Fund Project:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21572129)

Abstract: Pyrrolidines and pyrrolines, as important building blocks, are widely applied in the fields of medicine, agriculture and materials. Many synthetic methods for the preparation of pyrrolidines and pyrrolines have been reported over the past few years. Recently, following the rapid development of organometallic chemistry, the metal-catalyzed functionalization of unsaturated hydrocarbons has gradually become the research focus of organic synthesis methodology, due to the high efficiency and diversity of functionalization. Therefore the constructions of pyrrolidines and pyrrolines using metal-catalyzed unsaturated hydrocarbon functionalization are important and very useful. The development of metal-catalyzed functionalizations of different types of unsaturated hydrocarbons for the synthesis of pyrrolidines and pyrrolines is summarized.

Key words:

吡咯烷和吡咯啉作为重要的结构单元常见于天然产物、药物分子以及合成中间体中, 广泛应用于医药、农药、材料等领域^[1], 比如含吡咯烷结构的化合物如核苷^[1a]、生物碱^[1b]、氨基酸^[1m]以及含吡咯啉结构的化合物如抗恶性癌细胞增生药^[1i~1k]、米喔斯明^[1l]、5-HT₆受体拮抗剂中间体^[1n]等(图 1).鉴于吡咯烷和吡咯啉结构的重要性, 多年来此类结构引起药学和化学研究者们的广泛关注^[2].

图 1

图 1. 重要的吡咯烷和吡咯啉结构

Figure 1. Important pyrrolidines and pyrrolines

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近年来随着金属有机化学的发展, 金属催化的不饱和烃的官能化反应已成为由简单易得的不饱和烃出发构建高附加值的功能分子的强有力手段^{[3, 4]}.与传统的合成方法相比, 该类策略不仅更为高效, 而且由于金属催化剂的引入产生不同的机理路径, 为构建多样性的分子结构提供了更为丰富的方法.本文主要概述利用金属催化不饱和烃(如烯烃、炔烃、共轭二烯及联烯等)的官能化策略合成吡咯啉和吡咯烷类氮杂环化合物的重要研究进展.

1.   金属催化的不饱和烃官能化反应合成吡咯烷

近些年, 金属催化的不饱和烃官能化反应合成吡咯烷取得了较大进展, 可以分为氢胺化反应^[5]、WackerType反应^[6]、氧化剂作用下的双官能化反应^[7~9]及卤代烃参与的胺碳化反应^[10]等.

1.1   氢胺化反应

金属催化的不饱和烃的氢胺化反应研究较多, 各种金属催化的不同类型的不饱和烃的氢胺化反应都有报道^[5].

1.1.1   联烯的氢胺化反应

1998年, Yamamoto小组^[5a]报道了首例金属钯催化的丙二烯类结构的分子内氢胺化反应(Eq. 1).该小组以γ-胺基丙二烯化合物为底物, 烯丙基氯化钯(Ⅱ)二聚体为催化剂, 在1, 1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和添加剂醋酸作用下, 于四氢呋喃溶剂中70 ℃下反应即可得到2-乙烯基取代的吡咯烷类化合物, 产物中的乙烯基可进一步转化成其它官能团.

(1)

2007年, Toste小组^[5b]用Ph(CH₃)₂PAuCl作为催化剂, 添加催化量的手性磷酸银, 在溶剂苯中于23 ℃下反应48 h, 通过丙二烯类化合物的分子内不对称氢胺化反应合成了手性的2-取代吡咯烷类化合物(Eq. 2).其产物中的双键可以进一步进行各种转化合成含不同官能团的吡咯烷类结构.

1.1.2   炔烃的氢胺化反应

2004年, Yamamoto小组^[5c]报道了在金属钯的催化下, 通过引入一种双膦配体(R, R)-RENORPHOS, 实现了炔烃的分子内不对称氢胺化反应, 合成了2-烯基取代的吡咯烷类化合物(Eq. 3).该反应可能的机理是炔烃在钯的催化下先异构化成丙二烯类结构, 然后发生丙二烯类化合物的分子内氢胺化.

(2)

(3)

1.1.3   烯烃的氢胺化反应

2005年, Widenhoefer小组^[5d]报道了在金属铂的催化下, 120 ℃下在二氧六环溶剂中反应16 h, 以57%~77%的产率得到了吡咯烷类化合物(Eq. 4).

