残基突变对P53-DNA结合域肽段构象影响的分子动力学模拟

许朝莹 赵立岭 曹赞霞 王吉华

引用本文: 许朝莹, 赵立岭, 曹赞霞, 王吉华. 残基突变对P53-DNA结合域肽段构象影响的分子动力学模拟[J]. 物理化学学报, 2012, 28(07): 1665-1675. doi: 10.3866/PKU.WHXB201204182 shu
Citation:  XU Zhao-Ying, ZHAO Li-Ling, CAO Zan-Xia, WANG Ji-Hua. Effects of the Residue Mutations on the Segment of P53-DNA Binding Region Based on Molecular Dynamics Simulation[J]. Acta Physico-Chimica Sinica, 2012, 28(07): 1665-1675. doi: 10.3866/PKU.WHXB201204182 shu

残基突变对P53-DNA结合域肽段构象影响的分子动力学模拟

  • 基金项目:

    国家自然科学基金(30970561, 31000324) (30970561, 31000324)

    山东省自然科学基金(2009ZRA14027, 2009ZRA14028)资助项目 (2009ZRA14027, 2009ZRA14028)

摘要:

基于分子动力学模拟方法研究了R249S、R248W 和G245S 突变对P53-DNA 结合域肽段(残基230-258)结构的影响. 采用GROMACS 软件包和GROMOS 43A1分子力场, 分别对野生型wtP53肽段、单点突变型P53-R249S肽段、两点突变型P53-R249S/R248W肽段和三点突变型P53-R249S/R248W/G245S肽段进行了4组独立的分子动力学模拟, 每组体系模拟时间为500 ns. 研究结果表明: R249S单残基突变影响肽段残基形成二级结构的情况, 但不改变肽段三维结构的模式, 同时使该肽段结构相对稳定; R249S和R248W两残基同时突变会加剧R249S突变对肽段的影响, 同时导致三维结构发生较大变化, 构象弯曲呈现双turn 结构, 肽段稳定性进一步增大; G245S突变对肽段的影响与R249S和R248W同时突变对其结构的影响相反, 在两残基突变的基础上, G245S突变会使原突变引起的变化减弱甚至消失, 同时使得该肽段结构稳定性减小. 该研究对认识肿瘤致病分子机制和设计新药物有重要意义.

English

    1. [1]

      (1) Attardi, L. D.; Donehower, L. A. Mutat. Res. 2005, 576 (1-2),4. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2004.08.022

      (1) Attardi, L. D.; Donehower, L. A. Mutat. Res. 2005, 576 (1-2),4. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2004.08.022

    2. [2]

      (2) Fazeli, A.; Steen, R. G.; Dickinson, S. L.; Bautista, D.; Dietrich,W. F.; Bronson, R. T.; Bresalier, R. S.; Lander, E. S.; Costa, J.;Weinberg, R. A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997, 94 (19),10199. doi: 10.1073/pnas.94.19.10199(2) Fazeli, A.; Steen, R. G.; Dickinson, S. L.; Bautista, D.; Dietrich,W. F.; Bronson, R. T.; Bresalier, R. S.; Lander, E. S.; Costa, J.;Weinberg, R. A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997, 94 (19),10199. doi: 10.1073/pnas.94.19.10199

    3. [3]

      (3) Wang,W.; El-Deiry,W. S. Curr. Opin. Oncol. 2008, 20 (1), 90.doi: 10.1097/CCO.0b013e3282f31d6f(3) Wang,W.; El-Deiry,W. S. Curr. Opin. Oncol. 2008, 20 (1), 90.doi: 10.1097/CCO.0b013e3282f31d6f

    4. [4]

      (4) Barlev, N. A.; Sayan, B. S.; Candi, E.; Okorokov, A. L. Cell Death Differ. 2010, 17 (2), 373. doi: 10.1038/cdd.2009.73(4) Barlev, N. A.; Sayan, B. S.; Candi, E.; Okorokov, A. L. Cell Death Differ. 2010, 17 (2), 373. doi: 10.1038/cdd.2009.73

    5. [5]

      (5) Botcheva, K.; McCorkle, S. R.; McCombie,W. R.; Dunn, J. J.;Anderson, C.W. Cell Cycle 2011, 10 (24), 4237. doi: 10.4161/cc.10.24.18383(5) Botcheva, K.; McCorkle, S. R.; McCombie,W. R.; Dunn, J. J.;Anderson, C.W. Cell Cycle 2011, 10 (24), 4237. doi: 10.4161/cc.10.24.18383

