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生物碱Peduncularine的合成策略和方法

章玉平 ,  田学超 ,  张岩 ,  洪然 ,  黄莎华

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引用本文: 章玉平, 田学超, 张岩, 洪然, 黄莎华. 生物碱Peduncularine的合成策略和方法[J]. 有机化学, 2019, 39(1): 47-58. doi: 10.6023/cjoc201810008 shu
Citation:  Zhang Yuping, Tian Xuechao, Zhang Yan, Hong Ran, Huang Shahua. Methods and Strategies for the Synthesis of Peduncularine[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(1): 47-58. doi: 10.6023/cjoc201810008 shu

生物碱Peduncularine的合成策略和方法

  • a.

    上海应用技术大学化学与环境工程学院 上海 201418

  • b.

    中国科学院上海有机化学研究所 中国科学院天然产物有机合成化学重点实验室 分子合成卓越创新中心上海 200032

    • 通讯作者: 洪然, rhong@sioc.ac.cn; 黄莎华, shahua@sit.edu.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金（No.21402121）和上海应用技术大学协同创新计划（No.XTCX2015-16）项目资助

摘要: （-）-Peduncularine是从塔斯玛尼亚灌木Aristotelia peduncularis中分离得到的生物碱，含吲哚结构单元且含有高张力的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷核心骨架.由于其独特的结构，受到合成化学家的极大关注.目前，已有多个课题组对其展开了全合成研究.本文将介绍近年来不同研究小组所发展peduncularine的合成策略，对于药物合成研究中类似特殊环系的构建提供借鉴.

English

  • 自然界各类结构独特的天然产物是新药研发的重要来源[1].近年来由于蛋白质结构生物学和计算药物化学的蓬勃开展, 得以获得大量活性化合物和结合位点的结构信息, 为新药研发提供更明确的结构优化模型.与化学合成设计不同, 天然产物中有更丰富的化学空间结构和官能团类型, 比如天然产物往往有多个手性中心, 丰富的sp3碳和刚性的笼状结构等, 而这些往往在药物合成设计时为降低合成难度所刻意避免的.另外, 为了使靶点与小分子药物结合后复合物构象比较单一, 增强药效, 也对小分子药物的刚性空间构象提出一定的要求[2].因此, 近年来以具有桥状结构的天然产物作为模板成为了新药研发追逐的目标[3].在这里, 我们选择了具有独特桥环体系的生物碱peduncularine作为讨论的例子, 虽然它还没有作为药物研发的先导化合物, 但是具有该核心骨架的化合物已发现具有重要的生理活性, 因此它可能会是药物化学结构设计的合适起始化合物.另一方面, 多年以来, 该化合物的合成研究也催生了新颖的合成策略和方法, 而且它可能的生源合成途径也可能会引起生物合成领域的关注.

    1.   Peduncularine的发现和结构确定

    1971年, Bick小组[4]从澳大利亚东南部的塔斯玛尼亚岛屿上生长的植物Aristotelia peduncularis中分离得到一个生物碱, 将其命名为peduncularine, 并依据谱图数据, 推测该生物碱的结构为1(图 1). 1979年, Hesse小组[5]在分析peduncularine及其降解产物的谱图后, 将peduncularine的结构更正为2, 但未能确定C(7)位的绝对构型. 1985年, Bick小组[6]在后续研究中发现了Aristotelia peduncularis中的另一个天然产物, 推测其为peduncularine的C(7)位异构体, 并命名为isopedun- cularine (isopeduncularine同时存在于Aristotelia serrata及Aristotelia fruticose两个新西兰植物中). Isopeduncularine和peduncularine有着几乎相同的谱图数据和Hoffman降解产物, 但是它们的溶解性质和熔点有所不同(其中isopeduncularine易溶于冷的氯仿溶液, 而peduncularine微溶于冷的氯仿溶液).

    图 1

    图 1.  Peduncularine及其异构体的结构
    Figure 1.  Structures of peduncularine and its isomers
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    为了确定peduncularine中C(7)位的绝对构型, Speckamp小组[7]于1989年开展了peduncularine的不对称合成研究, 最终得到了结构为2(柱层析纯化浓缩后为黄色油状物, 而在氯仿中结晶为白色针状晶体)和结构为3的化合物, 在对比分离得到的天然peduncularine图谱后, 发现结构为2的化合物与天然peduncularine为同一物质; 因而结构为3的化合物也命名为7-epi-peduncu- larine.而合成所得的7-epi-peduncularine的数据与Bick小组报道的天然isopeduncularine数据差异太大, 加之天然分离peduncularine与isopeduncularine谱图数据极为相似, 故推断之前文献所报道的peduncularine与isopeduncularine实为同一物质, 二者物理性质的差异是因为处理样品时无意间形成了季胺盐.

    1992年, Bick小组[8]重新修正了peduncularine和isopeduncularine之间的关系, 将isopeduncularine在无水乙醚中经无水氯化氢处理, 得到的样品与peduncularine在溶解性, 熔点及旋光等方面的性质相同.发现之前文献报道的名为peduncularine的化合物实际上是名为isopeduncularine化合物的盐酸盐, 而isopeduncularine才是叔胺的形式.为避免引起混乱, 于是将结构为2的化合物命名为peduncularine, 将其盐酸盐命名为isopeduncularine(即peduncularine·HCl).他们推测产生错误的原因在于处理样品时使用了不同批次的氯仿中所含有微量的HCl的缘故.

    (－)-Peduncularine分子中的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架与8-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架(比如tropinone)为同分异构体.虽然文献报道中构建8-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的方法[9]远较构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的策略丰富:但如同8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物中有不少分子具有奇特的生理活性一样, 一些含有6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的化合物也具有重要的生理活性(图 2).如抗胆碱类药物azaprophen[10], 具有抗痉挛作用; 3β-对氯苯基-2-甲氧甲酰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷[11]可作为潜在的多巴胺再摄取抑制剂(DAT inhibitor, IC50=0.45 μmol/L), 活性与可卡因(IC50=0.46 μmol/L)相当; actinobolamine为抗肿瘤抗生素actinobolin[12]的主要降解物.由此可见, 6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架新颖的结构在药物设计和天然产物全合成中具有重要的价值.

