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稀土掺杂上转换纳米探针在生物检测中的应用进展

张敬晗 ,  陈冠英

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引用本文: 张敬晗, 陈冠英. 稀土掺杂上转换纳米探针在生物检测中的应用进展[J]. 无机化学学报, 2024, 40(12): 2335-2355. doi: 10.11862/CJIC.20240249 shu
Citation:  Jinghan ZHANG, Guanying CHEN. Progress in the application of rare-earth-doped upconversion nanoprobes in biological detection[J]. Chinese Journal of Inorganic Chemistry, 2024, 40(12): 2335-2355. doi: 10.11862/CJIC.20240249 shu

稀土掺杂上转换纳米探针在生物检测中的应用进展

  • 哈尔滨工业大学化工与化学学院, 哈尔滨 150001

    • 通讯作者: 陈冠英, E-mail: chenguanying@hit.edu.cn
摘要: 响应式光学传感器在特异性检测和微定量分析方面展现出广阔的应用前景。稀土掺杂上转换纳米粒子(UCNP)凭借独特的荧光性能、大的反斯托克斯位移、良好的生物相容性和抗自体荧光干扰，可作为新兴光学标记物实现更深层组织的高灵敏度生物检测。本综述重点介绍了基于UCNP荧光纳米探针在生物检测领域的前景及关键应用，包括离子、活性氧、气体和生物分子的特异性检测。此外，本综述还讨论了上转换检测的传感机制以及纳米探针的设计原理，评估了上转换纳米探针在基础研究和临床应用中的未来挑战，旨在为UCNP在生物检测及临床诊断中的广泛应用提供理论支持和实验指导。

English

  • 0.   引言

    随着光学材料在生物应用领域的发展，性能优异的响应式光学传感器在特异性检测和微定量分析方面展现出广阔的应用前景[1-6]。与传统的荧光材料相比，稀土掺杂上转换纳米粒子(UCNP)具有独特的物理化学性质和光学特性，包括大的反斯托克斯位移、高发光稳定性[7]、可调谐的荧光寿命[8-9]等。构建上转换纳米探针不仅可以克服荧光识别的缺点，如复杂样品的强背景干扰、待测目标的光损伤、响应信号的多重光谱重叠等[10-14]，还可以根据波长、发射强度、荧光寿命和偏振参数的变化来识别生物分子[15-17]。

    生物检测应用中，上转换纳米探针自体荧光背景干扰小和生物组织穿透深度大的优势可显著提高信噪比以大幅度提高检测限[18]；较窄的发射带宽和较高的抗光漂白能力可实现高稳定性的多通路正交检测[19-20]；优异的生物相容性和低细胞毒性也为活体原位研究提供了更大的可能性。通过将上转换纳米探针与多功能检测平台进一步集成，可形成新型高效率、宽范围和多角度检测分析模式。与强背景信号干扰的胶体金、荧光微球和量子点等检测探针相比，上转换纳米探针显著的“低噪声”检测特点，能够有效地解决高检测灵敏度下散射吸收耗散的痛点问题，优越的光稳定性有助于在活体成像过程中进行实时监测和机理研究，多发射特性为生物监测应用提供了更高的灵活性和选择性。

    上转换生物检测技术在当前的生物研究中展示出了巨大的潜力和应用前景，其独特理化机制使其成为生物分子和化学物质检测领域的一种新型工具。本文深入概述了上转换检测的基本原理，并全面总结了UCNP的制备及其表面改性技术的最新进展，然后分类别详细介绍了上转换分析物检测的最新研究，包括离子、活性氧(ROS)、气体和生物分子的检测(图 1)。最后，通过对基于镧系元素荧光探针技术的介绍，评估了其面对的挑战和未来的发展趋势，以期为生物医学研究和临床应用提供新的思路和方法。

    图 1

    图 1.  表面改性上转换纳米探针的生物检测示意图
    Figure 1.  Schematic illustration of surface-modified upconversion nanoprobes for biodetection
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    1.   上转换检测基本原理

    1.1   上转换发光机制

    根据上转换机理，通常情况下UCNP可以被长波长近红外激发光激发后产生短波长近红外荧光发射或者可见区和紫外区的荧光发射。与只涉及激发态和基态的传统荧光过程不同，纳米棒的上转换过程依赖于掺杂稀土离子的大量阶梯状吸收和发射能级，通过中间态能级实现长波长和低频率激发光子的能量累积，利用多个光子顺序吸收达到高效上转换荧光。如图 2所示，从能量传递角度出发，UCNP的上转换发光机制主要分为以下5类：激发态吸收(ESA)、能量传递上转换(ETU)、合作敏化上转换(CSU)、交叉弛豫(CR)和光子雪崩(PA)[21]。ESA(图 2a)指单个镧系离子通过连续吸收泵浦光子的形式，从基态G跃迁至更高能量的激发态E2，最终辐射跃迁回基态G；EUT(图 2b)机制主要涉及相邻镧系离子间的非辐射能量传递，作为敏化剂的离子1吸收泵浦光子后跃迁至激发态E1，与相邻的离子2通过非辐射能量传递使其从E1跃迁到更高能量的激发态E2，敏化离子弛豫回基态G；CSU(图 2c)指的是2个敏化离子1、3在激发光的泵浦下跃迁至激发态E1后，同时将能量传递给缺乏合适中间态能级的激活离子2，离子2吸收协同敏化的能量并发射更高能量的光子；CR(图 2d)发生在2个相同或不同类型的同时位于激发态E1的离子1、2之间，通过非辐射能量传递使离子1跃迁至更高能量的激发态E2；PA(图 2e)机制涉及ESA和CR并且需要较大激发功率密度，离子2通过较弱的非共振基态吸收后处于中间亚稳态E1，吸收泵浦能量后被激发至更高能量的激发态E2，然后其与仍处基态G的离子1发生CR相互作用，使得布居在中间亚稳态E1的离子数实现雪崩式增加。除了这5种传统的上转换发光机制外还有一种重要的机制为能量迁移介导上转换(EMU)，如图 3所示，该机制设计涉及到4种不同类型的镧系离子，敏化离子Ⅰ吸收能量后将相邻的蓄能离子Ⅱ提升到激发态，蓄能离子Ⅱ通过非辐射能量传递的方式使得迁移离子Ⅲ跃迁至激发态，最终迁移离子Ⅲ通过能量迁移的方式传递至壳层中的激活离子Ⅳ[22]。

    图 2

    图 2.  UCNP的主要上转换发光机制[21]
    Figure 2.  Main upconversion luminescence mechanisms of UCNP[21]
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    图 3

    图 3.  UCNP的EMU机制[22]
    Figure 3.  EMU mechanism of UCNP[22]
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    1.2   生物检测机制

    镧系离子因为其独特的4f电子层结构具有丰富的能级变迁，这使其具有优异的光致发光能力[23]。UCNP因其独特的光理化性质在生物检测传感器领域应用前景广泛，其可集成多种功能性材料的结构特性也实现了对检测对象的高选择性和高灵敏度。上转换生物检测传感器的设计原理主要基于以下几种：荧光共振能量转移(FRET)、内滤效应(IFE)、光致电子转移(PET)、重金属猝灭和磁性分离技术。

    1.2.1   FRET机制

    基于UCNP的生物分子检测系统的设计通常依据FRET效应，通过分子间偶极-偶极长程相互作用实现非辐射能量传递[24]。UNCP通常作为能量供体，能量受体可包括有机染料和无机纳米颗粒等[25-28]。能量供体和能量受体之间产生有效荧光共振能量传递需要满足发生条件：供体的发射光谱和受体吸收光谱存在重叠；供体和受体的跃迁偶极方向保持相对一致；供体和受体间的距离通常小于10 nm[29-30]。

