有机化学  2016, Vol. 36 Issue (2): 315-324   PDF    
(－)-Isochaetominine推测结构的对映选择性全合成与结构修正
黄培强 , 茅中一 , 耿辉     
福建省化学生物学重点实验室 能源材料化学协同创新中心 厦门大学化学化工学院化学系 厦门 361005
国家自然科学基金(No. 21472153)和教育部长江学者和创新团队发展计划资助项目
*通讯作者：黄培强, E-mail: pqhuang@xmu.edu.cn
摘要：报道生物碱isochaetominine推测结构8的对映选择性全合成与结构修正.采用立体多样性合成策略, 通过L-色氨酸与L-丙氨酸苄酯组合, 以DMDO氧化启动的串联反应为关键反应, 经5步高效地完成了isochaetominine推测结构8及其立体异构体(+)-2, 3, 14-tri-epi-chaetominine (12)的全合成.基于本实验室此前有关毛壳菌素(1)立体多样性合成的工作, 天然isochaetominine的结构修正为(－)-11-epi-chaetominine (18).我们此前已完成了该天然产物的首次对映选择性全合成(从L-色氨酸出发, 5步, 总产率31.6%).此外, 通过研究色氨酸与缬氨酸叔丁酯组合, 建立了isochaetominine C三个非对映立体异构体的立体多样性合成.最后, 证实了化合物13B无法进行C(14)位定点差向异构化, 但可以进行C(11)和C(14)双差向异构化.
关键词：生物碱    isochaetominine    全合成    结构修正    立体多样性合成    差向异构化    
Enantioselective Total Synthesis and Structural Revision of (－)-Isochaetominine
Huang Peiqiang , Mao Zhongyi , Geng Hui     
Fujian Provincial Key Laboratory of Chemical Biology, Collaborative Innovation Centre of Chemistry for Energy Materials, Department of Chemistry, College of Chemistry and Chemical Engineering, Xiamen University, Xiamen 361005
Received: December 10, 2015published online: December 15, 2015
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21472153) and the Program for Changjiang Scholars and Innovative Research Team in University of Ministry of Education
Abstract: In this paper, the enantioselective total synthesis and structure revision of the proposed structure of isochaetominine 8 are described. On the basis of the stereodivergent strategy, a highly efficient five-step synthesis of the proposed structure of isochaetominine 8 and its diastereomer (+)-2, 3, 14-tri-epi-chaetominine (12) was achieved. The method features the use of L-tryptophan and L-alanine benzyl ester as the starting materials, and a dimethyldioxirane (DMDO)-triggered tandem reaction as a key step. A comparison of the physical and spectral data of the natural isochaetominine with those of the diastereomers obtained during our previous stereodivergent synthesis of chaetominine (1), allowed revising the structure of isochaetominine as (－)-11-epi-chaetominine (18). The first enantioselective total synthesis of this natural product has been accomplished previously in our laboratories in five steps, 31.6% overall yield from L-tryptophan. Besides, an investigation on the L-tryptophan and L-valine tert-butyl ester-based synthesis of isochaetominine C resulted in a stereodivergent synthesis of three diastereomers of isochaetominine C. Finally, it was revealed that attempted site selective epimerization at C(14) of 13B led to a bis-epimerization at both C(14) and C(11).
Key Words: alkaloids    isochaetominine    total synthesis    structural revision    stereodivergent synthesis    epimerization    

多样性导向合成(DOS)是随着组合化学的兴起而形成的一个概念[1].相对于传统的目标导向合成(TOS), 多样性导向合成注重结构多样的目标分子, 包括骨架、官能团和立体化学多样性.目标的改变必然要求对合成观念和策略作相应的调整.对于目标导向合成, 侧重于针对单一目标分子合成方法的高选择性, 而在多样性导向合成中, 则以快速获得结构多样的分子为要.同时, 一个反应生成大致等量且易于分离的两个或多个异构体也是其内在要求.这样的方法不但对于化合物库的建立和活性筛选十分重要, 对于天然产物全合成同样具有重要意义[2～6].因为绝大多数天然产物具有非平面的三维结构, 不同立体异构体表现出不同的生理活性, 而且愈来愈多的例子揭示了同一分子的不同非对映立体异构体同时存在于自然界的现象[7].