    图 2

    图 2.  含有6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的天然产物及活性物质
    Figure 2.  Natural products and biologically active compounds containing the 6-azabicyclo[3.2.1]octane skeleton
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    2.   全合成研究

    2.1   Peduncularine的合成策略

    (－)-Peduncularine该分子共有三个手性碳, 分别是处于桥头的C(1)和C(5), 以及C(7)位. 6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架结构本具有刚性, 而C(3)—C(4)位环内双键和C(8)—C(9)位桥头双键更加加剧了环张力, 该独特的张力环引起了合成化学家的研究兴趣(Scheme 1). Peduncularine自1971年分离报道以来, 已有8条合成路线报道, 其中包括1条不对称合成路线, 3条消旋体合成路线和4条形式合成路线(Scheme 2).

    图式 1

    图式 1.  Peduncularine的全合成策略
    Scheme 1.  Strategies for the total synthesis of peduncularine
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    图式 2

    图式 2.  Peduncularine的形式合成策略
    Scheme 2.  Strategies for the formal synthesis of peduncularine
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    Speckamp小组以N-酰基亚胺阳离子环化为关键步骤构建C(4)—C(5)键, 首次完成了(－)-peduncularine的不对称合成.此后, Rigby、Weinreb和Martin小组则分别以Speckamp合成路线中的中间体(8或10)为目标对其开展了形式合成的研究工作. Woerpel小组以[3+2]环化为关键反应构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架, 并先后完成了peduncularine的形式合成和消旋体合成; Hodgson小组则以阳离子驱动环氧开环重排反应为关键反应完成了peduncularine消旋体的合成; Kitamura小组选用单电子还原诱导自由基环化的策略构建C(5)—N(6)键, 完成了peduncularine消旋体合成.另外, Winkler小组以新颖的光催化[2+2]环加成串联retro-Mannich/Mannich为关键步对peduncularine合成进行了探索.上述课题组关于合成peduncularine的工作及其相关文献将在下文中逐一进行详尽的阐述.

    2.2   N-酰基亚胺阳离子环化策略(Speckamp, 1989)

    为了确定peduncularine的C(7)位的绝对构型, Speckamp小组[7]着手peduncularine的不对称合成工作, 并于1989年报道了peduncularine的首次不对称全合成(图式 3).以(S)-苹果酸15为手性源, 经乙酰化、异丙胺缩合、羟基乙酰化, 构建环丁二酰胺16[13]. 16在乙醇中经硼氢化钠还原生成相应的乙氧基氮杂缩醛, 再经乙醇钠处理脱除乙酰基获得内酰胺18.在二异丙基氨基锂(LDA)的作用下, 18脱质子形成双阴离子, 通过烷基化引入1-(三甲基甲硅烷基)-2-戊炔, 高非对映选择性构建C(1)位的立体构型, 得到反式内酰胺5.然后在甲酸的作用下, 生成酰基亚胺阳离子中间体19, 随后发生硅基炔丙基参与的N-酰基亚胺阳离子环化反应[14], 得到目标产物联烯20及未环合的脱硅基副产物21.

    图式 3

    图式 3.  Speckamp的不对称全合成路线
    Scheme 3.  Speckamp's strategy for the asymmetric total synthesis

    Reagents and conditions: (a) (1) AcCl, reflux; (2) i-PrNH2, THF, r.t.; (3) AcCl, reflux, 68% (3 steps). (b) NaBH4, EtOH, then H2SO4, 91%, -25 ℃. (c) NaOEt, EtOH, r.t., 99%. (d) LDA, THF, -78 ℃, then ICH2CH2C≡CCH2SiMe3, -117 ℃~r.t., 50%. (e) (1) HCO2H, r.t.; (2) NH3, MeOH, r.t., 87% (2 steps). (f) O3, CH2Cl2, -78 ℃ then Me2S, 97%. (g) NaBH4, EtOH, 0 ℃, 57%. (h) Ac2O, DMAP, pyridine, r.t., 91%. (i) FVT, 600 ℃, 6.7 Pa (0.05 mmHg), 54%. (j) NaOEt, EtOH, r.t., 83%. (k) (COCl)2, DMSO, CH2Cl2, -60 ℃, then Et3N, r.t., 97%. (l) Ph3PMeBr, n-BuLi, THF, reflux, 83%. (m) Lawesson's reagent, toluene, reflux, 95%. (n) MeI, Et2O, 92%. (o) 27, CH2Cl2, THF, 0 ℃. then NaBH3CN, AcOH, 0 ℃. (p) PhNHNH2, 4% aqueous H2SO4, reflux.

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    亲核试剂从中间体19的羟基的异面进攻亚胺, 该反应立体选择性地构建了C(5)的手性中心, 完成了6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的制备.化合物20中的联烯经臭氧化断裂, 得到酮22, 再经硼氢化钠还原得到二醇23, 羟基乙酰化得到酯24, 后经快速真空热解(FVT)消除一分子乙酸构建C(3)—C(4)环内双键, 得到化合物25.再经脱乙酰基、Swern氧化得到化合物9, 经Wittig反应引入化合物8的桥头双键.化合物8中N(6)上的异丙基加剧了C(7)位空间的拥挤.为了使C(7)位格氏反应能够顺利发生, 首先利用Lawesson试剂[15]将内酰胺转化为硫代内酰胺, 并在碘甲烷的作用下生成甲巯基亚胺盐26, 显著增强了C(7)位的反应活性.之后26与格氏试剂27顺利发生加成反应, 再经脱甲巯基和亚胺还原得到一组可用柱层析分离的非对映异构体28和29 (dr=1/0.8).尽管格氏反应的非对映选择性不够理想, 但以合成C(7)位的非对映体为目标而言却是一件幸运的事. 28和29分别在硫酸促进下, 经Fisher吲哚合成法[16]得到相应产物(-)-peduncularine和3.该路线最长线性步骤为16步, 分别以总收率0.7%和1.2%得到(-)-peduncularine和3. Speckamp小组出色地完成了(-)-peduncularine的首次不对称合成工作, 确定了(-)-peduncularine的结构并合成了相应的C(7)位的非对映异构体, 纠正了之前文献所报道的isopeduncularine为peduncularine的C(7)位的非对映异构体的论断, 并且其合成思路也给后来发展peduncularine合成新路线的化学家极大启发.