    目标待测物质的检测原理基于特征发射峰的上转换荧光强度变化或2个特征发射峰的上转换荧光强度比发生改变[31]。当待测物质进入检测系统，受体的吸收光谱发生改变，其特征吸收峰的峰值和位置变化，导致UCNP与受体间的光谱重叠现象受到影响，UCNP的特征发射峰的上转换荧光强度发生变化；其次，待测物质与UCNP的功能性官能团发生特异性响应，从而改变供体和给体间的距离，影响了两者间的非辐射能量传递过程。Liu等[32]构建了核壳结构NaYF4∶Yb，Er，Tm@mSiO2(供体)-H2S敏感染料(merocyanine，MC，受体)的H2S检测探针。结果表明吸附于介孔SiO2孔道中的染料MC与H2S反应后其特征吸收峰的峰值显著降低，从而导致FRET受到抑制，反应前后的荧光强度比值(I540 nm/I800 nm)与对应的H2S浓度呈现线性关系，检测限低至0.58 μmol·L-1。如图 4所示，Chen等[33]构建了一种高灵敏度的特异性检测Pb2+纳米探针NaYF4∶Gd，Yb，Ho(UCNP，供体)-Fe3O4/Au[磁性纳米颗粒(MNP)/金纳米颗粒(GNP)，受体]，供、受体间通过碱基对互补配对连接，Pb2+的催化水解作用导致碱基对断裂，使得供、受体分离，FRET受到抑制且上转换荧光强度与Pb2+浓度呈正相关，检测限低至5.7 nmol·L-1。

    图 4

    图 4.  (a) 基于UCNP和MNP/GNP之间FRET的Pb2+检测荧光纳米探针示意图; (b) UCNP和MNP/GNP结合的结构公式[33]
    Figure 4.  (a) Schematic presentation of fluorescent nanoprobe based on FRET between UCNP and MNP/GNP for detection of Pb2+; (b) Structure formula of combined UCNP and MNP/GNP[33]
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    1.2.2   IFE机制

    与发生条件严格的FRET不同，IFE是辐射重吸收的过程，无需考虑供体和受体之间的距离，当供体的激发/发射光谱和受体吸收光谱存在重叠时上转换荧光发生猝灭现象[34]，吸收响应将有效地转换为荧光信号。基于IFE开发的生物检测传感器较大限度地降低了上转换纳米探针的功能复杂化，供、受体间无需紧密偶联，因此IFE对荧光变化的巧妙响应更加适用于体外检测[35-37]。为了保证IFE传感器的检测效率，能量受体的吸收变化应对分析物的浓度表现出高灵敏度的特异性响应，且检测系统的荧光基团应独立于目标分析物且保持高稳定性[38]。Liu等[39]基于IFE设计开发了高选择性检测F-的比色-荧光双模态检测传感器。结果表明NaYF4∶Yb，Er，Tm UCNP与姜黄素通过超声均匀混合且未产生化学键和静电相互作用，待测物质F-会引起特征发射峰546和657 nm处的荧光猝灭现象，吸收强度变化和荧光强度比值(I546 nm/I758 nm)与F-的浓度在一定范围内分别呈线性关系，比色-荧光双模态检测限分别低至25和5 μmol·L-1。

    1.2.3   PET机制

    PET供、受体间的能量传递通过电子转移完成[40]，UCNP受到激发后电子从最高占据分子轨道(HOMO)跃迁至最低未占分子轨道(LUMO)，发生电子转移后由于HOMO被占据，跃迁至LUMO的电子无法通过辐射跃迁回到HOMO，电子经由非辐射跃迁过程回传至LUMO，上转换荧光被猝灭[41]。供体的发射光谱和受体的吸收光谱的重叠情况不影响电子转移的发生，且电子转移的效率与供、受体间的距离呈负相关，这也要求两者间的分离距离应小于1 nm[42]。Wu等[43]基于聚乙烯亚胺(PEI)表面修饰的NaYF4∶Yb，Tm-酪氨酸酶体系构建了高选择性检测酪氨酸荧光纳米探针。结果表明酪氨酸酶催化氧化检测物质形成黑色素薄膜并沉积于纳米晶表面从而产生PET效应，一定范围内的荧光猝灭比率与酪氨酸浓度呈线性响应，检测限低至1.1 μmol·L-1。如图 5所示，具有特异性识别功能的分子印迹聚合物(MIP)与UCNP偶联可形成高选择性和高灵敏度的优势互补，基于PET的检测探针可在低浓度的待测样品中实现高强度选择性吸附，显著降低检测限，例如啶虫脒、多菌灵和章鱼胺的检测限分别低至8.3 ng·mL-1、0.0036 μg·mL-1和0.081 mg·mL-1 [44-46]。

    图 5

    图 5.  (a) UCNP@MIP[44]、(b) UCNP@MIP[45]和(c) UCNP@ZIF-8@MIP[46]的制备和印迹过程的示意图
    Figure 5.  Schematic illustration of the preparation and imprinting process of (a) UCNP@MIP[44], (b) UCNP@MIP[45], and (c) UCNPs@ZIF-8@MIP[46]

    MAA: methylacrylic acid, MPS: [3-(methacryloyloxy)propyl] trimethoxysilan, EGDMA: ethyleneglycol dimethacrylate, AIBN: 2,2′-azobisisobutyronitrile, CBZ: carbendazim; MAM: methacrylamide.

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    1.2.4   重金属猝灭

    基于重金属离子可以直接猝灭UCNP荧光发射的原理[47]，重金属离子可附着在上转换粒子的表面并作为信号开关用于构建检测系统，无需引入大尺寸能量受体和复杂的光谱重叠发生条件。Liang等[48]发现重金属离子在浓度较低时对上转换荧光的猝灭效率超过95%，因此选取Cu2+作为固定于材料表面的荧光猝灭剂并构建出特异性检测生物硫醇的纳米探针。在该上转换探针的设计中首次引入重金属离子作为信号调节器，为检测传感器的设计与应用提供了新途径。Gerelkhuu等[49]基于重金属离子猝灭效应，分别设计出不同重金属离子修饰的NaLuGdF4∶Yb，Er-Fe3+、NaLuGdF4∶Yb，Er-Cu2+和NaLuGdF4∶Yb，Er-Li+高选择性检测纳米探针，其特异性检测目标物分别为儿茶酚胺、多巴胺和肾上腺素，结果表明上转换荧光强度与检测目标物的浓度呈线性关系，检测限分别低至2.8、2.5和2.4 nmol·L-1。

    1.2.5   磁性分离技术

    磁性分离技术可以借助超顺磁特性的纳米颗粒实现选择性分离和富集目标物质，其优异的生物相容性和吸附能力可通过识别元件复合UCNP形成特异性检测探针[50]。当检测目标物质进入检测体系后与识别元件特异性结合，在外磁场的作用下被分离的UCNP富集程度显著降低并快速分散于溶液中。Zheng等[51]通过适配体和适配体互补链之间的特异性结合，将适配体表面修饰的Fe3O4磁性粒子与适配体互补链修饰的NaYF4∶Yb，Er UCNP复合构建了蜡状芽孢杆菌检测传感器，在蜡状芽孢杆菌的存在下复合物在特征发射峰548 nm处的荧光强度下降，荧光强度与蜡状芽孢杆菌的浓度呈负相关，检测限低至22 cfu·mL-1。

    2.   上转换纳米探针的构建

    制备具有可控结构组成和特定形状尺寸的UCNP可以作为荧光探针应用于光学传感和检测，其独特的上转换发射可以作为输出信号来显著提高信噪比，从而提高检测限。开发UCNP高度可控的合成策略并优化合成工艺可实现高效荧光发射，表面功能化工程可进一步调谐传感器中相互作用的生物界面。在本节中，我们主要从UCNP的制备和表面修饰系统地介绍生物检测纳米探针的构建过程。

