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  四氢呋喃环和四氢吡喃环都是非常重要的环醚类结构, 此类杂环结构广泛存在于天然海洋产物中, 其化学结构和生物活性的多样性对于研究与开发海洋天然药物有着重要的意义^[1].由于缺乏对海洋药用生物资源的系统评估, 而且大规模采集海洋生物也不利于海洋生态平衡, 因此发展化学合成方法显得极为重要.有关分子内环化所合成的环醚类化合物, 有许多研究和相关文献已经报道, 包括环内碘代环醚^[2~5]和环外碘代环醚^[6~10].例如有文献报道用脯氨酸催化烯基醇来进行碘代环醚反应^[11], 但是反应中需要使用3倍量的碘.还有文献报道使用昂贵的离子液体作为亲电试剂进攻烯基醇来进行碘代环醚反应^[12].到目前为止, 现有的方法大都存在一些缺陷:使用有毒或昂贵的催化剂, 反应时间长, 收率低, 反应条件苛刻, 污染环境等.近年来对环境友好的金属及其盐类和配合物作为催化剂, 已广泛地应用于有机合成反应中^[13~18], 例如对环境友好的金属铁盐作为催化剂已成为有机合成领域的一大热点^[19~32].本文研究探索了一种具有收率高、反应速度快、条件温和的新合成方法:在室温条件下, 使用廉价易得的FeCl₃作用于烯基醇与碘进行碘代环醚化反应.

  1   结果与讨论

  基于本课题组曾以FeCl₃作用下各种炔醇与碘的反应^[32], 我们研究了4-戊烯-1-醇与碘进行的碘代醚化反应, 发现反应时间较长 (＞24 h), 收率较低 (表 1, Entry 1).当使用金属盐类化合物后, 产率有了不同程度的提高.例如, 当使用FeCl₃·6H₂O后, 发现其对烯基醇的碘代环醚化反应所合成的目标产物收率具有显著提高 (表 1, Entry 8).尤其是当使用无水FeCl₃后, 不仅反应时间大大缩短, 而且合成化合物的产率可达76% (表 1, Entry 9).由此, 我们认为使用无水FeCl₃可以获得更佳的反应活性.

  表 1  金属盐对烯基醇的分子内碘代环醚化反应的影响^a Table 1.  Effect of metal salts on intramolecular iodocyclic ethers of 4-peten-1-ol

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  Entry	Catalyst	Time/h	Yieldb/%
  1	None	24	20
  2	SnCl2·2H2O	24	30
  3	ZnCl2	24	29
  4	CoCl2	24	26
  5	NiCl2·6H2O	24	28
  6	CuCl2·2H2O	24	25
  7	LaCl3·7H2O	24	32
  8	FeCl3·6H2O	24	51
  9	FeCl3	6	76
  aReactions were conducted with metal salt (0.2 mmol), alkenol (1.0 mmol), iodine (1.0 mmol), in CH3CN (2 mL) at room temp.; bIsolated yield.

  表 1  金属盐对烯基醇的分子内碘代环醚化反应的影响^a
  Table 1.  Effect of metal salts on intramolecular iodocyclic ethers of 4-peten-1-ol

  与FeCl₃相比, 碘价格更贵, 并且在反应中有一半碘原子未被利用.根据Fe³⁺能有效氧化I^-, 我们进一步研究了FeCl₃的用量对反应产率的影响.结果表明1.0 equiv.的化合物1a与0.5 equiv.的碘在室温下在乙腈中反应, 通过1 equiv.的FeCl₃作用3 h, 产率即达96%(表 2, Entry 5).不同溶剂对反应的收率也有着较为显著地影响, 实验表明与其他溶剂相比, 乙腈是最合适的溶剂 (表 2).

  表 2  FeCl₃的用量和溶剂对烯基醇分子内碘代环醚化反应的影响^a Table 2.  Effects of FeCl₃ loading and solvents on intramolecular iodocyclic ethers of 4-peten-1-ol

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  Entry	FeCl3/mmol	Solvent	Time/h	Yieldb/%
  1	0.3	CH3CN	6	55
  2	0.5	CH3CN	5	72
  3	0.7	CH3CN	5	80
  4	0.9	CH3CN	4	87
  5	1.0	CH3CN	3	96
  6	1.1	CH3CN	3	93
  7	1.0	CHCl3	3	89
  8	1.0	CH3OCH2CH2OCH3	3	92
  9	1.0	C6H6	3	67
  10	1.0	CH3COCH3	3	79
  11	1.0	CH3CH2OCH2CH3	3	76
  12	1.0	DMF	3	71
  aReactions were conducted with alkenol (1.0 mmol), iodine (0.5 mmol) in solvent (2 mL) at room temp.; bIsolated yield.