    2.3   光催化的[6+2]环加成策略(Rigby, 1999)

    1999年, Rigby小组[17]以Speckamp合成路线中的中间体8为目标产物, 报道了铬络合物的光促进的[6+2]环加成反应用于(±)-peduncularine的形式合成(Scheme 4).铬络合物30与苄醇钾反应引入作为掩蔽羰基的苄氧基, 得到环庚三烯络合物12.在光照的作用下, 铬络合物与异氰酸异丙酯发生[6+2]环加成反应[18], 立体选择性地得到endo型产物31.在Tl(NO3)3的作用下, 31中双键被活化得到中间体32, 经Taylor-McKillop环收缩[19]形成6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架得到中间体33, 随后被甲醇捕获得到缩醛化合物34.再经催化氢化脱除苄基及还原双键, 酸性条件下环化生成半缩醛35.在四醋酸铅作用下, 35经自由基历程, C(4)—C(10)键发生β裂解、随后β氢消除得到C(3)—C(4)环内双键的甲酸酯36.

    图式 4

    图式 4.  Rigby的形式合成路线
    Scheme 4.  Rigby's strategy for the formal synthesis

    Reagents and conditions: (a) KOBn, THF, 0 ℃~r.t., 36%. (b) i-PrNCO, hv, hexane, 37%. (c) Tl(NO3)3, MeOH, 36%. (d) (1) Pd/C, H2, MeOH. (2) H3O+, THF, 81% (2 steps). (e) Pb(OAc)4, Cu(OAc)2, pyridine, PhH, 67%. (f) K2CO3, MeOH, 97%. (g) DMP, 89%. (h) Ph3P＝CH2, THF, 48%.

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    随后甲醇解生成醇37, 经Dess-Martin氧化、Wittig反应顺利形成桥头双键生成Speckamp路线中的中间体(±)-8.其中光催化的[6+2]环加成和Taylor-McKillop环收缩高效地构建了6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架是合成的亮点, 但美中不足的是这一串联反应产率不够理想(13%), 后续为了切除多余的碳和官能团操作也需要多步转化, 降低了该合成路线的效率.

    2.4   N-酰基自由基环化策略(Weinreb, 2000)

    2000年, Weinreb小组[20]报道了以自由基环化为关键反应构建Speckamp合成路线中的重要中间体10 (Scheme 5).双烯38与烯酮39经Diels-Alder反应区域选择性地得到羟肟酸endo-13. Weinreb等[21]运用Hudson反应生成关键的酰胺氮自由基40, 接着实现自由基环化过程.具体过程为低温条件下, 叔丁基亚磺酰氯酰基化羟基生成热力学不稳定的O-硫代肟, 接着升温促进O-硫代肟O—S键均裂生成酰胺氮自由基化合物40, 然后发生分子内的自由基环化, 新生成的自由基中间体41被二苯基二硒醚捕获形成目标桥环化合物42.经双氧水氧化、顺式消除形成环内双键, 三溴化硼脱除甲基得到(±)-10.该策略仅通过4步反应就合成了Speckamp路线中的中间体(±)-10, 但关键的自由基环化产率(30%)则有待提高.

    图式 5

    图式 5.  Weinreb的形式合成路线
    Scheme 5.  Weinreb's strategy for the formal synthesis

    Reagents and conditions: (a) CH2Cl2, 12 kbar, 65%. (b) t-BuSOCl, DIEA; (PhSe)2, CH2Cl2, -50 ℃~r.t., 30%. (c) H2O2, CH2Cl2, 0 ℃~r.t., 90%. (d) BBr3, CH2Cl2, -78~-20 ℃, 83%.

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    2.5   RCM反应成环策略(Martin, 2003)

    2003年, Martin小组[22]报道了以成环复分解反应(RCM)为关键步骤合成Speckamp路线中的中间体(-)-10的策略(Scheme 6).

    图式 6

    图式 6.  Martin的形式合成路线
    Scheme 6.  Martin's strategy for the formal synthesis

    Reagents and conditions: (a) NaBH4, EtOH/HCl, 89%. (b) PhSO2H, CaCl2, CH2Cl2, r.t., 82%. (c) CH2＝CHMgBr, ZnCl2, THF, r.t., then H2SO4, 65%. (d) LDA, THF, CH2＝CHCH2Br, -78~-20 ℃, 71%. (e) Grubbs-Ⅱ catalyst, 40 ℃, 96%.

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    起始原料16可以由(S)-马来酸15参照Speckamp的路线经一锅反应得到[7], 随后经硼氢化钠还原、消除, 亲核加成后得到相应的氮氧杂缩醛, 虽然该化合物可以与不同种类的乙烯基金属试剂发生反应, 但产率较低.故将16经硼氢化钠还原后再与苯亚磺酸发生亲核加成, 得到化合物43, 之后化合物43与乙烯基溴化镁发生Ley发展的取代反应[23], 得到可分离的差向异构体(trans: cis=4: 1), 接着酰胺α位烷基化反应后获得双烯化合物14, 在Grubbs第二代催化剂的作用下, 经成环复分解反应(RCM)反应以近乎定量的产率得到化合物(-)- 10.从同样为Speckamp使用过的环丁二酰胺16为原料, 仅五步反应, 就完成了Speckamp路线中的中间体(-)-10的构建, 反应步骤较原有的合成路线缩减很多.