    2.1   UCNP的制备

    形貌可控和尺寸可调是设计具有独特理化性质和光学特性UCNP的主要策略之一，不同的制备方法和合成工艺可以影响纳米粒子的尺寸形貌、晶体结构和表面性质等，而这些性质与纳米材料的荧光性能密切相关。在目前已经报道过的合成研究中，最常见的合成方法包括高温热裂解法、高温共沉淀法、水热(溶剂热)法，此外，人们针对UCNP的不同应用需求开发、研究出了不同的合成方法。

    2.1.1   高温热裂解法

    高温热裂解法可以在相对较短的高温反应时间内制备出高结晶度的并且具有优异分散性、均一性和尺寸可调性的UCNP[52]，但是制备过程中容易产生有毒的副产物(HF)并且金属前驱体成本较高，一般应用于合成高质量UCNP。该方法通过将有机稀土金属前驱体溶解在高沸点的有机溶剂(1-十八烯)中，在高温、惰性的条件下发生分解反应并进一步熟化成核，最终得到稀土掺杂纳米晶。溶液体系中存在的油酸(OA)和油胺(OM)作为表面活性剂在纳米晶表面形成有机配体，配体的位阻效应实现纳米晶的高度分散并通过阻碍晶格的生长来控制形核程度[53]。反应中可以通过调控合成反应参数来实现纳米晶的晶相、尺寸形貌可控，包括反应温度和时间、前驱体注射参数、溶剂的组成比例和添加离子掺杂剂等[54-57]。

    2.1.2   高温共沉淀法

    高温共沉淀法在合成过程中不需要严格的反应条件、复杂的合成工艺和特定的反应容器，而且低成本和操作简单的优势使其适用于大规模工业生产，但高温环境可能会造成材料氧化或分解及颗粒团聚的现象。该方法是向含有一种或多种稀土阳离子的可溶性盐溶液中加入特定的阴离子溶液，然后通过在高温下发生共沉淀反应，最终经过沉降、过滤和干燥等后处理后形成高度结晶的稀土掺杂纳米晶[58]。Stouwdam等[59]于2002年最早使用高温共沉淀法合成不同镧系离子(Eu、Er、Nd和Ho)掺杂的LaF3纳米颗粒。Heer等[60]于2004年首次通过高温共沉淀法制备出稀土元素掺杂NaYF4基质的NaYF4∶Yb，Er和NaYF4∶Yb，Tm纳米晶体。

    2.1.3   水热(溶剂热)法

    水热(溶剂热)法需要借助高温高压反应釜作为密封反应容器在高于沸点甚至临界点的高压和高温条件下进行，以达到增加固体的溶解度并加速固体间反应的目的[61]。该方法以水或者高沸点有机溶液作为反应溶剂，将含有氟源、钠源和稀土离子的前驱体与表面活性剂混合加入到反应釜的溶液体系中，在实验成本低廉和重复性好的条件下得到晶相可调的单分散纳米颗粒。但不透明的反应容器也导致了原位反应过程缺乏实时调控的局限性，因为密闭环境下难以实现现象监测和反应机理探究，因此该方法主要适用于合成尺寸较大的UNCP。反应体系中的表面活性剂可作为配体选择性吸附于晶体表面，有利于实现晶体尺寸形貌、晶体结构和表面性质的同步控制。Zhao等[62]使用OA作为表面活性剂合成出了形状可控的上转换纳米棒、纳米管和纳米盘；Wang等[63]使用亲水性聚合物[聚丙烯酸(PAA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、PEI]作为表面配体一步合成出水溶性NaYF4∶Yb，Er UCNP；Liang等[64]使用表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)作为立方相NaYF4形成支链结构的调节试剂；Pan等[65]使用具有配位能力的PEI结合一步溶剂热法制备出具有中空结构的UCNP。

    2.1.4   其他合成方法

    除了上述3种经典的合成方法，微乳液法、溶胶-凝胶法、微波辅助法和静电纺丝法等也可以被用来制备UCNP。Wang等[66]使用CTAB作为微乳液法的两亲性表面活性剂，在2种互不相溶的油水混合物界面处形成有序组合体，从而合成了八面体形状的YF3∶Yb，Tm纳米晶体。Park等[67]首次证明镧系元素掺杂的NaYF4高质量薄膜可以通过溶胶-凝胶方法制备，并可以通过改变工艺参数实现掺杂离子浓度和薄膜厚度的精确可调。Mi等[68]证明利用微波消解仪作为加热设备可在较低的反应温度条件下显著缩短反应时间，以NH4F和NaCl分别用作氟源和钠源与醋酸稀土盐前驱体混合反应后可得到结晶度高和发光性能优异的纳米颗粒。Li等[69]使用静电纺丝法在高压静电场中煅烧得到中空纳米纤维YF3∶Yb，Er，研究过程中提出的双坩埚工艺能够有效避免中空纳米纤维的形貌损坏，可用于制备不同形态的纯相稀土氟化物纳米材料。

    2.2   UCNP的表面修饰

    随着纳米科学的深入研究，UCNP合成方法和工艺的优化实现了尺寸形貌、晶相和结构组成的高度可控。OA和OM等有机配体作为表面活性剂附着在颗粒表面从而形成位阻效应，疏水性配体虽然保证了纳米晶在非极性有机溶剂中的分散性[70]，但限制了材料在生物医学领域的多维度应用。因此需要对应用于生物体环境的UCNP进行表面修饰工程，保证在水性介质中具备良好的生物相容性、高分散性、稳定性以及表面功能化的可行性。UCNP的表面修饰策略主要分为以下几种：配体交换、配体去除、配体氧化、表面硅烷化、两亲性聚合物涂层、逐层组装。

    2.2.1   配体交换

    配体交换法是对UCNP表面进行功能化修饰的经典方法之一。该方法中亲水基团通过选择性取代表面的疏水基团从而实现水溶性改性，有效提高了材料的生物相容性和在水中的反应稳定性。该方法对UCNP的形貌尺寸和元素组成影响较小，但其配体交换程度不完全可能导致表面修饰结果不佳。PAA[71]、PVP[72]、PEG[73]和PEI[74]等聚合物可以作为亲水性配体进行表面配体交换，这些配体上携带的功能性官能团为生物偶联提供了亲水界面和化学基团。Yang等[75]在将中空结构NaYF4∶Yb，Er纳米球用作抗癌药物缓释载体的研究中，将PEI配体附着在纳米球表面，提高了亲水性和生物相容性，同时提供了游离氨基与癌症靶向剂叶酸(FA)偶联，并提高了材料在酸性介质中的稳定性。

    2.2.2   配体去除

    直接将表面的油相疏水配体去除也可有效提高UCNP的亲水性。OA配体可以通过直接酸处理或超声条件下的过量乙醇洗脱去除[76-77]，从而暴露出材料表面具有很强配位能力的金属离子，这些离子能够直接与含有羧基和氨基等官能团的生物相容性分子偶联，但会导致失去表面活性剂的位阻效应，从而出现团聚现象，影响纳米颗粒在生物活体检测过程中的分散性和代谢性，并且该方法对于具有特殊结构的UCNP配体去除效率较低，残留的油相配体也会影响材料的生物相容性和荧光性能。Sun等[78]选取甲酸作为分离剂，在剧烈涡旋的混合条件下甲酸与纳米晶表面配体迅速发生酸碱反应，OA配体通过质子化形成OA并溶解于有机溶剂中，使得去除配体的水溶性纳米晶从有机溶剂中析出。