    6. [6]

      (6) Romer, L.; Klein, C.; Dehner, A.; Kessler, H.; Buchner, J.Angew. Chem. Int. Edit. Engl. 2006, 45 (39), 6440. doi: 10.1002/anie.200600611(6) Romer, L.; Klein, C.; Dehner, A.; Kessler, H.; Buchner, J.Angew. Chem. Int. Edit. Engl. 2006, 45 (39), 6440. doi: 10.1002/anie.200600611

    7. [7]

      (7) Cho, Y.; rina, S.; Jeffrey, P. D.; Pavletich, N. P. Science 1994,265 (5170), 346. doi: 10.1126/science.8023157(7) Cho, Y.; rina, S.; Jeffrey, P. D.; Pavletich, N. P. Science 1994,265 (5170), 346. doi: 10.1126/science.8023157

    8. [8]

      (8) Joerger, A. C.; Fersht, A. R. Annu. Rev. Biochem. 2008, 77,557. doi: 10.1146/annurev.biochem.77.060806.091238(8) Joerger, A. C.; Fersht, A. R. Annu. Rev. Biochem. 2008, 77,557. doi: 10.1146/annurev.biochem.77.060806.091238

    9. [9]

      (9) Rustandi, R. R.; Baldisseri, D. M.;Weber, D. J. Nat. Struct. Biol. 2000, 7 (7), 570. doi: 10.1038/76797(9) Rustandi, R. R.; Baldisseri, D. M.;Weber, D. J. Nat. Struct. Biol. 2000, 7 (7), 570. doi: 10.1038/76797

    10. [10]

      (10) Tidow, H.; Melero, R.; Mylonas, E.; Freund, S. M.; Grossmann,J. G.; Carazo, J. M.; Svergun, D. I.; Valle, M.; Fersht, A. R.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007, 104 (30), 12324. doi: 10.1073/pnas.0705069104(10) Tidow, H.; Melero, R.; Mylonas, E.; Freund, S. M.; Grossmann,J. G.; Carazo, J. M.; Svergun, D. I.; Valle, M.; Fersht, A. R.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007, 104 (30), 12324. doi: 10.1073/pnas.0705069104

    11. [11]

      (11) Dawson, R.; Muller, L.; Dehner, A.; Klein, C.; Kessler, H.;Buchner, J. J. Mol. Biol. 2003, 332 (5), 1131. doi: 10.1016/j.jmb.2003.08.008(11) Dawson, R.; Muller, L.; Dehner, A.; Klein, C.; Kessler, H.;Buchner, J. J. Mol. Biol. 2003, 332 (5), 1131. doi: 10.1016/j.jmb.2003.08.008

    12. [12]

      (12) Terakawa, T.; Takada, S. Biophys. J. 2011, 101 (6), 1450. doi: 10.1016/j.bpj.2011.08.003(12) Terakawa, T.; Takada, S. Biophys. J. 2011, 101 (6), 1450. doi: 10.1016/j.bpj.2011.08.003

    13. [13]

      (13) Pavletich, N. P.; Chambers, K. A.; Pabo, C. O. Genes Dev. 1993,7 (12B), 2556. doi: 10.1101/gad.7.12b.2556(13) Pavletich, N. P.; Chambers, K. A.; Pabo, C. O. Genes Dev. 1993,7 (12B), 2556. doi: 10.1101/gad.7.12b.2556

    14. [14]

      (14) Weinberg, R. L.; Veprintsev, D. B.; Fersht, A. R. J. Mol. Biol.2004, 341 (5), 1145. doi: 10.1016/j.jmb.2004.06.071(14) Weinberg, R. L.; Veprintsev, D. B.; Fersht, A. R. J. Mol. Biol.2004, 341 (5), 1145. doi: 10.1016/j.jmb.2004.06.071

    15. [15]

      (15) Bullock, A. N.; Fersht, A. R. Nat. Rev. Cancer 2001, 1 (1),68. doi: 10.1038/35094077(15) Bullock, A. N.; Fersht, A. R. Nat. Rev. Cancer 2001, 1 (1),68. doi: 10.1038/35094077

    16. [16]

      (16) Petitjean, A.; Achatz, M. I.; Borresen-Dale, A. L.; Hainaut, P.;Olivier, M. Oncogene 2007, 26 (15), 2157. doi: 10.1038/sj.onc.1210302(16) Petitjean, A.; Achatz, M. I.; Borresen-Dale, A. L.; Hainaut, P.;Olivier, M. Oncogene 2007, 26 (15), 2157. doi: 10.1038/sj.onc.1210302