    2.6   [3+2]环化反应构环策略(Woerpel, 2002)

    2000年, Woerpel小组[24]以形式上的[3+2]环化反应为关键步骤合成了Speckamp合成路线中的中间体9 (Scheme 7). 1, 4-环己二烯经硅基化反应生成化合物11, 与氯磺酰异氰酸酯加成生成两性离子中间体45, 随后经1, 2-硅基迁移生成新的两性离子中间体46, 酰胺氮负离子可以经b途径进攻C(3)、亚硫酸钠还原[25]后生成次要产物47; 也可经a途径进攻C(1)、再经还原后生成主产物48(其中48/47=4.4/1)[26].该反应成功地构建了6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架, 并同时形成了C(3)—C(4)环内双键.由于硅基可以稳定β位碳正离子, 故得到了以酰胺氮负离子进攻C(1)为主的产物48.随后还原胺化[27]引入化合物49酰胺N(6)上的异丙基, 在四丁基氟化铵(TBAF)的作用下先形成五配位硅络合物[28], 然后在过氧化氢的作用下发生Tamao氧化[29]引入羟基, 再经Swern氧化生成Speckamp路线中的中间体(±)-9.

    图式 7

    图式 7.  Woerpel的形式合成路线
    Scheme 7.  Woerpel's strategy for the racemic synthesis

    Reagents and conditions: (a) s-BuLi, TMEDA, (Ph2CH)Me2SiCl, -45 ℃, 76%. (b) ClSO2NCO, CH2Cl2, -40 ℃, then 25% aqueous Na2SO3, 23 ℃. (c) Me2C(OMe)2, CF3CO2H, Et3SiH, 62%. (d) TBAF, H2O2, KHCO3, KF, DMF, 67%. (e) (COCl)2, DMSO, Et3N, 86%.

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    两年后, Woerpel小组[30]同样应用该策略, 完成了peduncularine的消旋体合成工作(Scheme 8).将前述形式合成路线中化合物11的二苯亚甲基更换为苯基后, 化合物6与氯磺酰异氰酸酯的[3+2]环化反应仍可顺利进行得到50, 并且反应的区域选择性由之前的5/1提高到10/1.酰胺氮原子经三甲基硅基乙氧基甲酰基(Teoc)[31]保护, 可重结晶后得到单一异构体52.在二异丁基氢化铝(DIBAL-H)作用下立体选择性还原羰基, 酸性条件下脱水消除, 与乙醇经亲核加成得到单一构型的氮氧杂缩醛53.在三氟化硼活化下, 脱除乙醇生成亚胺阳离子, 经Sakurai烯丙基化[32]生成热力学稳定的exo型产物54.末端双键依次经硼氢化氧化、Swern氧化生成醛56.在2-甲氧基-1, 3-二噁烷(57)[33]和丙二醇的作用下保护醛基形成缩醛, 接着使用TBAF脱除Teoc, 中性条件下还原胺化顺利引入异丙基[34]得到化合物58.然后用Woerpel等[35]发展的Tamao氧化将硅基转化为羟基, 后经乙酰化生成59.之后采用与Speckamp小组[7]类似的转化路径, 经Fisher吲哚合成反应并脱除乙酰基生成化合物60, Parikh-Doering氧化[36]后与Tebbe试剂[37]反应完成了桥头双键的构建, 得到(±)-peduncu-larine.该路线最长线性步骤为13步, 总收率3.1%, 能高立体选择性地完成C(7)手性中心的建立, 弥补了Speckamp路线中这一不足.

    图式 8

    图式 8.  Woerpel的消旋体合成路线
    Scheme 8.  Woerpel's strategy for the racemic synthesis

    Reagents and conditions: (a) s-BuLi, TMEDA, PhMe2SiCl, -45 ℃, 89%. (b) ClSO2NCO, CH2Cl2, -45 ℃, then 25% aqueous Na2SO3, 23 ℃, 62%. (c) n-BuLi, TeocCl (51), -78~23 ℃, 84%. (d) DIBAL-H, EtOH, CSA, -78 ℃, 96%. (e) allyltrimethylsilane, BF3·Et2O, -20 ℃, 88%. (f) 9-BBN, H2O2, 23 ℃, 80%. (g) (COCl)2, DMSO, NEt3, CH2Cl2, -78~23 ℃, 89%. (h) 1, 3-propanediol, 57, p-TsOH, THF, 78%. (i) n-Bu4NF, CH3CN, 65 ℃, then acetone, NaBH(OAc)3, 23 ℃, 81%. (j) (1) t-BuOOH, KH, n-Bu4NF, DMF, 23~65 ℃. (2) Ac2O, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 57% (2 steps). (k) PhNHNH2·HCl, H2SO4, reflux, 75%. (l) SO3·pyridine, NEt3, DMSO, 23 ℃, 68%. (m) Cp2TiCH2AlClMe2, -45 ℃, 56%.

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    2.7   亚胺阳离子驱动的环氧开环重排策略(Hodgson, 2010)

    2010年, Hodgson小组[38]报道了亚胺阳离子驱动的环氧开环重排反应构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的策略, 并完成了peduncularine的消旋体合成工作(Scheme 9). Hodgson借鉴Mann等[39]的工作, 用N-甲氧基羰基吡咯(62)与1, 1, 3, 3-四溴丙酮(63)发生形式上的[4+3]环加成反应, 锌铜合金还原脱溴生成酮64, 接着立体选择性环氧化生成exo型化合物7.同时Hodgson借鉴Davies等[40]的工作, 用路易斯酸活化环氧生成氧鎓中间体65, 环氧开环重排生成亚胺阳离子66.在碱性条件下, 酮羰基转化成烯醇硅醚67, 经Sakurai烯丙基化、脱硅基生成68.