  表 2  FeCl₃的用量和溶剂对烯基醇分子内碘代环醚化反应的影响^a
  Table 2.  Effects of FeCl₃ loading and solvents on intramolecular iodocyclic ethers of 4-peten-1-ol

  最佳反应条件为: 1a (1.0 mmol)、FeCl₃(1.0 mmol) 和I₂ (0.5 mmol) 在乙腈 (2 mL) 中室温反应3 h.

  在最优条件下, 我们考查了不同取代基的烯基醇、羟基在不同位置的烯基醇分别与碘在FeCl₃作用下的反应情况, 反应结果见表 3.结果表明:当羟基处于伯位, 且双键碳与羟基碳中间连有1个碳原子, 生成的目标产物为五元碘代环醚 (表 3, Entry 1);当羟基处于伯或仲位, 双键碳与羟基碳中间连有2个碳原子, 合成产物为六元环内碘代环醚 (表 3, Entry 3);当羟基处于伯或仲位, 双键碳与羟基碳中间连有3个碳原子, 也生成了六元环醚, 但碘的位置则在六元环外的烷烃链上 (表 3, Entry 4), 而不是生成七元环内碘代环醚, 主要是七元环不如六元环稳定所致.从表 3中还可以看出, 具有小位阻氢取代基的目标产物3d给出92%收率、3f给出80%收率, 显然烯基醇端位取代基的空间位阻增大, 不利于合成目标物的收率.

  表 3  FeCl₃作用下烯基醇进行碘代醚化反应结果^a Table 3.  Results of iodocyclic ethers in the presence of FeCl₃

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  表 3  FeCl₃作用下烯基醇进行碘代醚化反应结果^a
  Table 3.  Results of iodocyclic ethers in the presence of FeCl₃

  根据文献报道^[33~35], 我们提出的该碘代环醚化反应机理如图 1所示.首先, 与三价铁发生作用的碘对烯基醇1进行亲电加成生成中间体5.然后, 羟基氧原子与C-5结合、去质子得到3-碘代环醚产物3.同时, 生成的碘负离子被三价铁离子氧化成碘单质继续参与反应.

  图 1  建议的碘代环醚化反应机理 Figure 1.  Plausible mechanism of intramolecular iodoetherification reactions

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  2   结论

  本文报道了一种通过FeCl₃作用, 烯基醇与单质碘合成相应含碘的环醚类化合物的方法.该反应条件在室温下就可以进行, 适用于多种烯基醇类化合物.同时该方法具有操作简单、反应时间短、FeCl₃易得并且价格低廉、产物产率高等特点.与现有文献比较^[23], 此方法为合成含碘的四氢呋喃环和四氢吡喃环类化合物提供了新的思路, 为以后含碘环醚类化合物的合成提供了借鉴.

  3   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR用Bruker-400M型超导核磁共振仪测定 (TMS为内标); IR用Nicolet Avatar 360型傅立叶红外光谱仪测定 (在450~4000 cm^-1范围内扫描); 元素分析用Vario RL Ш型元素分析仪测定.质谱用Bruker Dalton Esquire 3000型质谱仪测定.试剂或溶剂皆为市售分析纯或化学纯试剂.

  3.2   实验方法

  FeCl₃作用下进行碘代醚化反应的一般操作步骤:在盛有乙腈 (2 mL) 的单颈圆底烧瓶中分别加入烯基醇 (1.0 mmol)、碘 (0.5 mmol) 和FeCl₃(1.0 mmol).室温搅拌一定时间, 加入饱和Na₂S₂O₃ (2 mL)、水 (10 mL), 用二氯甲烷萃取 (8 mL×3).合并萃取液, 无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸除溶剂, 残留物用石油醚-乙酸乙酯 (V：V＝8：1) 为洗脱剂, 用300~400目硅胶柱层析分离, 得到相应产物.部分产物红外数据, ¹H NMR和¹³C NMR数据如下.

