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• Hetisine型C₂₀二萜生物碱绣线菊碱Ⅳ和Ⅺ的全合成

  Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 937~941

  以抗心律失常药关附甲素为典型代表的hetisine型C₂₀二萜生物碱具有丰富多样的生物活性和复杂的化学结构, 数十年来一直是有机合成化学研究的热点, 很多国际上著名的全合成小组相继进行了全合成研究.基于目前对C₂₀二萜生物碱的合成研究, hetisine型C₂₀二萜生物碱全合成的挑战在于C(14)—C(20)键和C(6)—N键的构建.重庆大学药学院张敏课题组巧妙地利用亚胺叶立德1, 3-偶极环加成反应策略, 以不同于偶极环加成反应的常见的区域选择性, 实现了已具有C(14)—C(20)键和N—C(6)键连接的hetisine型二萜生物碱A/F/G/C四环骨架的构建, 随后以SmI₂促进的未经预先去芳香化处理芳环的自由基加成反应和立体选择性的分子内aldol反应为关键反应, 实现了七环骨架的高效构建, 进而实现了hetisine型C₂₀二萜生物碱绣线菊碱spirasines Ⅳ和Ⅺ的首次全合成.作者所发展的策略将有可能应用于其它结构更为复杂的同类生物碱的全合成, 进而为后续的药物化学研究奠定基础.

  锰催化炔烃的立体选择性硅氢化反应:金属有机和自由基双轨机制

  Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 923~928

  烯基硅烷具有低毒、稳定、易于操作及转化等优点, 在有机合成中发挥着重要的作用.炔烃的硅氢化反应是制备烯基硅烷最简单和有效的方法, 目前工业上此类反应主要是依靠贵金属催化来实现, 而锰催化的炔烃硅氢化反应尚未见报道.中国科学院化学研究所王从洋课题组首次实现了锰催化的炔烃立体选择性硅氢化反应.通过采用单核的Mn(CO)₅Br催化剂和AsPh₃配体, 高选择性地实现了炔烃的E式硅氢化反应.另一方面, 通过采用双核的Mn₂(CO)₁₀催化剂和过氧化月桂酰(LPO)助催化剂实现了高选择性的炔烃Z式硅氢化反应.机理研究表明: E式硅氢化反应是通过金属有机机制进行的, 而Z式硅氢化反应是经过自由基机制实现的, 该工作充分展示了锰催化的两面性.

  Maoecrystal P的全合成研究——张力双环合成子的高效应用

  Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 57, 760~764

  对映-贝壳杉烷(ent-Kaurane)二萜是一大类具有多种重要生物活性的天然产物, 50年来一直受到合成化学家的关注, 一些国内外著名有机合成课题组如Corey、Ireland、Mori、Baran、Reisman、洪然、马大为、丁寒峰等均完成了该家族分子中不同成员的全合成.作为对映-贝壳杉烷中的一员, Maoecrystal P由昆明植物所孙汉董课题组分离、鉴定, 并展现了对多个肿瘤细胞系良好的抑制活性.然而其氧化态高、结构复杂, 全合成工作仍未见报道.北京大学化学与分子工程学院和北大-清华生命科学联合中心的罗佗平课题组以分子间Diels-Alder环加成为关键反应, 高效完成了目标分子碳环骨架的构建, 随后通过烯丙位氧化、SmI₂介导的自由基环化及一系列后期官能团转化, 完成了Maoecrystal P的全合成.路线设计中以张力双环[4.1.0]酮为双烯前体, 利用额外引入取代三元环的位阻和电子效应很好地控制了Diels-Alder反应的区域及立体选择性; 此外, 由于三元并环的存在, 双烯的制备及烯丙位氧化也实现了单一的区域选择性.这一策略将有望被用于其他高氧化态的贝壳杉烷型天然产物及其类似物的合成制备.

  通过借氢还原和动态动力学拆分串联来实现轴手性分子不对称构建

  Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 465~469

  轴手性分子由于其自身结构性能在有机化学, 药物发现和材料科学等领域受到科学家的广泛关注, 在不对称催化方面, 联芳基轴手性分子(如BINOL和BINAP)长期以来一直作为优势配体骨架持续应用于催化反应中.该类轴手性分子目前主要通过金属催化不对称交叉耦联, 前手性化合物动态动力学拆分等方法构建, 但通常具有较大的底物局限以及苛刻的反应条件.清华大学药学院汪舰课题组通过利用手性金属铱和易得的非手性布朗斯特酸共催化, 首次成功实现了借氢还原和动态动力学拆分的不对称串联反应, 该方法在温和条件下高收率地合成了联芳基轴手性化合物, 对映选择性高达98%, 为后期基于联芳基手性氨基醇配体的开发提供了关键技术工具, 应用前景广阔.