    图式 9

    图式 9.  Hodgson的消旋体合成路线
    Scheme 9.  Hodgson's strategy for the racemic synthesis

    Reagents and conditions: (a) Et2Zn, toluene, r.t., then Zn/Cu, MeOH, 0 ℃, 36%. (b) F3CCOMe, MeCN, aqueous Na2EDTA, then Oxone, 0 ℃, 87%. (c) allyltrimethylsilane, Me3SiOTf, 2, 6-lutidine, CH2Cl2, r.t., 80%. (d) TBSCl, DMAP, imidazole, DMF, 0 ℃, 90%. (e) LTMP, TMSCl, then NBS, NaHCO3, -78 ℃. (f) Zn/Cu, NH4Cl, 95%. (g) NaBH4, THF/MeOH, -78 ℃, 93%. (h) Zn dust, AcOH, reflux, 80%

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    仲醇68用叔丁基二甲基硅基(TBS)保护, 羰基α位经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代得到一组区域异构体70和71 (70/71=1/2).化合物70可以在锌铜合金的作用下脱溴, 重新生成溴代前体69.化合物71经硼氢化钠还原, 得到单一的、双exo型α-溴代醇72.锌粉及醋酸存在下, 发生类Boord消除[41], 得到烯烃化合物73.采用Woerpel合成路线中的后续七步转化, 最终以14步, 总收率1.2%得到(±)-peduncularine.该路线中亚胺阳离子驱动的环氧开环重排反应, 高效地构建了6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架, 并同时于C(7)位引入烯丙基, 是非常巧妙的合成设计.但是后续C(3)—C(4)环内双键的构建则步骤较多, 降低了路线的整体效率.

    2.8   单电子还原诱导自由基环化策略(Kitamura, 2006)

    2006年, Kitamura小组[42]报道了以Narasaka自由基环化反应[43]为关键步, 完成peduncularine消旋体合成的研究工作(Scheme 10).氢化铝锂还原74[44]中酯基为羟基, 然后经Swern氧化、格氏加成得到化合物76.仲醇经Swern氧化、与羟胺缩合生成肟77, 随后与2, 4-二硝基氟苯发生芳香亲核取代反应, 生成自由基环化前体4. 3, 4-亚甲二氧基苯酚(芝麻酚)(78)在强碱性条件下去质子, 形成富电子阴离子, 接着将电子转移至化合物4的2, 4-二硝基苯基, 然后引发N—O键断裂形成亚胺氮自由基, 发生分子内自由基环化, 生成的新自由基最后被二苯基二硒醚捕获得到化合物80, 其中exo/endo＞99/1.锂-萘还原断裂C—Se键, 所形成的自由基促进环醚开环同时形成双键, 经甲醇淬灭后, 生成亚胺81.有意思的是亚胺没有受影响.

    图式 10

    图式 10.  Kitamura的消旋体合成路线
    Scheme 10.  Kitamura's strategy for racemic synthesis

    Reagents and conditions: (a) LiAlH4, Et2O, r.t., 97%. (b) (1) (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60 ℃; (2) 27, THF, -78 ℃, 64% (2 steps). (c) (1) (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60 ℃; (2) NH2OH·HCl, pyridine, EtOH, r.t., 72% (2 steps). (d) 2, 4-dinitrofluorobenzene, NaH, DMF, -20 ℃, 80%. (e) 3, 4-methylenedioxyphenol (78), NaH; (PhSe)2, r.t., 93%, exo/endo > 99/1. (f) lithium naphthalenide, THF, then MeOH, -78 ℃. (g) allyloxycarbonyl chloride (AllocCl), pyridine, CH2Cl2, -40 ℃ 75% (2 steps). (h) SO3·pyridine, Et3N, DMSO, CH2Cl2, 80%. (i) Et3SiCH2MgCl, Et2O, -78 ℃~r.t., 81%. (j) NaBH3CN, AcOH, CH2Cl2, 0 ℃~r.t., 69%. (k) KH, THF, r.t., 87%. (l) (1) Pd(PPh3)4, piperidine, CH3CN, r.t.; (2) i-PrI, EtN(i-Pr)2, CH3CN, 50 ℃, 72% (2 steps). (m) PhNHNH2·HCl, H2SO4, H2O, reflux, 63%.

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    在吡啶的作用下, 亚胺81与氯甲酸烯丙酯(AllocCl)反应转化为不易水解的酰基烯胺82[45].直接用氰基硼氢化钠还原烯胺双键只得到endo型异构体, 并不能得到目标的C(7)位exo构型的产物.为了控制C(7)位的立体选择性, 设计在C(8)位引入较大位阻官能团.先将82中的仲醇经Parikh-Doering氧化得到酮羰基, 格氏试剂从83扭转张力小的一侧进攻羰基, 引入大位阻硅甲基, 得到叔醇84.之后经氰基硼氢化钠还原生成化合物85, 经Peterson烯基化反应[46]消除硅基, 完成了C(8)—C(9)位桥头双键的构建, 并得到一组C(7)位异构体86和87, dr=1/2.该异构体是在还原烯胺84的过程中产生的, 尽管筛选了数个硅基, 但氰基硼氢化钠还原的面选择性依然不够理想.主要的exo型产物87经N上脱保护、烷基化生成化合物29, 然后经已知的Fisher吲哚合成生成(±)-peduncularine.与其它路线不同, 该路线是先引入C(7)侧链, 再构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架, 以13步、总收率5.5%得到(±)-peduncularine, 产率较Woerpel及Hodgson的路线有进一步的提高.