  2-乙基-3-碘四氢呋喃 (2a)^[36]: R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：6], 无色油状物, 产率95%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ:1.01 (t, J＝7.4 Hz, 3H, CH₃), 1.48 (ddd, J＝14.9, 7.4, 6.7 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J＝14.9, 7.4, 4.2 Hz, 1H), 2.29 (dddd, J＝12.4, 7.4, 6.8, 5.7 Hz, 1H, H), 2.51 (dddd, J＝12.4, 7.4, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 3.80 (dt, J＝7.6, 6.8 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J＝8.4, 6.7, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J＝8.4, 6.8, 5.7 Hz, 1H), 3.99 (dt, J＝7.6, 4.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 10.2, 23.3, 29.7, 38.5, 66.8, 89.4; IR (film) ν: 2925, 2853, 1617, 1460, 1377, 1129 cm^-1.

  2-正戊基-3-碘四氢呋喃 (2b): R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：5], 浅黄色油状物, 产率63%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 0.89 (t, J＝6.8 Hz, 3H, CH₃), 1.26~1.38 (m, 6H), 1.45~1.53 (m, 1H), 1.67~1.75 (m, 1H), 2.47 (dddd, J＝14.2, 7.1, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 2.68 (dddd, J＝14.2, 9.2, 7.4, 5.7 Hz, 1H), 2.86 (dt, J＝6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.9 (dd, J＝8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J＝8.5, 7.4 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J＝5.7, 3.1, 1.3 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ: 14.0, 22.6, 25.7, 31.8, 34.6, 37.4, 39.1, 66.0, 82.1. MS (ESI): 269 (M+H⁺, 100); IR (film) ν: 2928, 2861, 1740, 1460, 1378, 1118 cm^-1. Anal calcd for C₉H₁₇IO:C 40.31, H 6.39; found C 40.63, H 6.47.

  2-碘甲基四氢呋喃 (3a)^[37]: R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：6], 无色油状物, 产率96%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.63~1.71 (m, 1H), 1.87~2.01 (m, 2H), 2.06~2.16 (m, 1H), 3.20 (ddd, J＝15.1, 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J＝8.2, 6.2 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J＝8.2, 6.2, 1.3 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J＝13.3, 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J＝13.3, 9.9, 6.6, 5 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 10.5, 26.1, 31.9, 68.9, 78.5; IR (film) ν: 2924, 2854, 1629, 1460, 1375, 1125 cm^-1.

  2, 2, 6-三甲基-3-碘四氢吡喃 (3b)^[38]: R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：6], 无色油状物, 产率88%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 1.07 (d, J＝6.1 Hz, 3H, CH₃), 1.31~1.37 (m, 1H), 1.38 (s, 3H, CH₃), 1.41~1.46 (m, 1H), 1.47 (s, 3H, CH₃), 2.21~2.39 (m, 2H), 3.73~3.83 (m, 1H), 4.09 (dd, J＝12.0, 4.1 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ: 19.5, 22.2, 31.2, 34.6, 37.3, 38.5, 66.3, 75.1; IR (film) ν: 2977, 2935, 1613, 1456, 1376, 1109 cm^-1.

  6-苯基-3-碘四氢吡喃 (3c): R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：6], 浅黄色油状物, 产率87%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ:1.82~2.00 (m, 2H), 2.28~2.36 (m, 1H), 2.40~2.48 (m, 1H), 3.31 (dd, J＝9.8, 7.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J＝9.8, 4.5 Hz, 1H), 4.34 (ddd, J＝11.9, 7.4, 4.5Hz, 1H), 5.13 (dd, J＝8.1, 5.9 Hz, 1H), 7.26~7.29 (m, 1H), 7.32~7.36 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ: 11.0, 32.9, 35.5, 79.0, 81.6, 125.6, 127.4, 128.4, 142.8; IR (film) ν: 3060, 3028, 2966, 2869, 1603, 1492, 1452, 1350, 1048 cm^-1. MS (ESI): 289 (M+H⁺, 100). Anal calcd for C₁₁H₁₃IO: C 45.85, H 4.55; found C 46.13, H 4.41.