    2.2.3   配体氧化

    基于UCNP表面疏水性配体含有C=C键的结构特点，可以通过强氧化剂氧化不饱和键的方法进行亲水性表面修饰。OA配体被氧化成亲水性壬二酸，从而在表面生成游离羧酸基团，优化材料的水溶性和生物相容性[79]，但不饱和键的限定条件和配体氧化反应的低效率也限制了该方法的应用，并且氧化过程中可能对纳米颗粒原有表面结构造成一定的破坏。

    2.2.4   表面硅烷化

    表面硅烷化通过在UCNP表面包覆尺寸可控的无机二氧化硅壳层来实现亲水性功能化修饰。二氧化硅壳层表面丰富的化学官能团(—COOH、—NH2、—SH)可选择性地实现生物偶联。表面硅烷化主要适用于尺寸较大、结晶度较好的UCNP，对于10 nm以下的小尺寸纳米材料可控性较差，容易出现修饰效果不佳和分散性较差的情况。表面硅烷化根据反应原理和适用对象可分为Stöber法和反向微乳液法：Stöber法通过精确调控试剂量和溶液pH值在水相上转换纳米晶表面包覆二氧化硅壳层[80-82]；反向微乳液法通过调控氨、环己烷、表面活性剂和正硅酸四乙酯(TEOS)组成微乳液的比例和反应条件，在油相纳米晶表面包覆二氧化硅壳层[83-85]。Yang等[86]通过表面活性剂CTAB辅助溶胶-凝胶工艺在NaYF4∶Yb，Er UCNP包覆厚度可调(50~95 nm)的介孔二氧化硅壳层，大孔隙通道为功能性生物分子和药物缓释应用提供了结合位点。

    2.2.5   两亲性聚合物涂层

    两亲性聚合物同时具有亲水性链段和疏水性链段。两亲性聚合物涂层法通过疏水性链段和表面油性配体间的相互作用将两亲性聚合物涂覆到UCNP表面，暴露的亲水性链段表现出良好的水分散性和生物相容性，且疏水性链段可形成疏水层，这显著抑制上转换纳米晶的表面猝灭效应[21]，但在实际修饰过程中，复杂的反应条件和操作工艺难以实现涂层厚度的精准可控，而且聚合物浓度、温度和pH值等实际因素大大影响了涂层的质量和稳定性。Chu等[87]将疏水性氟喹诺酮类抗生素药物司氟沙星和疏水性纳米晶与两亲性聚合物聚乙二醇-聚(2-己氧基-2-羰基-1，3，2-二氧磷戊环)结合形成热敏性聚合物胶束。结果表明在980 nm激光激发下热敏性聚合物胶束可释放60%的司氟沙星，其通过抑制细胞核中的Ⅱ型拓扑异构酶实现了抑制细胞迁移和转移；司氟沙星耦合细胞内金属离子，通过降低超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性来诱导癌细胞凋亡；此外氟喹诺酮分子还可以产生单线态氧(1O2)来杀死癌细胞。

    2.2.6   逐层组装

    逐层组装是基于非均相电荷之间静电吸引相互作用，将有机聚合物依次自组装沉积到UCNP的表面从而产生亲水性[88]，同时可在纳米尺度上精确调控沉积壳层厚度和形状尺寸，而且表面引入的功能性基团不仅降低了材料的生物毒性，还拓展了材料的应用领域。在实际组装过程中，每一层精准沉积聚合物的加工要求都大大增加了操作的复杂性和成本。涂层厚度的均匀稳定性往往受到溶液浓度、沉积速率、温度等因素的影响，因此需要严格控制这些工艺条件以确保涂层质量。Bao等[89]对柠檬酸包覆的NaYF4∶Yb，Er UCNP进行亲水性配体交换，通过逐层组装的方式将其分散在多层电解质薄膜中。该纳米复合多层薄膜表现出优异的机械稳定性和从近红外到可见光的上转换荧光发射特性。

    3.   基于上转换纳米探针的分析物检测

    上转换纳米探针具有独特的荧光性质和高度可控的结构，使其在生物医学、环境监测和食品安全等领域的分析物检测中展现出广泛的应用前景。上转换纳米探针可用于标记靶向分子，而且通过在其表面功能化修饰特异性配体，可实现对重金属离子[90]、致病微生物[91]、生物标志物[92]、有机药物[93]等目标分析物的高选择性和高灵敏度检测。在本节中，我们将根据不同类型的分析物介绍上转换纳米探针解决抗干扰分析和痕量级检测应用问题的方法。

    3.1   离子检测

    离子作为化学反应和生物活动中的关键参与者，其种类和浓度的变化与维持生物体的生命活动、调节细胞内外环境平衡和催化各类生化反应等具有紧密联系。随着科学研究对生命、环境以及材料等领域的深入探索，离子在其中的微量动态变化逐渐成为关注的焦点，因此，开发高效灵敏度和高选择性的离子检测方法成为科学研发和技术创新的热点。

    3.1.1   Hg2+检测

    Hg2+是对生物具有剧毒的致癌物质，被认为是一种常见的环境污染物，因此开发用于特异性检测和高定量的Hg2+化学传感器非常重要。Kumar等[94]使用富含胸腺嘧啶碱基的单链DNA作为Hg2+捕获元件与NaYF4∶Yb，Tm UCNP共价连接，选取DNA嵌入式染料SYBR Green Ⅰ作为能量受体，通过供、受体发射的比率来定量Hg2+浓度，检测限为0.06 nmol·L-1。如图 6所示，Zhang等[95]通过半胱氨酸(Cys)辅助的竞争反应策略设计NaYF4∶Yb，Er@NaYF4-Au Hg2+检测传感平台。Cys可以与Au纳米粒子形成S—Au键从而中断其与UCNP间的FRET过程，Hg2+与Cys形成Hg—S键参与竞争反应。该上转换荧光恢复过程实现了Hg2+浓度依赖荧光强度变化，检测限低至13.5 nmol·L-1且已成功应用于农业基质绿茶中。Yang等[96]基于萘二甲酰亚胺制备了针对Hg2+的水溶性纳米检测探针二巯基丁二酸(DMSA)-NaYF4∶Yb，Tm@NaYF4、PAA-NaYF4∶Yb，Tm@NaYF4，作为输出信号的荧光强度比值(I451 nm/I361 nm)与Hg2+浓度呈线性关系，检测限分别为2.47和8.15 μmol·L-1，并且可以在1~2 min内快速响应Hg2+。

    图 6

    图 6.  用于检测绿茶中Hg2+的上转换检测系统设计示意图[95]
    Figure 6.  Schematic diagram of the upconversion detection system for detecting Hg2+ in green tea[95]
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    3.1.2   Pb2+检测

    高毒性的Pb2+作为生物体不可降解的重金属污染物，低剂量下可对环境和人类生理健康构成严重威胁，因此高效灵敏的Pb2+检测对于保护公共健康和评估环境污染具有重要意义。如图 7a所示，Xu等[97]基于Cys的桥梁作用，分别通过酰胺键和金巯键的连接构建了羧基修饰NaYF4∶Yb，Er-Cys-Au复合材料并用于Pb2+检测传感器，结果表明Pb2+的存在抑制了复合物的形成，从而恢复了FRET猝灭的荧光信号，特征发射峰547 nm处的相对荧光强度与Pb2+浓度呈线性关系，检测线低至0.5 μmol·L-1。如图 7b所示，Zhang等[98]选择PEI修饰的NaYF4∶Yb，Er纳米颗粒和11-巯基十一烷酸修饰的Au纳米颗粒分别作为带正、负电荷的荧光供、受体，结果表明Pb2+的引入诱导了Au纳米颗粒的富集，从而抑制了静电相互作用引发的荧光猝灭效应，检测限为20 nmol·L-1。如图 7c所示，Wang等[99]通过2条互补的DNA链将NaYF4∶Yb，Er@NaYF4纳米颗粒(能量供体)与Au纳米颗粒(能量受体)配对连接，通过Pb2+诱导富含鸟嘌呤碱基的单链DNA折叠形成G-四链体结构从而破坏FRET过程，Pb2+的浓度可通过荧光回收效率线性反映，检测限低至4.1 nmol·L-1。

    图 7

    图 7.  (a) 用于Pb2+检测的UCNP-Cys-AuNRs荧光纳米传感器示意图[97]; (b) Pb2+检测示意图[98]; (c) 由UCNP和AuNPs构建的用于检测Pb2+的传感器示意图[99]
    Figure 7.  (a) Schematic description of the UCNP-Cys-AuNRs fluorescence nanosensor for Pb2+ detection[97]; (b) Schematic illustration of Pb2+ detection[98]; (c) Schematic illustration of sensing assay constructed by UCNP and AuNPs for Pb2+ detection[99]

    AuNRs: gold nanorods; AuNPs: gold nanoparticles.