    17. [17]

      (17) Soussi, T. Adv. Cancer Res. 2011, 110, 107. doi: 10.1016/B978-0-12-386469-7.00005-0(17) Soussi, T. Adv. Cancer Res. 2011, 110, 107. doi: 10.1016/B978-0-12-386469-7.00005-0

    18. [18]

      (18) Ang, H. C.; Joerger, A. C.; Mayer, S.; Fersht, A. R. J. Biol. Chem. 2006, 281 (31), 21934. doi: 10.1074/jbc.M604209200(18) Ang, H. C.; Joerger, A. C.; Mayer, S.; Fersht, A. R. J. Biol. Chem. 2006, 281 (31), 21934. doi: 10.1074/jbc.M604209200

    19. [19]

      (19) Tidow, H.; Veprintsev, D. B.; Freund, S. M.; Fersht, A. R.J. Biol. Chem. 2006, 281 (43), 32526. doi: 10.1074/jbc.M604725200(19) Tidow, H.; Veprintsev, D. B.; Freund, S. M.; Fersht, A. R.J. Biol. Chem. 2006, 281 (43), 32526. doi: 10.1074/jbc.M604725200

    20. [20]

      (20) Szymanska, K.; Chen, J. G.; Cui, Y.; ng, Y. Y.; Turner, P. C.;Villar, S.;Wild, C. P.; Parkin, D. M.; Hainaut, P. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009, 18 (5), 1638. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-1102(20) Szymanska, K.; Chen, J. G.; Cui, Y.; ng, Y. Y.; Turner, P. C.;Villar, S.;Wild, C. P.; Parkin, D. M.; Hainaut, P. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009, 18 (5), 1638. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-1102

    21. [21]

      (21) uas, D.; Shi, H.; Hainaut, P. Cancer Lett. 2009, 286 (1), 29.doi: 10.1016/j.canlet.2009.02.057(21) uas, D.; Shi, H.; Hainaut, P. Cancer Lett. 2009, 286 (1), 29.doi: 10.1016/j.canlet.2009.02.057

    22. [22]

      (22) Friedler, A.; DeDecker, B. S.; Freund, S. M.; Blair, C.; Rudiger,S.; Fersht, A. R. J. Mol. Biol. 2004, 336 (1), 187. doi: 10.1016/j.jmb.2003.12.005(22) Friedler, A.; DeDecker, B. S.; Freund, S. M.; Blair, C.; Rudiger,S.; Fersht, A. R. J. Mol. Biol. 2004, 336 (1), 187. doi: 10.1016/j.jmb.2003.12.005

    23. [23]

      (23) Suad, O.; Rozenberg, H.; Brosh, R.; Diskin-Posner, Y.; Kessler,N.; Shimon, L. J.; Frolow, F.; Liran, A.; Rotter, V.; Shakked, Z.J. Mol. Biol. 2009, 385 (1), 249.(23) Suad, O.; Rozenberg, H.; Brosh, R.; Diskin-Posner, Y.; Kessler,N.; Shimon, L. J.; Frolow, F.; Liran, A.; Rotter, V.; Shakked, Z.J. Mol. Biol. 2009, 385 (1), 249.

    24. [24]

      (24) Rauf, S. M.; Ismael, M.; Sahu, K. K.; Suzuki, A.; Koyama, M.;Tsuboi, H.; Hatakeyama, N.; Endou, A.; Takaba, H.; Del Carpio,C. A.; Kubo, M.; Miyamoto, A. Comput. Biol. Med. 2010, 40 (5), 498. doi: 10.1016/j.compbiomed.2010.03.004(24) Rauf, S. M.; Ismael, M.; Sahu, K. K.; Suzuki, A.; Koyama, M.;Tsuboi, H.; Hatakeyama, N.; Endou, A.; Takaba, H.; Del Carpio,C. A.; Kubo, M.; Miyamoto, A. Comput. Biol. Med. 2010, 40 (5), 498. doi: 10.1016/j.compbiomed.2010.03.004

    25. [25]

      (25) Zhao, J.; Guo, Z. K. Journal of Northwest Agriculture and Forestry University (Nat. Sci. Ed.) 2008, 36 (10), 186.[赵晶, 郭泽坤. 西北农林科技大学学报(自然科学版), 2008,36 (10), 186.](25) Zhao, J.; Guo, Z. K. Journal of Northwest Agriculture and Forestry University (Nat. Sci. Ed.) 2008, 36 (10), 186.[赵晶, 郭泽坤. 西北农林科技大学学报(自然科学版), 2008,36 (10), 186.]