  钯催化邻溴苯甲醛与芳基重氮酸酯的[3+3]成环反应

  Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 319~323

  过渡金属催化的非活泼碳氢键的官能团化是有机化学研究热点之一.在卡宾参与的碳氢键的官能团化研究工作中, 大部分反应的途径都是先经过渡金属促进的碳氢键活化, 形成相对稳定的环金属中间体, 再经后续反应生成目标产物.受环张力影响, 该策略很难应用于无法形成环金属中间体的简单反应物.中国科学院福建物质结构研究所黄学良课题组基于在重氮化合物方面的研究兴趣, 设计了一种新反应策略, 即以重氮化合物为卡宾前体, 利用钯卡宾迁移插入反应, 将重氮化合物变成桥联模块, 使催化剂金属中心更好地接近反应位点, 发生碳钯化, 形成环钯中间体, 再经还原消除生成目标产物.

  Ni-Al双金属催化的环丙基酰胺和炔烃的对映选择性环加成反应

  J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 18150~18153

  过渡金属催化的环丙烷和炔烃的环加成反应是构建五元环结构的最为重要的合成方法之一.然而, 长期以来此类反应大多数局限于活泼环丙烷衍生物, 包括高度张力的环丙烷(像亚烷基环丙烷、环丙烯等), 或者活化的环丙烷(像二羧基取代的环丙烷、烯基环丙烷以及环丙基酮和亚胺等).对于价廉易得且易于转化的单羧基取代环丙烷, 反应活性较低, 一直难以参与反应.南开大学化学学院叶萌春课题组使用二级磷氧配体辅助的双金属协同催化方式实现了此类底物的突破.他们使用手性萘基磷氧同时和金属Ni、Al配位, 一方面该配合物有效活化环丙基酰胺, 另一方面Al和底物配位, 导向金属Ni和C—C键的氧化加成反应.最终, 该反应得以有效进行, 获得了高达99%的收率和94%的对映选择性.

  钯催化烯醚的氧化胺化构建α-氨基酸酯: H₂O₂作为绿色氧化剂及氧源

  Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15926~15930

  α-氨基酸酯作为α-氨基酸最重要的衍生物, 被广泛用作医药中间体、食品及化妆品添加剂等, 然而原料简单的高原子经济性的绿色合成仍是一项具有挑战性的研究课题.钯作为一种Lewis酸金属, 能高效地与烯烃发生配位活化, 并接受另一分子亲核试剂(胺)的进攻从而实现烯烃的亲核胺钯化.但胺(特别是烷基发或普通芳胺)同时也能与钯发生较强的配位从而削弱了金属钯的亲电性, 抑制了其催化循环.传统的解决方法是通过降低氮上的电子云密度来实现烯烃的亲核胺钯化(如磺酰胺类、酰胺类、胺基甲酸酯类等).华南理工大学化学与化工学院江焕峰和伍婉卿教授团队发展了一种新型的实现普通芳胺与烯烃的亲核钯化的策略, 即通过增加烯烃上的电子云密度使得钯与烯烃优先发生配位并活化, 从而抑制了与氮的配位, 顺利地实现普通芳胺对烯烃的亲核钯化过程.该方法以简单易得的有机小分子芳胺和烯醚作为原料, 双氧水作为绿色氧化剂及氧源, 简单高效一步构建了各种不同取代的α-氨基酸酯.

  利用[2+2]环加成与自由基1, 4-加成反应合成环丁烯并[a]萘-4-酚衍生物

  Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 15570~15574

  自由基转化是当代有机合成化学领域最为活跃的研究热点之一.利用自由基转化反应可完成其他方法难以实现的分子骨架的构筑, 如含有季碳中心结构单元等骨架.当前研究最为广泛的是自由基引发的加成-环化反应.相反, 反应底物先发生分子内环化, 其环化后产物再捕捉自由基的反应研究(即自由基引发的环化-加成反应)几乎是空白, 这是由于自由基反应活性高、存在时间短, 极易与不饱和烃发生加成反应.为了解决这一问题, 江苏师范大学化学与材料科学学院屠树江 & 姜波课题组与南京大学化学与生物医学科学研究所李桂根教授合作, 通过设计反应原料结构, 合成了苯连接的联烯-炔类化合物, 并将其与芳基重氮四氟硼酸盐和1, 4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-双(二氧化硫)加成物进行多组分一锅法反应, 高非对映选择性地合成了一类新型的环丁烯并[a]萘-4-酚衍生物, 产率优良.该反应在非常温和条件下经历[2+2]环加成、SO₂插入、1, 4-加成、重氮化及互变异构等历程, 为构建环丁烯并[a]萘骨架提供了一类简单高效的合成途径.这些研究成功建立了一类新型自由基反应模式, 即环化-加成反应模式, 为后续发展新型的自由基转化提供了新的设计思路.

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