  2-正戊基-3-碘四氢吡喃 (3d): R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：5]无色油状物, 产率92%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 0.86 (t, J＝7.0 Hz, 3H, CH₃), 1.20~1.43 (m, 5H), 1.52~1.61 (m, 1H), 1.65~1.73 (m, 2H), 1.78~1.90 (m, 2H), 1.95~2.08 (m, 2H), 3.71 (ddd, J＝7.5, 6.7, 4.8, 1H), 3.80 (ddd, J＝8.3, 7.5, 5.7, 1H), 3.93 (dt, J＝8.4, 6.9 Hz, 1H), 4.07 (dt, J＝8.4, 4.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ: 14.0, 22.5, 26.2, 29.4, 30.9, 31.0, 36.3, 42.7, 68.9, 82.4; IR (film) ν: 2928, 2858, 1627, 1459, 1352, 1052 cm^-1. MS (ESI) m/z: 283 (M+H⁺, 100). Anal calcd for C₁₀H₁₉IO:C 42.57, H 6.79; found C 42.95, H 6.52.

  6-乙基-2-正戊基-3-碘四氢吡喃 (3e): R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：5], 无色油状物, 产率83%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 0.87~0.93 (m, 6H), 1.32~1.44 (m, 3H), 1.50~1.62 (m, 2H), 1.70~1.86 (m, 7H), 2.09~2.11 (m, 2H), 3.90 (ddd, J＝10.5, 6.2, 4.4 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J＝12.4, 8.5, 6.0 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J＝10.5, 4.0, 3.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 10.1, 14.0, 22.5, 28.6, 29.6, 31.0, 31.1, 31.8, 35.8, 43.3, 81.9, 82.0; IR (film) ν: 2929, 2864, 1626, 1460, 1378, 1095 cm^-1. MS (ESI)m/z: 311 (M+H⁺, 100). Anal calcd for C₁₂H₂₃IO: C 46.46, H 7.47; found C 46.57, H 7.14.

  6-正丁基-2-正戊基-3-碘四氢吡喃 (3f): R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：5], 无色油状物, 产率80%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.89 (t, J＝7.2 Hz, 3H, CH₃), 0.91 (t, J＝6.9 Hz, 3H, CH₃), 1.23~1.43 (m, 10H), 1.51~1.65 (m, 3H), 1.68~1.91 (m, 4H), 2.05~2.19 (m, 1H), 3.91 (ddd, J＝8.6, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J＝11.9, 8.5, 6.4 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J＝10.3, 4.1, 3.3 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 14.0, 14.1, 22.5, 22.8, 28.2, 29.6, 31.0, 31.1, 32.4, 35.5, 35.7, 43.4, 80.7, 81.8; IR (film) ν: 2929, 2861, 1621, 1460, 1378, 1094 cm^-1. MS (ESI)m/z: 339 (M+H⁺, 100). Anal calcd for C₁₄H₂₇IO: C 49.71, H 8.05; found C 49.46, H 7.93.

  2-正丁基-5-碘四氢吡喃 (3g): R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：5], 无色油状物, 产率91%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 0.91(t, J＝7.0 Hz, 3H, CH₃), 1.26~1.46 (m, 5H), 1.53~1.62 (m, 2H), 1.65~1.73 (m, 1H), 2.04~2.12 (m, 1H), 2.16~2.24 (m, 1H), 3.18 (dd, J＝9.8, 7.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J＝9.8, 4.6 Hz, 1H), 4.01~4.12 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ: 11.3, 14.1, 22.8, 28.2, 32.2, 32.6, 35.5, 77.9, 80.3; IR (film) ν: 2930, 2863, 1628, 1461, 1129, 1037 cm^-1. MS (ESI)m/z: 269 (M+H⁺, 100). Anal calcd for C₉H₁₇IO: C 40.31, H 6.39; found C 40.65, H 6.10.

  2-碘甲基四氢吡喃 (4a): R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：6], 无色油状物, 产率90%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 1.20~1.28 (m, 1H), 1.36~1.52 (m, 3H), 1.70~1.82 (m, 2H), 3.09 (dd, J＝10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.13 (dd, J＝10.2, 5.5 Hz, 1H), 3.20~3.27 (m, 1H), 3.40 (ddd, J＝11.6, 6.0, 2.7, 1H) 3.96 (dddd, J＝13.3, 9.2, 6.9, 5.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ: 10.1, 23.2, 25.6, 29.7, 31.7, 68.8, 77.4; IR (film) ν: 2935, 2847, 1632, 1432, 1363, 1087 cm^-1; MS (ESI)m/z: 227 (M+H⁺, 100). Anal calcd for C₆H₁₁IO:C 31.88, H 4.90; found C 32.15, H 5.19.