    26. [26]

      (26) Wang, R.; ng, Z. H.; Jiang, L. X.; Sun, D. J.; Jiao, A. H.;Chen, J.; Zhang, L. M. China Oncology 2010, 21 (3), 177.(26) Wang, R.; ng, Z. H.; Jiang, L. X.; Sun, D. J.; Jiao, A. H.;Chen, J.; Zhang, L. M. China Oncology 2010, 21 (3), 177.

    27. [27]

      (27) Barakat, K.; Issack, B. B.; Stepanova, M.; Tuszynski, J. PLos One 2011, 6 (11), e27651.(27) Barakat, K.; Issack, B. B.; Stepanova, M.; Tuszynski, J. PLos One 2011, 6 (11), e27651.

    28. [28]

      (28) Cao, Z.; Liu, L.;Wu, P.;Wang, J. Acta Biochim. Biophys. Sin.2011, 43 (3), 172.(28) Cao, Z.; Liu, L.;Wu, P.;Wang, J. Acta Biochim. Biophys. Sin.2011, 43 (3), 172.

    29. [29]

      (29) Shaw, D. E.; Maragakis, P.; Lindorff-Larsen, K.; Piana, S.; Dror,R. O.; Eastwood, M. P.; Bank, J. A.; Jumper, J. M.; Salmon, J.K.; Shan, Y.;Wriggers,W. Science 2010, 330 (6), 341. doi: 10.1126/science.1187409(29) Shaw, D. E.; Maragakis, P.; Lindorff-Larsen, K.; Piana, S.; Dror,R. O.; Eastwood, M. P.; Bank, J. A.; Jumper, J. M.; Salmon, J.K.; Shan, Y.;Wriggers,W. Science 2010, 330 (6), 341. doi: 10.1126/science.1187409

    30. [30]

      (30) Guex, N.; Peitsch, M. C. Electrophoresis 1997, 18 (15), 2714.doi: 10.1002/elps.1150181505(30) Guex, N.; Peitsch, M. C. Electrophoresis 1997, 18 (15), 2714.doi: 10.1002/elps.1150181505

    31. [31]

      (31) Guex, N.; Peitsch, M. C.; Schwede, T. Electrophoresis 2009, 30 (Suppl 1), S162.(31) Guex, N.; Peitsch, M. C.; Schwede, T. Electrophoresis 2009, 30 (Suppl 1), S162.

    32. [32]

      (32) Kutzner, C.; Czub, J.; Grubmuller, H. J. Chem. Theory Comput.2011, 7 (5), 1381. doi: 10.1021/ct100666v(32) Kutzner, C.; Czub, J.; Grubmuller, H. J. Chem. Theory Comput.2011, 7 (5), 1381. doi: 10.1021/ct100666v

    33. [33]

      (33) van Der Spoel, D.; Lindahl, E.; Hess, B.; Groenhof, G.; Mark,A. E.; Berendsen, H. J. J. Comput. Chem. 2005, 26 (16),1701. doi: 10.1002/jcc.20291(33) van Der Spoel, D.; Lindahl, E.; Hess, B.; Groenhof, G.; Mark,A. E.; Berendsen, H. J. J. Comput. Chem. 2005, 26 (16),1701. doi: 10.1002/jcc.20291

    34. [34]

      (34) Lin, Z.; van Gunsteren,W. F.; Liu, H. J. Comput. Chem. 2011,32 (10), 2290. doi: 10.1002/jcc.21818(34) Lin, Z.; van Gunsteren,W. F.; Liu, H. J. Comput. Chem. 2011,32 (10), 2290. doi: 10.1002/jcc.21818

    35. [35]

      (35) Stocker, U.; van Gunsteren,W. F. Proteins 2000, 40 (1),145. doi: 10.1002/(SICI)1097-0134(20000701)40:1<145:AIDPROT160>3.0.CO;2-Y(35) Stocker, U.; van Gunsteren,W. F. Proteins 2000, 40 (1),145. doi: 10.1002/(SICI)1097-0134(20000701)40:1<145:AIDPROT160>3.0.CO;2-Y

    36. [36]

      (36) Berlinski, E.;Wojcikowski, C.; Horoszek-Maziarz, S.; Krupa-Wojciechowska, B. Endokrynol Pol. 1981, 32 (2), 117.(36) Berlinski, E.;Wojcikowski, C.; Horoszek-Maziarz, S.; Krupa-Wojciechowska, B. Endokrynol Pol. 1981, 32 (2), 117.