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    3.1.3   Cu2+检测

    Cu2+作为必需的微量过渡金属离子，对于生物体中的许多生化反应过程具有至关重要的作用，这也对Cu2+的检测和定量提出更高的要求。Jiang等[100]基于NaYF4∶Yb，Er UCNP和Rd-NH2罗丹明衍生物FRET过程制备了Cu2+传感器，结果表明Cu2+在2~14 μmol·L-1的范围内具有良好的线性响应。Su等[101]开发了PAA修饰的NaYbF4∶Nd@NaYbF4∶Gd，Tm@NaGdF4上转换Cu2+检测探针，结果表明Cu2+与表面羧酸阴离子之间的静电相互作用可形成羧酸铜配合物，在近红外激发下荧光发射强度呈线性猝灭，检测限为0.1 μmol·L-1。Wang等[102]尝试在单纳米颗粒层面上高灵敏度检测Cu2+，研究表明黑洞猝灭剂(BHQ-1)标记的DNA酶作为受体在能量供体NaYF4∶Yb，Er粒子表面偶联，检测物Cu2+可导致DNA酶中含有BHQ-1部分裂解从而抑制荧光猝灭，大于277的高信噪比使得检测限低至220 pmol·L-1且检测范围涵盖3个数量级。

    3.1.4   F-检测

    F-作为最为常见的阴离子之一，也是生命系统中必不可少的常量元素，其摄入量与生物体健康密切相关。Liu等[103]构建了一种新型焦性没食子酸-钛(Ⅳ)复合物修饰的实时量化F-上转换纳米探针NaLuF4∶Yb，Tm@NaLuF4，结果表明F-和Ti4+之间的强相互作用导致修饰复合物分解从而减弱FRET过程，荧光强度比值(I470 nm/I800 nm或I470 nm/I650 nm)与F-浓度呈正相关，检测限为4.2 nmol·L-1。探针在波长400~500 nm范围内的蓝色荧光发射恢复也为F-纸基器件检测提供了可能性。

    3.1.5   NO2-检测

    NO2-是一种重要的无机阴离子，通常用作食品添加剂或防腐剂，但过量或长期摄入会产生致癌物质亚硝胺，是食管癌、胃癌和肝癌等的重要危险因素。Han等[104]基于中性红染料(NR)染料可以选择性猝灭NaYF4∶Yb，Er纳米颗粒的上转换绿光发射(539 nm)，开发了一种NO2-比率荧光检测，结果表明其红光发射(654 nm)保持不变，NO2-与染料发生特异性反应形成重氮盐，抑制了染料的吸收，荧光强度比值(I539 nm/I654 nm)与NO2-浓度定量相关，检测限为4.67 μmol·L-1。Chen等[105]开发了一种基于花青染料IR-790复合UCNP(NaYF4∶Yb，Tm@NaYF4)的纳米探针定量图像分析方法，结果表明NO2-的加入阻碍了供、受体间能量转移过程且花青染料的吸光度降低程度与NO2-的浓度成反比，检测限为0.030 μmol·L-1。

    3.2   ROS检测

    ROS是生物体在有氧环境下的有机代谢产物，包括羟基自由基(·OH)、过氧化氢(H2O2)、1O2和次氯酸盐(ClO-)等，在各种生理和病理过程中发挥关键作用[106]。ROS的检测在各种生化过程、疾病诊断和化疗药物筛选中非常重要。

    3.2.1   ·OH检测

    ·OH具有极强的氧化能力，在细胞中的过度积累可对生物体造成不可逆的氧化应激损伤，而且其高反应性和活体低浓度加大了检测过程中特异性响应的难度。如图 8a所示，Li等[107]选择NaYF4@ NaYF4∶Yb，Tm@NaYF4 UCNP作为能量供体构建纳米探针。该研究中特异性响应·OH的偶氮染料通过羧基与表面的稀土离子配位连接产生FRET，染料的偶氮键被·OH破坏后抑制了荧光猝灭效应，检测前后的相对荧光强度与·OH浓度线性相关，超低检测限为1.2 fmol·L-1，这也是首次突破性使用上转换探针对·OH进行体内检测。如图 8b所示，Liu等[108]基于4-氨基水杨酸-Fe2+配合物(4-ASA-Fe2+)修饰的NaLuF4∶Yb，Er，Tm UCNP构建·OH检测探针。在该研究中强氧化剂·OH将配合物中的Fe2+氧化成Fe3+后显著提升了材料吸光度，根据探针对·OH浓度的荧光敏感程度不同进行荧光比率(I800 nm/I540 nm)检测，检测限为2 nmol·L-1，后续进一步应用于监测氧化钛纳米材料诱导的氧化应激。如图 8c所示，Jia等[109]使用荧光染料(cypate)修饰的核壳结构NaErF4@NaLuF4(csEr-Cy)作为检测探针，结果表明·OH的引入导致吸收光谱减弱，·OH浓度和特征发射峰1 550 nm处的相对强度变化具有更高的灵敏度，检测限为4.20 μmol·L-1，该探针被成功应用于小鼠腿部关节炎的诊断。

    图 8

    图 8.  (a) 检测·OH上转换纳米探针的原理[107]; (b) 基于NaLuF4∶Yb, Er, Tm和4-ASA-Fe3+间FRET效应构建可回收纳米探针的·OH比例检测示意图[108]; (c) csEr-Cy纳米探针无干扰检测·OH的示意图及其在体内的应用[109]
    Figure 8.  (a) Principle of the upconversion nanoprobe for ·OH detection[107]; (b) Schematic of ratiometric ·OH detection based on recyclable nanoprobe by FRET between NaLuF4: Yb, Er, Tm and 4-ASA-Fe3+ [108]; (c) Schematic illustration of an interference-free ·OH detection mechanism of csEr-Cy nanoprobe and its application in vivo[109]

    mOG: modified orange G, SWUCNPs: sandwich structured UCNPs.