  2-正丁基-6-碘甲基四氢吡喃 (4b): R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：5], 无色油状物, 产率89%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 0.91 (t, J＝7.2 Hz, 3H, CH₃), 1.14~1.23 (m, 3H), 1.30~1.38 (m, 4H), 1.40~1.48 (m, 2H), 1.50~1.57 (m, 3H), 1.80~1.88 (m, 2H), 3.18 (d, J＝6.3 Hz, 2H), 3.31 (dddd, J＝12.6, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J＝12.3, 6.1, 1.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ: 10.0, 14.1, 22.7, 23.5, 27.7, 31.2, 31.4, 36.1, 77.3, 78.5; IR (film) ν: 2931, 2860, 1618, 1458, 1373, 1041 cm^-1. MS (ESI)m/z: 283 (M+H⁺, 100). Anal calcd for C₁₀H₁₉IO:C 42.57, H 6.79; found C 42.61, H 6.48.

  6-苯基-2-碘甲基四氢吡喃 (4c): R_f＝0.75 [V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1：6], 浅黄色油状物, 产率86%; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 1.36~1.40 (m, 1H), 1.50~1.54 (m, 1H), 1.68~1.81 (m, 1H), 1.82~1.87 (m, 1H), 1.88~1.95 (m, 1H), 1.96~2.04 (m, 1H), 3.31 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J＝11.0, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J＝11.3, 2.2 Hz, 1H), 7.27~7.31 (m, 1H), 7.34~7.38 (m, 2H), 7.40~7.42 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ: 10.4, 23.6, 31.0, 33.1, 79.8, 79.9, 125.8, 127.3, 128.3, 142.8; IR (film) ν: 3060, 3029, 2936, 2854, 1664, 1493, 1448, 1373, 1045 cm^-1. MS (ESI)m/z: 303 (M+H⁺, 100). Anal calcd for C₁₂H₁₅IO: C 47.70, H 5.00; found C 47.59, H 5.23.

  辅助材料(Supporting Information) 12种合成产物的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站 (http://sioc-journal.cn/) 上下载.

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  图 1  建议的碘代环醚化反应机理

  Figure 1  Plausible mechanism of intramolecular iodoetherification reactions

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  表 1  金属盐对烯基醇的分子内碘代环醚化反应的影响^a

  Table 1.  Effect of metal salts on intramolecular iodocyclic ethers of 4-peten-1-ol

  Entry	Catalyst	Time/h	Yieldb/%
  1	None	24	20
  2	SnCl2·2H2O	24	30
  3	ZnCl2	24	29
  4	CoCl2	24	26
  5	NiCl2·6H2O	24	28
  6	CuCl2·2H2O	24	25
  7	LaCl3·7H2O	24	32
  8	FeCl3·6H2O	24	51
  9	FeCl3	6	76
  aReactions were conducted with metal salt (0.2 mmol), alkenol (1.0 mmol), iodine (1.0 mmol), in CH3CN (2 mL) at room temp.; bIsolated yield.

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  表 2  FeCl₃的用量和溶剂对烯基醇分子内碘代环醚化反应的影响^a

  Table 2.  Effects of FeCl₃ loading and solvents on intramolecular iodocyclic ethers of 4-peten-1-ol

  Entry	FeCl3/mmol	Solvent	Time/h	Yieldb/%
  1	0.3	CH3CN	6	55
  2	0.5	CH3CN	5	72
  3	0.7	CH3CN	5	80
  4	0.9	CH3CN	4	87
  5	1.0	CH3CN	3	96
  6	1.1	CH3CN	3	93
  7	1.0	CHCl3	3	89
  8	1.0	CH3OCH2CH2OCH3	3	92
  9	1.0	C6H6	3	67
  10	1.0	CH3COCH3	3	79
  11	1.0	CH3CH2OCH2CH3	3	76
  12	1.0	DMF	3	71
  aReactions were conducted with alkenol (1.0 mmol), iodine (0.5 mmol) in solvent (2 mL) at room temp.; bIsolated yield.

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  表 3  FeCl₃作用下烯基醇进行碘代醚化反应结果^a

  Table 3.  Results of iodocyclic ethers in the presence of FeCl₃

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