内生真菌是结构多样且具有重要生理活性天然产物的丰富来源[8～10]. 2006年, 谭仁祥课题组从取自南沙参(Adenophora axilliflora, 杏叶沙参)叶子的内生真菌毛壳菌属IFB-E015 (Chaetomium sp. IFB-E015)的固态培养基中分离到毛壳菌素(chaetominine, 1, 图 1)[11].该天然产物是一新颖骨架的三肽衍生物.由于分子中含有喹唑啉酮环, 因此也被归入喹唑啉酮类生物碱[12, 13].在谭小组的工作发表后, 其他实验室也分别从贵州省收集到的陆生真菌Aspergillus sp. HT-2[14]和寄附于苦竹(Pleio-blastus amarus)的内生真菌Aspergillus sp. YL-6[15]分离到毛壳菌素(1).值得注意的是, 近年来多个研究小组分别报道从不同来源的内生菌分离鉴定出毛壳菌素的同系物及其非对映立体异构体, 包括(－)-pseudofischerine (2)[16], (－)-aniquinazoline D (3)[17], (－)-isochaetominines A～C (4～6)[18]和(＋)-14-epi-isochaetominine C (7)[18].

图 1 文献报道的毛壳菌素类生物碱的结构 Fig 1 The reported structures of chaetominine-type alkaloids

基于本课题组对含氮化合物, 特别是生物碱合成的长期兴趣[19～22], 以及近年来对步骤经济型合成方法学的关注[23, 24], 我们在2009年发展了从D-色氨酸出发经四步合成(－)-毛壳菌素(1)的简洁全合成[25].通过对该法的深入研究[26, 27], 我们进一步发展了从L-色氨酸出发的五步合成法[28].这两条路线是迄今[29～34]步骤最短、总产率最高的全合成.根据我们合成路线中关键的吲哚环氧化生成两个接近等量非对映立体异构体的特点, 以及文献报道不同的真菌可产生毛壳菌素(1)的同系物及其非对映立体异构体[16～18], 我们新近完成了isochaetominine C (6)全部八个2, 3-顺式非对映立体异构体的全合成[35], 由此把文献报道天然产物(－)-pseudo-fischerine和(－)-aniquinazoline D的推测结构2[16]和3[17]更正为(－)-isochaetominine C (6).

最近, 娄红祥课题组[36]报道从中国苔类植物Heteroscyphus tener (STEPH.) SCHIFFN内生菌Asper-gillus fumigatus的培养液分离出毛壳菌素(1)及其非对映立体异构体isochaetominine等天然产物.初步的生物活性测试显示这些化合物对PC3细胞株表现出弱的细胞毒性.作者基于生源合成的观点, 结合对毛壳菌素(1)与isochaetominine的圆二色光谱(CD谱)比对分析, 推测isochaetominine为毛壳菌素(1)的立体异构体8, 并推测其绝对构型为2S, 3S, 11S, 14S.基于前述本课题组对毛壳菌素类生物碱的研究兴趣, 我们决定开展isochaetominine推测结构8的全合成研究, 并对采用不同氨基酸酯合成毛壳菌素类生物碱进行比对研究.本文报道这些研究的结果.

1 结果与讨论
1.1 Isochaetominine推测结构8的对映选择性全合成及其结构修正

由于isochaetominine推测结构8为C(11)-C(14)顺式立体结构, 其合成需要采用本实验室发展的第三代合成策略[35], 即L-色氨酸与L-丙氨酸苄酯组合.基于这一策略, 我们依Scheme 1进行了isochaetominine推测结构8的全合成.合成始于L-色氨酸的N-邻硝基苯甲酰化, 所得色氨酸衍生物9与丙氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐缩合, 得二肽衍生物10A, 收率91%.在优化条件下, 10A经史达清等[37]的喹唑啉-4(3H)酮合成法转化为11A, 收率95%.接着进行关键的环氧化启动的串级反应.为此, 11A与DMDO在丙酮中, －78 ℃下反应1 h, 接着加入K2CO3/MeOH, 并在－15 ℃下反应30 min, 以35%和44%的产率得到化合物12和13A.前者为β-环氧化立体异构体(未画出)经单环化中间体14A的串联双环化产物, 后者为α-环氧化立体异构体(未画出)的单环化产物.化合物13A经钯/碳催化氢解去苄基和在叶蕴华缩合试剂(DEPBT)[38～41]作用下内酰胺化, 生成天然产物isochae-tominine的推测结构8[36], 两步总产率为73%.然而, 合成产物与天然产物isochaetominine[36]的核磁共振氢谱和碳谱不一致.此外, 文献报道的天然产物的比旋光值{[α]D25－110.9 (c 0.1, CH3OH)}与我们合成产物的比旋光值{[α]D25－57.7 (c 1.0, CH3OH)}同样存在很大的差异.