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    3.2.2   1O2检测

    1O2作为ROS的主要组成部分，是具有高能量的激发态分子氧，对肿瘤细胞或病原体具有杀伤作用并广泛应用于癌症的光动力治疗(PDT)中。如图 9所示，Wang等[110]选择PAA-辛胺修饰的NaYF4∶Yb，Tm@NaYF4∶Yb，Er UCNP作为能量供体，近红外染料IR-820作为能量受体，光敏剂MC540作为1O2生成单元，采用UCNP承载染料和光敏剂构建1O2检测平台。结果表明在980 nm激光激发下，800 nm发射的近红外光被染料IR-820猝灭，540 nm的绿光发射使得光敏剂产生1O2并作用于染料，导致其裂解，FRET过程失效并恢复近红外发射。该平台以荧光比率(I800 nm/I660 nm)作为检测信号，凭借1O2产生剂量评估PDT功效并确认光触发产生1O2的最佳参数条件。

    图 9

    图 9.  PAAO-UCNP-MC540-IR820的合成(a)及PDT过程中1O2的检测(b)示意图[110]
    Figure 9.  Schematic illustrations of the synthesis of PAAO-UCNPs-MC540-IR820 (a) and the detecting 1O2 during PDT (b)[110]
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    3.2.3   H2O2检测

    H2O2在许多生理过程中参与信号转导过程，包括信号递送、细胞增殖和分化、免疫反应和细胞凋亡等，所以开发精确可靠的可视化H2O2检测技术在医学诊疗和环境监测领域具有重要应用意义。Wang等[111]利用两亲性PAA-辛胺将NaYF4∶Yb，Nd，Er@NaYF4∶Nd纳米颗粒和H2O2响应染料DCM-H2O2复合形成检测探针。结果表明H2O2将响应染料的硼酸酯基团转化为酚羟基，染料的吸收光谱与纳米颗粒的上转换发射光谱高度重叠，荧光比率(I540 nm/I660 nm)与H2O2浓度呈负相关，检测限为0.168 μmol·L-1，且808 nm激光激发避免了在生物体内中造成过热效应。Li等[112]结合核壳结构NaYF4∶Yb，Er-SiO2 UCNP和WO3-x非金属等离子体构建近红外激发超灵敏H2O2荧光探针，结果表明等离子体WO3-x借助氧空位诱导的局域表面等离子共振(LSPR)可显著增强上转换荧光发射，由H2O2去除氧空位导致特征发射峰520 nm处的荧光变化与H2O2浓度呈现线性依赖关系，检测限低至1 nmol·L-1。该等离子体辅助荧光纳米探针检测技术为H2O2检测应用提供了研究思路。Feng等[113]在有机小分子探针的设计中选择萘酰亚胺作为荧光团，硼酸酯作为识别元件，含有羧基的正己酸作为促进反应的辅助基团，与UCNP(NaYF4∶Yb，Tm)耦合后基于荧光IFE进行高灵敏度H2O2检测，结果表明探针检测限低至4.34 nmol·L-1，响应时间小于1 s，突破性实现了H2O2的比色-荧光-上转换发光三模可视化检测。

    3.3   气体检测

    气体传感技术是通过将待测气体的输出信号转换为可读信号来实现气体成分、浓度、分布及变化规律的高效检测和准确分析。随着环境污染和气候变化的日益严重，进一步开发高灵敏度和快速响应的气体检测技术以满足科学研究、环境监测、气候评估和医疗诊断等领域的多样化需求显得尤为重要，可以为环境治理、生物诊疗、基础科研等提供关键性数据支撑，且将气体传感技术与小型化、低功耗的智能设备集成，可以进一步提升气体检测的性能和适用性。

    如图 10所示，Wang等[114]基于核壳结构NaYF4∶Yb，Er，Tm@mSiO2@β环糊精设计了荧光比率NO传感器。他们将罗丹明B衍生物(RdMs)负载在介孔孔道中作为NO响应染料，NO与染料的邻苯二胺反应，诱导螺环打开并产生500~600 nm强吸收，结果表明荧光比率(I656 nm/I540 nm)与NO浓度呈现线性响应，检测限为73 nmol·L-1。

    图 10

    图 10.  上转换纳米探针用于NO比率发光检测的传感原理示意图[114]
    Figure 10.  Schematic illustration of the sensing principle of the upconversion nanoprobe for ratiometric luminescent measurement of NO[114]
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    甲醛作为室内空气污染物，严重危害人体健康。Zhu等[115]将烷基磺酸酯和NaYF4∶Yb，Er@ NaYF4 UCNP组成的荧光探针封装在3D多孔聚丙烯酰胺水凝胶中构建荧光和比色双模态水凝胶甲醛传感器。结果表明烷基磺酸酯与检测物甲醛反应产生红色产物且猝灭绿色上转换发射，荧光和比色模态下的检测限分别为10和25 nmol·L-1。该研究中水凝胶提供的液体检测环境大大优化了纸基传感器灵敏度低的问题。

    SO2作为监测大气污染的关键指标，与生活、生产过程中产生的挥发性废弃物排放有关。Zhang等[116]选择NaYF4@NaYF4∶Yb，Tm UCNP作为能量供体，花青染料作为能量受体，特异性识别SO2溶于水溶液的反应物HSO3-。花青染料的不饱和C=C键可与HSO3-反应导致475 nm处的蓝光发射荧光恢复，荧光恢复率随着HSO3-浓度增加而线性增加。进一步将上转换纳米探针固定于试纸上，应用于基于智能手机的SO2便携式和可视化检测平台，检测限为1 ng·L-1。

    CO作为生物体内重要的气体递质，其细胞保护和维持体内环境稳态的特性受到广泛关注，如图 11a所示，Wang等[117]基于相同核壳结构NaYF4∶Yb，Er，Tm@mSiO2@β环糊精和其相同反应原理设计了CO传感器，并以与钯离子结合的罗丹明B衍生物染料(Pd-RBDs)作为CO响应元件，使用荧光比率(I540 nm/I800 nm)在体外和离体条件下定量检测CO。如图 11b所示，Ye等[118]基于发光共振能量转移(LRET)的传感设计策略选择NaYF4∶Yb，Er，Tm@mSiO2 UCNP作为能量供体，半氰衍生染料(CyD1)作为能量受体，PdCl2作为体系添加剂。结果表明当CO引入检测体系，Pd2+被还原后介导Tsuji-Trost反应，将CyD1转化为半氰衍生染料(CyNH)，导致吸收峰红移，红光上转换发射猝灭。该传感器成功应用于CO的上转换比率检测并且在跟踪活细胞中血红素氧合酶-1 (HO-1)方面展现出巨大潜力。

    图 11

    图 11.  (a) 检测CO的比率上转换纳米探针的传感原理示意图[117]; (b) 纳米检测系统的设计及CO传感机理示意图[118]
    Figure 11.  (a) Schematic illustration of the sensing principle of the ratiometric upconversion nanoprobe for measurement of CO[117]; (b) Schematic illustration of the design of the nanosystem and the proposed mechanism for sensing of CO[118]
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    3.4   生物分子检测

    生物分子的存在与人体各项基本生命活动具有紧密联系，其主要包括蛋白质、核酸、脂质、糖类、碳水化合物及代谢小分子等。生物分子通过协同构建细胞结构、参与代谢反应、传递遗传信息等维持机体的生理功能。生物分子的特异性检测可应用于医学、药学、化学和生命科学等多个学科的基础研究，为机制分析和研发创新奠定了基础。在本节中，主要介绍重要生物分子蛋白质和核酸的相关检测技术。

    3.4.1   蛋白质检测

    蛋白质作为生物体中重要的生物大分子之一，与机体的各项生理活动紧密相关，包括提供所需能量、催化生化反应、维持体内稳态、刺激性响应、信号传导及免疫应答等。蛋白质结构和浓度的变化可以作为生物标记物反映机体的健康状况和病理过程，所以开发灵敏高效的蛋白质检测技术在功能性研究、临床诊疗、药物筛选、食品安全监测等方面具有重要科学意义。