(4)

1.2   Wacker-Type反应

Wacker-Type反应作为一种重要的烯烃官能化反应在吡咯烷的合成中也有应用^[6].比如Stahl小组在其前期工作的基础上^[6a], 于2011年报道了在金属钯催化下, 通过引入吡啶噁唑啉配体实现了不对称Wacker-Type反应, 合成了2-位烯基取代的吡咯烷类化合物(Eq. 5)^[6b].当使用Ph-pyrox配体时反应的立体选择性最好, 以最高达98%的ee值得到吡咯烷衍生物.

(5)

1.3   氧化剂作用下烯烃的双官能化反应

在外加氧化剂的作用下通过过渡金属催化烯烃的双官能化反应实现吡咯烷的合成也有不少报道^{[7, 8, 9]}.主要分为双胺化反应^[7]、胺基氧基化反应^[8]和胺碳化反应^[9].

1.3.1   双胺化反应

2009年, Michael小组^[7b]以γ-胺基烯类化合物为原料, N-氟代双苯磺酰胺(NFBS)为氧化剂, 在三氟醋酸钯的催化下, 加入[Et₃NH][N(SO₂Ph)₂]和四甲基哌啶氮氧化物(TMEPO), 在室温下于乙酸乙酯中反应18 h, 即可以59%~94%的产率得到胺基取代的吡咯烷结构(Eq. 6).该反应的机理是在Pd(Ⅱ)的活化下, 氮原子对烯烃进行亲核进攻, 在NFBS作用下, Pd(Ⅱ)被氧化成Pd(Ⅳ), 然后发生S_N2反应生成胺基取代的吡咯烷类化合物(Scheme 1).

图式 1

图式 1. 钯催化烯烃的1, 2-双胺化反应机理

Scheme 1. Mechanisim of Pd-catalyzed 1, 2-diamination of alkenes

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1.3.2   胺基氧基化反应

2006年, Donohoe小组^[8a]报道了金属锇催化的烯烃的分子内胺羟化反应合成吡咯烷类化合物(Eq. 7).该小组以含有氨基醇结构的烯烃为起始原料, OsO₄为催化剂, Me₃NO为氧化剂, 在反式-柠檬酸和樟脑磺酸存在下, 二氯甲烷溶剂中室温下搅拌, 即可以较高的产率得到吡咯烷类产物.该邻位胺基醇类结构产物中的羟基也可进一步转化成其他官能团.

(6)

(7)

2008年, Chemler小组^[8b]报道了γ-胺基烯烃底物的分子内不对称胺基氧基化反应(Eq. 8).该反应以Cu(OTf)₂为催化剂, 四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)为氧源, PhCF₃为溶剂, 在(4R, 5S)-Bis-Ph-Box手性配体的作用下于120 ℃反应24 h, 实现了端位烯烃的不对称胺基氧基化反应, 以97%的产率和88%的ee值合成了手性的2-位取代的吡咯烷类化合物.

(8)

1.3.3   胺碳化反应

通过烯烃碳胺化反应合成吡咯烷类结构也有几例报道^[9]. 2007年, Chemler小组^[9d]用Cu(OTf)₂作为催化剂, MnO₂作为氧化剂, 在手性双噁唑啉配体作用下, 实现了铜催化分子内的不对称碳胺化反应(Eq. 9).反应以45%~85%的产率, 82%~94%的ee值构建了一种含有吡咯烷的三环骨架结构.该反应得到的产物可以去除磺酰基得到具有高光学活性的2-苯基吡咯烷类结构.此类反应机理为铜催化的自由基机理.涉及到烯烃插入N—Cu键, C—Cu键均裂形成自由基, 芳环上C—H键活化等关键步骤(Scheme 2)^[9b~9d].该方法已经成功应用于一种天然产物(S)-娃儿藤硷的不对称全合成中^[9e].

(9)

图式 2

图式 2. 铜参与的烯烃碳胺化反应机理

Scheme 2. Mechanism of Cu-promoted carboamination of alkenes

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2010年, 张立明小组^[9i]以γ-胺基烯烃化合物和芳基硼酸为底物, Selectfluor为氧化剂, 在金催化下于60 ℃下反应2~4 h, 以69%~94%的产率得到α-芳基亚甲基取代的吡咯烷类结构(Eq. 10).同年, Toste小组^[9j]独立报道了以胺基烯烃化合物和芳基硼酸为底物, 金催化的烯烃的碳胺化反应合成吡咯烷类衍生物.

(10)

1.4   卤代烃参与的胺碳化反应

Wolfe小组^[10]在卤代烃参与的烯烃胺碳化反应构建吡咯烷领域进行了系统的研究. 2004年, Wolfe等^[10a]用Pd₂(dba)₃作为催化剂, 1, 4-双(二苯膦)丁烷(dppb)作用下, 实现了γ-胺基烯烃和芳基卤化物之间的胺碳化反应, 合成了一系列2位取代的吡咯烷类化合物(Eq. 11).