图式1 Isochaetominine推测结构8及其立体异构体的全合成和13B的差向异构化 Scheme1 Total synthesis of the proposed structure of isochaetominine (8) and diastereomers, and epimerizations of 13B

得益于本实验室在毛壳菌素类生物碱立体多样性合成方面的积累, 我们先后合成了毛壳菌素类生物碱多个非对映立体异构体[25～28, 35].把它们与天然isochaeto-minine的核磁共振氢谱和碳谱进行比对筛查, 发现本实验室此前从L-色氨酸合成毛壳菌素(1)及其立体异构体17时得到的(－)-11-epi-chaetominine (18) (Scheme 2)[28]与天然isochaetominine的数据一致, 且比旋光值接近{18: [α]D20 －98.0 (c 0.50, CH3OH); 8: [α]D25－110.9 (c 0.1, CH3OH)}.据此, 我们判断文献报道的天然isochaetominine的结构[36]应修正为(－)-11-epi-chae-tominine (18), 其绝对构型为2S, 3S, 11R, 14R.

图式2 本课题组先前报道的从L-色氨酸立体多样性合成毛壳菌素(1)和(－)-11-epi-chaetominine (18)的关键步骤 Scheme2 The key steps in our previous stereodivergent synthesis of chaetominine (1) and (－)-11-epi-chaetominine (18) from L-Trp
1.2 Isochaetominine C类生物碱三个非对映立体异构体的立体多样性合成

在完成了isochaetominine推测结构8的对映选择性全合成后, 我们转向研究毛壳菌素类生物碱的第三代合成策略(色氨酸与α-氨基酸苄酯组合)[35]的另一形式, 即基于色氨酸与α-氨基酸叔丁酯组合的合成路线(Scheme 3).为此, 把(R)-9[26, 27]与缬氨酸叔丁酯的盐酸盐缩合得二肽衍生物19A, 后者经还原喹唑啉酮化得20A, 产率95%.然而, 二肽衍生物20A经DMDO氧化, 然后用K2CO3/MeOH作用于现场生成的环氧中间体的非对映立体异构体混合物(－15 ℃, 30 min)后未得到预期的环氧开环产物21和23.在0～5 ℃(冰浴)下反应30 min后, 分到两个组份.通过分析下一步反应的产物结构和比例, 推测第一个组分为非对映立体异构体21, 第二个组分为柱层析无法分离的两个非对映立体异构体22和23的混合物.根据前文和本文的结果[26～28, 35], 22和23这样的3, 14-反式-非对映立体异构体的甲酯和苄酯类似物(例如, 14A和14B, 按毛壳菌素环系编号, 下同)一旦生成, 即发生串联内酰胺化反应, 直接形成相应的双环化产物.然而, 22和23的混合物即便在室温下也未形成内酰胺化产物7和3.甲酯/苄酯与叔丁酯的这一反应性差异可归咎于叔丁酯的位阻.接着, 把21用三氟乙酸去叔丁基保护基, 然后在叶蕴华试剂作用下环化得内酰胺化产物6, 产率为80%.依同法, 混合组份22/23被转化为可通过柱层析分离的环化产物7和3, 得率分别为31%和50%.

图式3 Isochaetominine C类生物碱三个非对映立体异构体的立体多样性合成 Scheme3 Stereodivergent synthesis of three diastereomers of isochaetominine C-type alkaloids