    碱性磷酸酶(ALP)作为人体磷酸盐代谢过程中不可缺少的酶，可通过水解反应将底物分子上的磷酸基团除去，主要应用于骨骼和肝胆系统临床疾病的诊断。Gao等[119]选择核壳结构NaYF4∶Yb，Er@ NaErF4@NaYF4 UCNP作为能量供体构建上转换纳米探针。结果表明磺基水杨酸和Fe3+配位形成的配合物可有效猝灭上转换荧光发射，PO43-的高亲和力可以从配合物中有效解离Fe3+从而中断FRET，荧光恢复效率和PO43-浓度间的线性关系可实现PO43-高灵敏度检测，检测限为2.5 nmol·L-1，同时利用ALP催化对硝基苯磷酸盐水解形成PO43-的原理，进一步实现ALP超灵敏度检测，检测限低至0.5 μU·mL-1。Guo等[120]基于IFE和级联信号放大策略构建了ALP荧光和比色双模态检测传感器，结果表明Ag+氧化3，3′，5，5′-四甲基联苯胺后可有效猝灭NaYF4∶Yb，Er纳米颗粒的上转换荧光，抗坏血酸2-磷酸和ALP间发生酶促反应生成抗坏血酸后，在检测体系中发生还原反应从而抑制荧光猝灭效应，根据荧光回收率的不同，可通过酶活性实现ALP的灵敏检测，检测限为0.032 U·L-1。

    将高选择性的分子印迹技术和UCNP结合为牛血清白蛋白的检测提供了新的可能性。如图 12所示，Guo等[121]选择NaYF4∶Yb，Er UCNP作为荧光信号输出，引入高比表面积的MIL-100金属有机骨架提高传质速率和吸附能力，MIPs提供牛血清白蛋白的识别位点。结果表明UCNPs@MIL-100@MIPs复合材料的识别位点与模板蛋白质的相互作用可导致上转换荧光猝灭，检测限为0.59 μmol·L-1。

    图 12

    图 12.  UCNPs@MIL-100@MIPs复合材料的合成及检测应用示意图[121]
    Figure 12.  Schematic diagram of the synthesis and detection application of UCNPs@MIL-100@MIPs composite material[121]

    BSA: bovine serum albumin.

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    SARS-CoV-2病毒是引起新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的主要病原体，可以导致机体感染严重的呼吸道疾病。其在解除作为甲类传染病预防后仍然需要被低成本、快速和灵敏地检测出来，如通过直接检测各种特征蛋白来检测该病毒。Chen等[122]基于NaYF4∶Yb，Er UCNP和磁性Au纳米粒子(MGN)作为能量供、受体设计磁响应SARS-CoV-2刺突蛋白检测传感器。通过PEG柔性接头将抗体和Fe3O4@Au纳米颗粒连接形成Ab-PEG-MGN复合结构，进一步与抗体功能化的UCNP偶联形成夹心结构，在磁场的作用下通过PEG柔性接头调控UCNP和MGN间的耦合距离可实现能量传递效率的显著提高；相对荧光信号强度变化与SARS-CoV-2刺突蛋白呈浓度依赖关系，检测限低至2.1 pg·mL-1。可进一步将该磁响应检测原理应用于大尺寸生物分子的特异性检测。核衣壳蛋白是作为SARS-CoV-2中含量最高的蛋白抗原，也可以作为病毒检测标志物。Brandmeier等[123]基于微量滴定的夹心上转换酶联免疫吸附测定SARS-CoV-2核衣壳蛋白, 以NaYF4∶Yb，Er@NaYF4偶联物作为检测标记，该传感器可以在传统模拟模式和基于对单个免疫复合物计数的数字模式下运行，检测限低至1.3 pg·mL-1。

    酪氨酸酶是机体中具有双重催化功能的重要生物酶，对黑色素的合成和表达具有重要意义，其异常表达可导致皮肤病、黑色素瘤和帕金森病等。Pan等[124]基于PET原理设计了一种酪氨酸酶检测传感器，该传感器中NaYF4∶Yb，Er UCNP通过化学键改性固定在多模光纤传感器表面，具有2个相邻羟基的多巴胺分子在酪氨酸酶的催化下可氧化为多巴醌，通过UCNP和多巴醌之间的高效电子转移检测酪氨酸酶，能量传递效率高达94.73%，检测限为0.028 U·mL-1。

    3.4.2   核酸检测

    核酸是由核苷酸单体聚合而成的生物大分子，包括DNA和RNA，作为载体可以对遗传信息进行存储、编码、传递和表达，参与机体各项生命活动。核酸的高效检测已经广泛应用于医学诊疗和生命科学研究，为疾病病理分析和探索生命机理提供有效依据。

    DNA是生物体的通用和可编程信号，而上转换荧光检测技术因为灵敏度高和响应速度快的特点可应用于DNA检测中。如图 13a所示，Wu等[125]将10 nm-NaYF4∶Yb，Tm UCNP与单链DNA通过配位相互作用连接构建了DNA检测探针。结果表明核酸染料SYBR Green Ⅰ作为能量受体在游离态下发生荧光猝灭，当其与DNA双链结合时特征发射峰530 nm处的荧光发射增强，荧光比率(I530 nm/I480 nm)与不同单链靶标DNA的浓度呈正相关性，互补单链DNA2的检测限低至3.2 nmol·L-1，三碱基错配的单链DNA2-M3的检测限低至7.6 nmol·L-1。如图 13b所示，作为恶性肿瘤疾病之一的乳腺癌主要发生在女性群体中，位于17号染色体q21上的c-erbB-2癌基因可作为乳腺癌的生物标志物并从患者体液中检测到。Lan等[126]基于NaYF4∶Yb，Er UCNP构建c-erbB-2癌基因检测探针，在核酸外切酶Ⅲ和DNA自组装连接体的辅助下实现2次信号放大策略，656 nm处的上转换荧光强度和检测c-erbB-2癌基因浓度的对数呈线性关系，探针表现出对c-erbB-2癌基因的超灵敏度检测且检测限低至4×10-8 nmol·L-1。

    图 13

    图 13.  (a) 基于从UCNP到SYBR Green Ⅰ的FRET效应的近红外响应DNA探针示意图[125]; (b) 所设计的生物传感器的实验示意图[126]
    Figure 13.  (a) Schematic illustration of the near-infrared responsive DNA probe based on FRET from UCNPs to SYBR Green Ⅰ[125]; (b) Experimental schematic of the designed biosensor[126]
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    MicroRNA(miRNA)是与基因表达和免疫反应相关的短单链RNA分子，miRNA的异常表达与癌症和心血管疾病等密切相关，可作为生物标志物进行临床医学诊断。miRNA-122是机体肝脏中含量最高的miRNA。Ren等[127]选择NaGdF4@NaGdF4∶Yb，Er UCNP作为能量供体并基于配体交换原理对其进行表面功能化修饰。结果表明TAMRA染料标记的DNA短链作为能量受体可以与UCNP表面偶联的捕获DNA互补，miRNA-122的长靶标可以通过夹心DNA杂交结构捕获并有效调控供、受体间的能量传递距离，其在545 nm处的荧光强度降低，同时在580 nm处的荧光信号增强，荧光比率(I580 nm/I545 nm)与miRNA-122浓度呈线性相关，检测限为10-13 mol·L-1。如图 14所示，Wang等[128]基于由SiO2纤维组成的柔性膜设计了一种miRNA检测传感器，其使用表面活性剂PEI诱导NaYF4∶Yb，Er UCNP生长在SiO2纤维表面，通过共价连接将羧基分子信标(MBs)和黑洞猝灭剂3(BHQ3)结合到纳米纤维上，靶标miRNA与MBs发生互补杂交并打开发夹结构从而抑制660 nm处的红光发射猝灭效应，荧光比率(I660 nm/I550 nm)与miRNA浓度呈线性关系，检测限达到2 nmol·L-1。

    图 14

    图 14.  SiO2@UCNP-MB生物传感器的合成(上)及miRNA检测(下)示意图[128]
    Figure 14.  Schematic illustrations of the synthesis of SiO2@UCNP-MB biosensor (top) and miRNA detection (down)[128]
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    4.   总结与展望