(11)

2.   金属催化的不饱和烃官能化反应合成吡咯啉

近些年金属催化的不饱和烃官能化反应合成吡咯啉也有较大进展, 可以分为氢胺化反应^[11]、预活化底物参与的烯烃官能化反应^[12]及氧化剂作用下烯烃官能化反应^[13]等.

2.1   氢胺化反应

2.1.1   联烯的氢胺化反应

联烯的分子内氢胺化反应最早通过四氟硼酸银催化完成.早在1998年, Steckhan小组^[11a]就以含有丙二烯基团的酰胺为底物, AgBF₄为催化剂, 在二氯甲烷溶剂中室温下搅拌12 h, 实现了分子内的氢胺化反应, 以81%的产率合成了3-吡咯啉衍生物(Eq. 12).

(12)

2.1.2   炔烃的氢胺化反应

金属Ir、Rh、Cu、Ag和Au等都可以催化炔烃的氢胺化反应, 利用γ-胺基炔的分子内氢胺化反应合成1-吡咯啉类结构是一种简单高效的方法. Messerle小组^{[11b~11h, 11j]}在炔烃氢胺化领域做了比较系统的工作, 报道了一系列Rh或Ir催化的末端炔烃的分子内氢胺化反应(Eq. 13), 双齿N, N-或N, P-配体配位的Rh或Ir催化剂都能高效地催化4-戊炔-1-胺的氢胺化, 其中N, N-或N, P-配体配位的Rh催化剂TON值高达9.6×10⁴. 2009年Messerle小组^[11i]用双齿吡唑类配体配位的银作为催化剂, 也高效地实现了该反应.

(13)

2.1.3   烯烃的氢胺化反应

2010年, Chan小组^[11k]报道了高烯丙基醇作为一种共轭二烯前驱物的氢胺化反应, 以Cu(OTf)₂作为催化剂, 在比较温和的条件下高效地合成3-吡咯啉类化合物(Scheme 3).作者推测的一个可能的机理是在铜催化下, 高烯丙基醇先脱水形成共轭二烯中间体, 中间体在铜的活化下发生分子内氢胺化反应得到3-吡咯啉类产物.

图式 3

图式 3. 铜催化烯烃的分子内氢胺化反应

Scheme 3. Cu-catalyzed hydroamination of alkenes

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2.2   预活化底物参与的烯烃官能化反应

预活化底物如肟基酯类结构参与的烯烃官能化反应是一类重要的合成吡咯啉化合物的方法.肟基酯类底物不同于一般的胺类底物, Pd(0)可以与肟基酯发生氧化加成形成Pd(Ⅱ)中间体, 然后通过后续反应实现烯烃的官能化.反应中无需氧化剂的参与即可实现催化循环, 因此肟基酯类底物可以被认为是预活化的底物.

2012年, Bower小组^[12a]用Pd₂(dba)₃作为催化剂, P(3, 5-(CF₃)₂C₆H₃)₃为配体, 60~120 ℃下在DMF溶剂中以56%~93%的产率实现了Narasaka-Heck环化反应, 合成了含1-吡咯啉的双环骨架结构(Eq. 14).钯催化的含肟基酯的烯烃底物的分子内环化反应是由Narasaka^{[12a, 14]}最早报道的, 该反应的机理是钯先与底物发生氧化加成, 然后烯烃插入N—Pd键, 继而发生β-H消除和还原消除反应得到吡咯啉类衍生物(Scheme 4).已有的关于Narasaka-Heck反应的报道对肟基酯底物的电子云密度和立体位阻要求比较严苛, 同时还有水解和贝克曼重排等竞争反应, 因此该反应在合成应用中受到了很大的限制. Bower小组通过引入P(3, 5-(CF₃)₂C₆H₃)₃配体大大增加了Narasaka-Heck环化反应的普适性和高效性, 从而立体选择性地构建了含1-吡咯啉结构骨架的双环化合物.此方法给合成含氮杂环化合物提供了一种具有普适性的新方法(Eq. 14).

图式 4

图式 4. 钯催化的烯烃的Narasaka-Heck反应机理

Scheme 4. Mechanism of Pd-catalyzed Narasaka-Heck reaction of alkenes

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2015年, Bower小组^[12b]报道了多种类型的烯烃分子内的碳胺化反应(Eq. 15), 分别得到了含羰基、芳基、烯基和炔基的1-吡咯啉类衍生物.具体过程是, Pd(0)通过与肟基酯中N—O键氧化加成形成N-Pd(Ⅱ)中间体, 然后烯烃插入N—Pd键, 得到的烷基Pd(Ⅱ)中间体与亲核试剂作用生成1, 2-碳胺化的产物(以1, 2-胺基芳基化反应为例, 机理见Scheme 5).该小组实现了烯烃的1, 2-胺基羰基化、1, 2-胺基芳基化、1, 2-胺基烯基化和1, 2-胺基炔基化反应, 多样性地合成了一系列吡咯啉类衍生物.