    2.9   光催化[2+2]环加成串联retro-Mannich/Mannich反应策略(Winkler, 2006)

    2006年, Winkler小组[47]报道了以光催化[2+2]环加成及后续的retro-Mannich/Mannich反应[48], 构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的策略(Scheme 11).作者曾先尝试以含吲哚环系的手性源前体进行光催化的[2+2]环加成反应, 但后续的retro-Mannich反应则与吲哚环不兼容, 无法构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架.于是改变合成路线从无吲哚环系的氨基酸87出发, 经酯化、叔丁氧羰基(Boc)保护氨基、叔丁基二甲基硅基(TBS)保护醇羟基, 之后经硼氢化锂还原、Parikh-Doering氧化生成醛88.然后经Wittig反应、三氟乙酸脱除Boc, 与3-丁炔-2-酮发生Michael加成生成相应的α, β-不饱和酮, 重新保护伯醇生成化合物89.在Grubbs-Ⅱ催化作用下与化合物90经烯烃复分解(CM)反应生成化合物91.光照的条件下, 91经分子内的[2+2]环加成反应得到一组异构体92和93(比例: 92/93=1/5).为了避免后续retro-Mannich反应的区域选择性问题, 用Comins试剂[49]将92和93的混合物转化为化合物95.后经Pd/C氢解断开C—O键、双键氢化得到96[50], 酸性条件下脱除乙二醇保护基, 随后四元环经retro-Mannich反应开环, 生成中间体97, 再经分子内的质子迁移生成中间体98, 最后经分子内的Mannich反应得到一组比例为1/1的非对映异构体99和100.该策略通过新颖的光催化的[2+2]环加成反应及后续retro-Mannich/Mannich反应重构了6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架并且可以很好地控制C(7)位的立体构型, 但环加成的前体制备操作繁琐, 保护基的使用过于频繁, 对于如何构建C(3)—C(4)环内双键和C(8)—C(9)桥头双键还需要进一步探索.

    图式 11

    图式 11.  Winkler构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的路线
    Scheme 11.  Winkler's strategy for the construction of 6-azabicyclo[3.2.1]octane skeleton

    Reagents and conditions: (a) (1) SOCl2, MeOH, r.t.; (2) (Boc)2O, CH3CN, r.t.; (3) TBSCl, DMAP, CH2Cl2 (47%, 3 steps). (b) LiBH4, THF, 0 ℃~ r.t., 86%. (c) SO3·pyridine, NEt3, DMSO, r.t., 84%. (d) PPh3CH3Br, KHMDS, THF, -78 ℃~r.t., 85%. (e) (1) TFA, H2O, CH2Cl2, r.t.; (2) 3-butyn-2-one, CH2Cl2, r.t.; (3) (MeOCO)2O, CH3CN, DMAP, (70%, 3 steps). (f) Grubbs-Ⅱ catalyst, 90, CH2Cl2, reflux, 76%. (g) hv, CH3CN, 29 ℃, 61% (92/93=1/5). (h) KHMDS, N-(2-pyridyl)-trifluoromethanesulfonimide (Comins'reagent 94), THF, -78 ℃, 84%. (i) H2 (101 kPa)/Pd-C, Li2CO3, MeOH, 82%. (j) TsOH·H2O, EtOH, r.t. to reflux.

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    3.   生源合成假说

    Peduncularine是结构非常独特的生物碱, 生源合成上很难从分子骨架上推测其可能的起始物, 特别是氮上的异丙基和桥环体系. Bick和Preston等[51]认为peduncularine是Aristotelia家族生物碱(Scheme 12)中一类特殊的重排产物.他们于1979年提出的生源合成假说, 其中也包含peduncularine的生源合成途径[52] (Scheme 13).香叶醇106离去形式上的氢氧根离子, 分子内环化产生C(10)碳阳离子, 接着被色胺105的一级胺捕捉得到化合物107.进一步氨基氧化生成亚胺108, 发生后续的Prins类型的环化反应.在碱的存在下形成109中的末端双键, 进一步氧化109的烯丙位生成含共轭烯烃的(+)-sorelline 110[51a].之后在酶作用下氧化其中的一个甲基, 所形成的羟甲基活化后发生碎裂化反应(fragmentation)断开C(3)—C(10)键, 然后由二级胺捕捉共振后的烯丙基碳阳离子.羟基消除后形成的双键还原后构成目标分子里的异丙基, 最终生成天然产物(-)-peduncularine.如果中间体109的烯烃经质子化后所形成的叔碳阳离子与吲哚2位发生Friedel-Crafts反应, 则形成aristoteline (103)中的并环体系.

    图式 12

    图式 12.  Aristotelia家族生物碱的代表性结构
    Scheme 12.  Selected aristotelia alkaloids
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    图式 13

    图式 13.  Peduncularine和aristoteline的生源合成假说
    Scheme 13.  Biogenetic proposal for peduncularine and aristoteline
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    4.   总结

    基于文献中peduncularine的合成路线不难分析, 桥环环系中的C(3)—C(4)环内双键和C(7)位的立体构型控制是高效合成peduncularine的关键.已有合成策略都采取先构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架, 再完成C(7)位的立体构型的构建, 其中Hodgson及Woerpel的对该手性中心的设计合成策略极富创造性.但是对目标分子全合成, 如何能高效构建peduncularine的环系仍是一个很吸引人的研究课题.目前仅有Speckamp小组发展的路线完成了(-)-peduncularine的不对称全合成, 其中利用苹果酸作为手性源, 逐步控制其他手性中心的建立, 并不涉及不对称催化, 总体合成效率并不够理想.另一方面, 关于其生物活性的研究也鲜有报道.因此, 发展独特的构环方法和高效的合成策略来大量获得(-)-pedun- cularine及其结构类似物, 便于后续系统地开展构效关系研究, 仍是一个非常具有意义和挑战性的课题.