    本文综述上转换纳米探针在生物检测领域的应用价值和意义，讨论了上转换荧光机理和基于上转换发光的生物检测原理，重点介绍了纳米探针构建过程中UCNP的合成和表面修饰以及针对不同种类分析物的检测应用。稀土离子丰富的能级赋予了UCNP优异且独特的光学性能，在医学诊断、环境治理、生物学研究和生产工业等领域拥有广阔的应用前景，但在满足实际应用需求方面仍然存在一些挑战：

    (1) 上转换生物检测研究在实验室层面取得了可观的成就，但在临床层面的应用价值却很小。活体原位检测过程中生物相容性和细胞毒性的不确定性，可导致材料在机体内部长期过度积累从而造成致病隐患，所以UCNP的临床应用还需要更加详细和确切的基础研究来保证长期使用安全性。在未来更高的应用要求下，材料的尺寸要求趋向于超微型化，以显著降低穿透生物组织和体内代谢反应的难度，合成材料的种类和结构要求趋向于仿生性和天然无害性，以显著降低检测过程中生物体内的排异反应。

    (2) 为了保证检测的准确性和特异性，大多数上转换纳米探针只能高效响应一种特定分析物，复杂的检测环境在动态波动的过程中会影响检测样品的参数从而发生随机改变，导致假阳性结果出现。所以合理设计多通路和高稳态的纳米探针可以显著提高检测的容错率，集成多种特异性检测功能也为实现检测应用的通用化提供了可能。

    (3) 近红外光在生物应用中具有更加优异的深度穿透能力、穿透深度和背景荧光抗干扰能力，因此在检测探针的设计与构建中应首要考虑使用近红外响应元件来实现近红外激发和发射，优化检测深度范围和信号收集程度。

    (4) 随着数据传输和数据分析技术的快速发展，将上转换生物检测与智能网络进行有机结合已经成为未来领域发展的导向。具有弹性和自适应性的智能网络设备可以允许生物检测的数据信息随时随地进行识别转化。开发对应的系统和软件可以实现对上转换检测设备的远程监控和管理，包括实时状态监测、故障诊断报修和突发预警等。结合人工智能技术，对检测结果进行智能化大数据宏观分析，实现全方位一体预后保障。

    未来，上转换生物检测将继续向智能化、便携化和高通量化方向发展。随着人们对于生物学基础、疾病机制和合成机理研究的深入，上转换生物检测技术将不断集成新材料、新器件和新算法，不断提高检测灵敏度、响应速度和种类多样性。总体而言，上转换生物检测的发展将越来越趋向于应用多面化和功能协同化。


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  • 图 1  表面改性上转换纳米探针的生物检测示意图

    Figure 1  Schematic illustration of surface-modified upconversion nanoprobes for biodetection

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    图 2  UCNP的主要上转换发光机制[21]

    Figure 2  Main upconversion luminescence mechanisms of UCNP[21]

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    图 3  UCNP的EMU机制[22]

    Figure 3  EMU mechanism of UCNP[22]

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    图 4  (a) 基于UCNP和MNP/GNP之间FRET的Pb2+检测荧光纳米探针示意图; (b) UCNP和MNP/GNP结合的结构公式[33]

    Figure 4  (a) Schematic presentation of fluorescent nanoprobe based on FRET between UCNP and MNP/GNP for detection of Pb2+; (b) Structure formula of combined UCNP and MNP/GNP[33]

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    图 5  (a) UCNP@MIP[44]、(b) UCNP@MIP[45]和(c) UCNP@ZIF-8@MIP[46]的制备和印迹过程的示意图

    Figure 5  Schematic illustration of the preparation and imprinting process of (a) UCNP@MIP[44], (b) UCNP@MIP[45], and (c) UCNPs@ZIF-8@MIP[46]

    MAA: methylacrylic acid, MPS: [3-(methacryloyloxy)propyl] trimethoxysilan, EGDMA: ethyleneglycol dimethacrylate, AIBN: 2,2′-azobisisobutyronitrile, CBZ: carbendazim; MAM: methacrylamide.

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    图 6  用于检测绿茶中Hg2+的上转换检测系统设计示意图[95]

    Figure 6  Schematic diagram of the upconversion detection system for detecting Hg2+ in green tea[95]

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    图 7  (a) 用于Pb2+检测的UCNP-Cys-AuNRs荧光纳米传感器示意图[97]; (b) Pb2+检测示意图[98]; (c) 由UCNP和AuNPs构建的用于检测Pb2+的传感器示意图[99]

    Figure 7  (a) Schematic description of the UCNP-Cys-AuNRs fluorescence nanosensor for Pb2+ detection[97]; (b) Schematic illustration of Pb2+ detection[98]; (c) Schematic illustration of sensing assay constructed by UCNP and AuNPs for Pb2+ detection[99]

    AuNRs: gold nanorods; AuNPs: gold nanoparticles.

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    图 8  (a) 检测·OH上转换纳米探针的原理[107]; (b) 基于NaLuF4∶Yb, Er, Tm和4-ASA-Fe3+间FRET效应构建可回收纳米探针的·OH比例检测示意图[108]; (c) csEr-Cy纳米探针无干扰检测·OH的示意图及其在体内的应用[109]

    Figure 8  (a) Principle of the upconversion nanoprobe for ·OH detection[107]; (b) Schematic of ratiometric ·OH detection based on recyclable nanoprobe by FRET between NaLuF4: Yb, Er, Tm and 4-ASA-Fe3+ [108]; (c) Schematic illustration of an interference-free ·OH detection mechanism of csEr-Cy nanoprobe and its application in vivo[109]

    mOG: modified orange G, SWUCNPs: sandwich structured UCNPs.

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    图 9  PAAO-UCNP-MC540-IR820的合成(a)及PDT过程中1O2的检测(b)示意图[110]

    Figure 9  Schematic illustrations of the synthesis of PAAO-UCNPs-MC540-IR820 (a) and the detecting 1O2 during PDT (b)[110]

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    图 10  上转换纳米探针用于NO比率发光检测的传感原理示意图[114]

    Figure 10  Schematic illustration of the sensing principle of the upconversion nanoprobe for ratiometric luminescent measurement of NO[114]

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    图 11  (a) 检测CO的比率上转换纳米探针的传感原理示意图[117]; (b) 纳米检测系统的设计及CO传感机理示意图[118]

    Figure 11  (a) Schematic illustration of the sensing principle of the ratiometric upconversion nanoprobe for measurement of CO[117]; (b) Schematic illustration of the design of the nanosystem and the proposed mechanism for sensing of CO[118]

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    图 12  UCNPs@MIL-100@MIPs复合材料的合成及检测应用示意图[121]

    Figure 12  Schematic diagram of the synthesis and detection application of UCNPs@MIL-100@MIPs composite material[121]

    BSA: bovine serum albumin.

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    图 13  (a) 基于从UCNP到SYBR Green Ⅰ的FRET效应的近红外响应DNA探针示意图[125]; (b) 所设计的生物传感器的实验示意图[126]

    Figure 13  (a) Schematic illustration of the near-infrared responsive DNA probe based on FRET from UCNPs to SYBR Green Ⅰ[125]; (b) Experimental schematic of the designed biosensor[126]

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    图 14  SiO2@UCNP-MB生物传感器的合成(上)及miRNA检测(下)示意图[128]

    Figure 14  Schematic illustrations of the synthesis of SiO2@UCNP-MB biosensor (top) and miRNA detection (down)[128]

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  • 发布日期:  2024-12-10
  • 收稿日期:  2024-07-02
  • 修回日期:  2024-10-29
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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