值得注意的是, 此前二肽衍生物如11A (Scheme 1)和15 (Scheme 2)的环氧化串联反应只生成两个非对映立体异构体, 而20A经DMDO氧化、K2CO3/MeOH处理生成三个非对映立体异构体21～23.这可能是因为此前11A和15在DMDO环氧化后与K2CO3/MeOH反应是在－15 ℃下进行, 而现在20A的反应在冰浴下进行, 致使部分3, 14-顺式非对映立体异构体21在C(14)位发生差向异构化, 转化为3, 14-反式非对映立体异构体22.为验证这一立体多样性反应是否适应于其它二肽酯, 我们依相同的合成路线(Scheme 3)合成了二肽甲酯衍生物20B. 20B经DMDO氧化、在－15 ℃下与K2CO3/MeOH作用只生成两个产物3和24, 产率分别为35%和42%(见Scheme 3右下方括号内), 而在0～5 ℃下与K2CO3/MeOH作用后的确生成三个产物3, 24和7.化合物3和7为C(3)/C(14)反式的两立体异构体(未画出, 参见其叔丁酯类似物22和23)在反应中(0～5 ℃下)进一步环化形成的双环产物. 7的形成表明在0～5 ℃下C(3)/C(14)顺式-单环化立体异构体24与K2CO3进一步发生C(14)位选择性差向异构化反应.化合物24和7的合并产率为43%, 与在－15 ℃下反应所得24的产率(42%)一致, 可资旁证.

1.3 化合物13B的差向异构化研究

在毛壳菌素类生物碱的全合成研究中, 我们先后进行了关键中间体的C(14)位选择性差向异构化和C(11)位及C(14)位的双差向异构化反应[25～28, 35].尤其是在从L-色氨酸合成毛壳菌素(1)时, 成功实现了在16的C(14)位定点差向异构化从而经串联内酰胺化直接转化为毛壳菌素(1) (Scheme 2).为了解这一反应是否适应于C11位异丙基同系物, 我们合成了13B (Scheme 1). 13B与DMAP在甲苯中回流3 d后, 直接以74%的产率生成C(11), C(14)位双差向异构化产物ent-7, 未能得到C(14)位单差向异构化产物3. 13B转化为3的更佳条件是与MeONa在MeOH中反应, 得率为89%.

2 结论

基于此前合成isochaetominines A～C时发展的策略, 我们从L-色氨酸和L-丙氨酸苄酯出发, 经关键的环氧化串联反应[42]和无差向异构化内酰胺化, 以5步, 25%的总产率完成了isochaetominine推测结构8及其立体异构体(＋)-2, 3, 14-tri-epi-chaetominine (12, 4步, 总产率28%)的对映选择性和立体多样性全合成.合成产物与报道的天然产物的核磁共振氢谱、碳谱及旋光值不一致, 表明推测结构8非天然isochaetominine的实际结构.通过与本实验室先前通过立体多样性方法合成的毛壳菌素类生物碱多个非对映立体异构体对比, 我们判断天然isochaetominine的结构应修正为(－)-11-epi-chaeto-minine (18), 绝对构型为2S, 3S, 11R, 14R[43].本实验室此前已完成了该天然产物的首次对映选择性全合成(Scheme 2:从L-色氨酸出发, 5步, 总产率31.6%)[28].此外, 通过研究色氨酸与缬氨酸叔丁酯组合, 发现如果二肽衍生物(例如20A)的环氧化串联反应在冰浴温度下进行, 可一步生成三个立体异构体.实验结果显示, 从L-色氨酸合成毛壳菌素(1)时化合物16的C(14)位定点差向异构化无法在C(11)位异丙基同系物13B上实现, 但可得C(11), C(14)位双差向异构化产物.

3 实验部分
3.1 仪器与试剂

熔点由Büchi公司M560型熔点仪测定(温度未校正); 旋光由AntonPaar公司MCP500型旋光仪测定; 红外谱图由Nicolet Avatar 330 FT-IR测定(KBr盐片); 核磁共振氢谱和碳谱(1H NMR和13C NMR)由Bruker公司的AV-400/500型核磁共振仪(400 MHz/100 MHz、500 MHz/125 MHz)测定, 以TMS (δ＝0)作内标; 质谱由Bruker公司的Dalton ESquire 3000 plus LC-MS测定; 高分辨质谱由7.0T FT-MS设备测定.柱色谱采用300～400目硅胶(烟台江友硅胶开发有限公司); 洗脱剂采用60～90 ℃石油醚; 所用其他溶剂均用标准方法纯化后使用.叶蕴华试剂(DEPBT)为英文名称3-(diethoxy-phosphoryloxy)-1, 2, 3-benzotrizin-4(3H)-one的缩写, 一种已商品化的缩合剂, 用于酰胺键的形成.叶蕴华试剂首次报道于1996年, 现已成为一种重要的成肽试剂, 可用于线形肽和环肽的合成, 适用于溶液法与固相肽合成法.除了高效, 底物适用性广, 可用于大环内酰胺化反应外, 其最突出的特点是几乎不引起外消旋[38～41].