    近年来, 多环体系的天然产物骨架在创新药物发现中受到很大的关注[53], peduncularine所具有的6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架也是文献中合成方法学所关注的研究课题, 文献中也报道了其它的合成策略, 并通过后续简便的官能团转化得到其它天然产物及药物分子[54].以成键方式主要分为五类(图 3): (1) C(1)—C(2)成环; (2) C(4)—C(5)成环; (3) C(5)—C(8)及C(7)—C(1)成环; (4) C(5)—N成环; (5) C(7)—C(1)成环.第一种方式为C(1)—C(2)键的形成, 包括芳基自由基环化反应(A)[54a], 傅-克烷基化环化反应(B)[54b].第二种方式为分子内Mannich反应(C)[55]形成C(4)—C(5)键.第三种方式为同时形成C(3)—C(4)及C(1)—C(8)键, 例如新颖的氮丙啶-共轭二烯化合物分子内[3+2]交叉环加成反应(D)[56].第四种方式为C(5)—N键的形成, 由于处于桥环连接处, 并且涉及碳杂原子键的形成, 合成策略较多.包括碘内酰胺化反应(E)[54c, 54e], N-酰基自由基环化反应(F)[57]、δ位攫氢自由基环化反应(G)[58]、溴鎓离子诱导的2-氮杂双环[2.2.2]辛烷骨架重排反应(H)[59]、迈克尔类型的分子内共轭加成反应(I, J)[60]、aza-Wacker环化反应(K)[61].第五种方式为C(7)—C(1)键的形成, 同样新键形成于桥环连接处, 也有众多的合成策略.例如光催化官能团迁移自由基环化反应(L)[54d], 脱羰自由基环化反应(M)[62]、半频哪醇重排反应(N)[63]、钯催化的炔基磺酰胺化合物环化异构化反应(O)[64]、三氯化铝促进的炔基磺酰胺分子内环化反应(P)[65].由于6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架在合成中的价值, 相信今后还会出现更多的构环策略, 而以天然产物和其它活性分子为目标, 探索6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的官能团转化仍是较大的挑战.

    图 3

    图 3.  构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的其它策
    Figure 3.  Others strategies for constructing the 6-azabicyclo[3.2.1]octane skeleton
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  • 图 1  Peduncularine及其异构体的结构

    Figure 1  Structures of peduncularine and its isomers

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    图 2  含有6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的天然产物及活性物质

    Figure 2  Natural products and biologically active compounds containing the 6-azabicyclo[3.2.1]octane skeleton

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    图式 1  Peduncularine的全合成策略

    Scheme 1  Strategies for the total synthesis of peduncularine

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    图式 2  Peduncularine的形式合成策略

    Scheme 2  Strategies for the formal synthesis of peduncularine

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    图式 3  Speckamp的不对称全合成路线

    Scheme 3  Speckamp's strategy for the asymmetric total synthesis

    Reagents and conditions: (a) (1) AcCl, reflux; (2) i-PrNH2, THF, r.t.; (3) AcCl, reflux, 68% (3 steps). (b) NaBH4, EtOH, then H2SO4, 91%, -25 ℃. (c) NaOEt, EtOH, r.t., 99%. (d) LDA, THF, -78 ℃, then ICH2CH2C≡CCH2SiMe3, -117 ℃~r.t., 50%. (e) (1) HCO2H, r.t.; (2) NH3, MeOH, r.t., 87% (2 steps). (f) O3, CH2Cl2, -78 ℃ then Me2S, 97%. (g) NaBH4, EtOH, 0 ℃, 57%. (h) Ac2O, DMAP, pyridine, r.t., 91%. (i) FVT, 600 ℃, 6.7 Pa (0.05 mmHg), 54%. (j) NaOEt, EtOH, r.t., 83%. (k) (COCl)2, DMSO, CH2Cl2, -60 ℃, then Et3N, r.t., 97%. (l) Ph3PMeBr, n-BuLi, THF, reflux, 83%. (m) Lawesson's reagent, toluene, reflux, 95%. (n) MeI, Et2O, 92%. (o) 27, CH2Cl2, THF, 0 ℃. then NaBH3CN, AcOH, 0 ℃. (p) PhNHNH2, 4% aqueous H2SO4, reflux.

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    图式 4  Rigby的形式合成路线

    Scheme 4  Rigby's strategy for the formal synthesis

    Reagents and conditions: (a) KOBn, THF, 0 ℃~r.t., 36%. (b) i-PrNCO, hv, hexane, 37%. (c) Tl(NO3)3, MeOH, 36%. (d) (1) Pd/C, H2, MeOH. (2) H3O+, THF, 81% (2 steps). (e) Pb(OAc)4, Cu(OAc)2, pyridine, PhH, 67%. (f) K2CO3, MeOH, 97%. (g) DMP, 89%. (h) Ph3P＝CH2, THF, 48%.

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    图式 5  Weinreb的形式合成路线

    Scheme 5  Weinreb's strategy for the formal synthesis

    Reagents and conditions: (a) CH2Cl2, 12 kbar, 65%. (b) t-BuSOCl, DIEA; (PhSe)2, CH2Cl2, -50 ℃~r.t., 30%. (c) H2O2, CH2Cl2, 0 ℃~r.t., 90%. (d) BBr3, CH2Cl2, -78~-20 ℃, 83%.

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    图式 6  Martin的形式合成路线

    Scheme 6  Martin's strategy for the formal synthesis

    Reagents and conditions: (a) NaBH4, EtOH/HCl, 89%. (b) PhSO2H, CaCl2, CH2Cl2, r.t., 82%. (c) CH2＝CHMgBr, ZnCl2, THF, r.t., then H2SO4, 65%. (d) LDA, THF, CH2＝CHCH2Br, -78~-20 ℃, 71%. (e) Grubbs-Ⅱ catalyst, 40 ℃, 96%.

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    图式 7  Woerpel的形式合成路线

    Scheme 7  Woerpel's strategy for the racemic synthesis

    Reagents and conditions: (a) s-BuLi, TMEDA, (Ph2CH)Me2SiCl, -45 ℃, 76%. (b) ClSO2NCO, CH2Cl2, -40 ℃, then 25% aqueous Na2SO3, 23 ℃. (c) Me2C(OMe)2, CF3CO2H, Et3SiH, 62%. (d) TBAF, H2O2, KHCO3, KF, DMF, 67%. (e) (COCl)2, DMSO, Et3N, 86%.