(14)

(15)

图式 5

图式 5. 钯催化的烯烃碳胺化反应机理

Scheme 5. Mechanism of Pd-catalyzed carboamination of alkenes

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2015年, 童晓峰小组^[12c]以Pd(OAc)₂作为催化剂, 在P(3, 5-(CF₃)₂C₆H₃)₃的作用下, 通过引入卤素实现了Pd(Ⅱ)催化的γ, δ-不饱和肟基酯的胺卤化反应, 以42%~75%的产率合成了1-吡咯啉类结构衍生物(Eq. 16).

(16)

2.3   需氧化剂参与的烯烃官能化反应

早在1982年, Hegedus小组^[13a]就用顺式-邻位烯丙基取代的环戊基胺为底物, 乙腈氯化钯为催化剂, 苯醌为氧化剂, 碳酸钠和氯化锂为添加剂, 在四氢呋喃(THF)溶剂中回流, 通过Pd(Ⅱ)催化的Wacker环化反应合成了1-吡咯啉类结构化合物(Eq. 17). 1983年, Venanzi小组^[13b]报道了通过伯胺类烯烃的氧化环化合成1-吡咯啉类结构的反应.

(17)

2013年, Glorius小组^[13c]用N-烯丙基取代的亚胺化合物为底物, Pd(OAc)₂为催化剂, 四丁基溴化铵(TBAB)为添加剂, 氧气作为氧化剂, 在二甲基亚砜(DMSO)溶剂中于30 ℃下反应24 h, 发生分子内Heck环化反应, 以56%~87%的产率, 在温和的条件下得到了1-吡咯啉类化合物(Eq. 18).

(18)

3.   结论与展望

金属催化不饱和烃的官能化反应构建吡咯烷和吡咯啉结构具有重要的意义, 近年来通过各种金属催化的不饱和烃的官能化合成吡咯烷和吡咯啉类化合物的策略也取得了不小的进展.整体可以分为氢胺化等加成反应、预活化底物参与的烯烃官能化反应及需氧化剂参与的烯烃官能化反应.其中通过预活化底物参与的反应及需氧化剂参与的反应可以得到含烯基官能团或含其它官能团的产物, 这提供了后续地进一步衍生的可能.此外, 比较预活化底物参与的反应及氧化剂参与的反应这两种类型, 可以看出氧化剂参与的反应通过外加的氧化剂避免了预活化底物的使用, 是一种更简单直接的合成策略.部分报道中使用氧气作为氧化剂更体现了反应的经济性.

虽然如此, 此领域还存在以下不足: (1)反应基本上通过分子内反应实现, 含烯基的胺类底物的合成还不够简单, 反应的进一步普及应用还存在一定的限制.能否开发出简单胺类底物与不饱和烃的分子间反应, 从而实现吡咯烷和吡咯啉结构的构建, 是此领域的机遇与挑战; (2)氧化剂参与的反应在合成策略上相比其它的方法具有优势, 但应用氧气作为氧化剂实现反应的例子还不多, 开发更多的氧气为氧化剂的反应也是此领域中的热点; (3)金属催化下通过不对称合成构建手性的吡咯烷和吡咯啉结构也具有重要的理论和实际应用价值, 但目前报道有限, 此领域也是今后很有价值的研究方向.
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图 1 重要的吡咯烷和吡咯啉结构

Figure 1 Important pyrrolidines and pyrrolines

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图式 1 钯催化烯烃的1, 2-双胺化反应机理

Scheme 1 Mechanisim of Pd-catalyzed 1, 2-diamination of alkenes

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图式 2 铜参与的烯烃碳胺化反应机理

Scheme 2 Mechanism of Cu-promoted carboamination of alkenes

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图式 3 铜催化烯烃的分子内氢胺化反应

Scheme 3 Cu-catalyzed hydroamination of alkenes

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图式 4 钯催化的烯烃的Narasaka-Heck反应机理

Scheme 4 Mechanism of Pd-catalyzed Narasaka-Heck reaction of alkenes

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图式 5 钯催化的烯烃碳胺化反应机理

Scheme 5 Mechanism of Pd-catalyzed carboamination of alkenes

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