    37. [37]

      (37) Chatterjee, S.; Debenedetti, P. G.; Stillinger, F. H.; Lynden-Bell,R. M. J. Chem. Phys. 2008, 128 (12), 124511. doi: 10.1063/1.2841127(37) Chatterjee, S.; Debenedetti, P. G.; Stillinger, F. H.; Lynden-Bell,R. M. J. Chem. Phys. 2008, 128 (12), 124511. doi: 10.1063/1.2841127

    38. [38]

      (38) Berendsen, H. J. C.; Postma, J. P. M.; Gunsteren,W. F. V.J. Chem. Phys. 1984, 81 (8), 3684. doi: 10.1063/1.448118(38) Berendsen, H. J. C.; Postma, J. P. M.; Gunsteren,W. F. V.J. Chem. Phys. 1984, 81 (8), 3684. doi: 10.1063/1.448118

    39. [39]

      (39) Frishman, D.; Ar s, P. Proteins 1995, 23 (4), 566. doi: 10.1002/prot.340230412(39) Frishman, D.; Ar s, P. Proteins 1995, 23 (4), 566. doi: 10.1002/prot.340230412

    40. [40]

      (40) Hu, H.; Elstner, M.; Hermans, J. Proteins 2003, 50 (3), 1131.(40) Hu, H.; Elstner, M.; Hermans, J. Proteins 2003, 50 (3), 1131.

    41. [41]

      (41) Nikolova, P. V.;Wong, K. B.; DeDecker, B.; Henckel, J.; Fersht,A. R. EMBO J. 2000, 19 (3), 370. doi: 10.1093/emboj/19.3.370(41) Nikolova, P. V.;Wong, K. B.; DeDecker, B.; Henckel, J.; Fersht,A. R. EMBO J. 2000, 19 (3), 370. doi: 10.1093/emboj/19.3.370

    42. [42]

      (42) Wong, K. B.; DeDecker, B. S.; Freund, S. M.; Proctor, M. R.;Bycroft, M.; Fersht, A. R. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1999,96 (15), 8438. doi: 10.1073/pnas.96.15.8438(42) Wong, K. B.; DeDecker, B. S.; Freund, S. M.; Proctor, M. R.;Bycroft, M.; Fersht, A. R. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1999,96 (15), 8438. doi: 10.1073/pnas.96.15.8438

    43. [43]

      (43) Joerger, A. C.; Ang, H. C.; Veprintsev, D. B.; Blair, C. M.;Fersht, A. R. J. Biol. Chem. 2005, 280 (16), 16030. doi: 10.1074/jbc.M500179200(43) Joerger, A. C.; Ang, H. C.; Veprintsev, D. B.; Blair, C. M.;Fersht, A. R. J. Biol. Chem. 2005, 280 (16), 16030. doi: 10.1074/jbc.M500179200

    44. [44]

      (44) Francis, C. J.; Lindorff-Larsen, K.; Best, R. B.; Vendruscolo, M.Proteins 2006, 65 (1), 145. doi: 10.1002/prot.21077(44) Francis, C. J.; Lindorff-Larsen, K.; Best, R. B.; Vendruscolo, M.Proteins 2006, 65 (1), 145. doi: 10.1002/prot.21077

    45. [45]

      (45) Cao, Z.; Liu, L.;Wang, J. J. Biomol. Struct. Dyn. 2010, 28 (3),343.(45) Cao, Z.; Liu, L.;Wang, J. J. Biomol. Struct. Dyn. 2010, 28 (3),343.

    46. [46]

      (46) Qiao, X.; Chen, Y.W. Int. J. Biomed. Imaging 2011, 2011,601672.

      (46) Qiao, X.; Chen, Y.W. Int. J. Biomed. Imaging 2011, 2011,601672.

  • 加载中
计量
  • PDF下载量:  889
  • 文章访问数:  2286
  • HTML全文浏览量:  85
文章相关
  • 发布日期:  2012-06-07
  • 收稿日期:  2012-01-10
  • 网络出版日期:  2012-04-18
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

  1. 本站搜索
  2. 百度学术搜索
  3. 万方数据库搜索
  4. CNKI搜索

/

返回文章