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    图式 8  Woerpel的消旋体合成路线

    Scheme 8  Woerpel's strategy for the racemic synthesis

    Reagents and conditions: (a) s-BuLi, TMEDA, PhMe2SiCl, -45 ℃, 89%. (b) ClSO2NCO, CH2Cl2, -45 ℃, then 25% aqueous Na2SO3, 23 ℃, 62%. (c) n-BuLi, TeocCl (51), -78~23 ℃, 84%. (d) DIBAL-H, EtOH, CSA, -78 ℃, 96%. (e) allyltrimethylsilane, BF3·Et2O, -20 ℃, 88%. (f) 9-BBN, H2O2, 23 ℃, 80%. (g) (COCl)2, DMSO, NEt3, CH2Cl2, -78~23 ℃, 89%. (h) 1, 3-propanediol, 57, p-TsOH, THF, 78%. (i) n-Bu4NF, CH3CN, 65 ℃, then acetone, NaBH(OAc)3, 23 ℃, 81%. (j) (1) t-BuOOH, KH, n-Bu4NF, DMF, 23~65 ℃. (2) Ac2O, DMAP, CH2Cl2, 23 ℃, 57% (2 steps). (k) PhNHNH2·HCl, H2SO4, reflux, 75%. (l) SO3·pyridine, NEt3, DMSO, 23 ℃, 68%. (m) Cp2TiCH2AlClMe2, -45 ℃, 56%.

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    图式 9  Hodgson的消旋体合成路线

    Scheme 9  Hodgson's strategy for the racemic synthesis

    Reagents and conditions: (a) Et2Zn, toluene, r.t., then Zn/Cu, MeOH, 0 ℃, 36%. (b) F3CCOMe, MeCN, aqueous Na2EDTA, then Oxone, 0 ℃, 87%. (c) allyltrimethylsilane, Me3SiOTf, 2, 6-lutidine, CH2Cl2, r.t., 80%. (d) TBSCl, DMAP, imidazole, DMF, 0 ℃, 90%. (e) LTMP, TMSCl, then NBS, NaHCO3, -78 ℃. (f) Zn/Cu, NH4Cl, 95%. (g) NaBH4, THF/MeOH, -78 ℃, 93%. (h) Zn dust, AcOH, reflux, 80%

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    图式 10  Kitamura的消旋体合成路线

    Scheme 10  Kitamura's strategy for racemic synthesis

    Reagents and conditions: (a) LiAlH4, Et2O, r.t., 97%. (b) (1) (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60 ℃; (2) 27, THF, -78 ℃, 64% (2 steps). (c) (1) (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60 ℃; (2) NH2OH·HCl, pyridine, EtOH, r.t., 72% (2 steps). (d) 2, 4-dinitrofluorobenzene, NaH, DMF, -20 ℃, 80%. (e) 3, 4-methylenedioxyphenol (78), NaH; (PhSe)2, r.t., 93%, exo/endo > 99/1. (f) lithium naphthalenide, THF, then MeOH, -78 ℃. (g) allyloxycarbonyl chloride (AllocCl), pyridine, CH2Cl2, -40 ℃ 75% (2 steps). (h) SO3·pyridine, Et3N, DMSO, CH2Cl2, 80%. (i) Et3SiCH2MgCl, Et2O, -78 ℃~r.t., 81%. (j) NaBH3CN, AcOH, CH2Cl2, 0 ℃~r.t., 69%. (k) KH, THF, r.t., 87%. (l) (1) Pd(PPh3)4, piperidine, CH3CN, r.t.; (2) i-PrI, EtN(i-Pr)2, CH3CN, 50 ℃, 72% (2 steps). (m) PhNHNH2·HCl, H2SO4, H2O, reflux, 63%.

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    图式 11  Winkler构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的路线

    Scheme 11  Winkler's strategy for the construction of 6-azabicyclo[3.2.1]octane skeleton

    Reagents and conditions: (a) (1) SOCl2, MeOH, r.t.; (2) (Boc)2O, CH3CN, r.t.; (3) TBSCl, DMAP, CH2Cl2 (47%, 3 steps). (b) LiBH4, THF, 0 ℃~ r.t., 86%. (c) SO3·pyridine, NEt3, DMSO, r.t., 84%. (d) PPh3CH3Br, KHMDS, THF, -78 ℃~r.t., 85%. (e) (1) TFA, H2O, CH2Cl2, r.t.; (2) 3-butyn-2-one, CH2Cl2, r.t.; (3) (MeOCO)2O, CH3CN, DMAP, (70%, 3 steps). (f) Grubbs-Ⅱ catalyst, 90, CH2Cl2, reflux, 76%. (g) hv, CH3CN, 29 ℃, 61% (92/93=1/5). (h) KHMDS, N-(2-pyridyl)-trifluoromethanesulfonimide (Comins'reagent 94), THF, -78 ℃, 84%. (i) H2 (101 kPa)/Pd-C, Li2CO3, MeOH, 82%. (j) TsOH·H2O, EtOH, r.t. to reflux.

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    图式 12  Aristotelia家族生物碱的代表性结构

    Scheme 12  Selected aristotelia alkaloids

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    图式 13  Peduncularine和aristoteline的生源合成假说

    Scheme 13  Biogenetic proposal for peduncularine and aristoteline

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    图 3  构建6-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架的其它策

    Figure 3  Others strategies for constructing the 6-azabicyclo[3.2.1]octane skeleton

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  • 发布日期:  2019-01-25
  • 收稿日期:  2018-10-09
  • 修回日期:  2018-11-22
  • 网络出版日期:  2018-01-05
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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