3.2 实验方法
3.2.1 色氨酸衍生物(R)-9和(S)-9的合成

从D-色氨酸[26]合成(R)-9以及从L-色氨酸[27, 28]合成(S)-9在我们之前的工作中已报道[26～28].

3.2.2 二肽衍生物10A, 10B, 19A和19B的合成

通用合成步骤A:将化合物9 (5.09 mmol)溶于四氢呋喃(20 mL)中, 氮气保护, －20 ℃下依次加入N-甲基吗啉和氯甲酸异丁酯, 在此温度下反应15 min; 在－78 ℃下向体系中缓慢加入氨基酸酯的盐与N-甲基吗啉的四氢呋喃溶液.混合物在－20 ℃下反应12 h.然后向体系中加入饱和的氯化铵溶液终止反应, 并加水稀释.乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩.残留物通过硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:3]分离纯化得二肽衍生物.

按照通用合成步骤A, (S)-9 (1.80 g, 5.09 mmol)与L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(3.57 g, 10.18 mmol)反应得二肽衍生物(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-硝基苯甲酰胺)-丙酰胺]丙酸苄酯(10A)(2.38 g, 产率91%), 黄色固体. m.p. 134～135 ℃ (EtOAc); [α]D20＋21.3 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:8.22 (s, 1H), 7.97 (dd, J＝8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.55～7.45 (m, 2H), 7.40～7.28 (m, 6H), 7.25～7.22 (m, 1H), 7.14 (dd, J＝7.2, 7.0 Hz, 1H), 7.09～7.03 (m, 2H), 6.88 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J＝12.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J＝12.2 Hz, 1H), 4.97～4.90 (m, 1H), 4.49～4.41 (m, 1H), 3.45 (dd, J＝14.8, 5.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J＝14.8, 7.6 Hz, 1H), 1.30 (d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:172.1, 170.4, 166.2, 146.3, 136.1, 135.3, 133.6, 132.3, 130.5, 128.6 (3), 128.4, 128.1 (2), 127.5, 124.5, 123.5, 122.1, 119.6, 118.7, 111.2, 110.2, 67.1, 54.2, 48.5, 27.7, 17.9; IR (film) vmax: 3409, 3605, 2926, 1740, 1646, 1531, 1455, 1350, 1198, 1153, 741 cm－1; MS (ESI) m/z(%): 537 ([M＋Na]＋, 100); HRMS-ESI calcd for C28H26N4O6Na ([M＋Na]＋):537.1745, found 537.1748.

按照通用合成步骤A, (S)-9 (1.80 g, 5.09 mmol)与L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.69 g, 10.18 mmol)反应得二肽衍生物(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-硝基苯甲酰胺)-丙酰胺]-3-甲基丁酸甲酯(10B) (2.16 g, 产率91%), 黄色固体. m.p. 88～90 ℃ (EtOAc); [α]D20＋24.4 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.36 (s, 1H), 8.05～7.98 (m, 1H), 7.70 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.60～7.45 (m, 2H), 7.37～7.29 (m, 2H), 7.21～7.14 (m, 2H), 7.13～7.07 (m, 1H) 6.83 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 4.99 (td, J＝7.7, 6.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J＝8.0, 5.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (dd, J＝14.8, 6.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, J＝14.8, 7.3 Hz, 1H), 2.10～1.99 (m, 1H), 0.83 (d, J＝6.9 Hz, 3H), 0.78 (d, J＝6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.5, 170.8, 166.2, 146.4, 136.2, 133.6, 132.4, 130.6, 128.7, 127.4, 124.5, 123.5, 122.2, 119.8, 118.8, 111.2, 110.3, 57.7, 54.4, 52.0, 31.0, 28.0, 18.7, 17.8, 14.2; IR (film) vmax: 3300, 1757, 1634, 1530, 1456, 1435, 1348, 1210, 746 cm－1; MS (ESI) m/z (%): 489 ([M＋Na]＋, 100); HRMS-ESI calcd for C24H27N4O6 ([M＋H]＋): 467.1925, found 467.1929.

按照通用合成步骤A, (R)-9 (1.80 g, 5.09 mmol)与L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(2.13 g, 10.18 mmol)反应得二肽衍生物(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-硝基苯甲酰胺)-丙酰胺]-3-甲基丁酸叔丁酯(19A) (2.40 g, 产率92%), 黄色固体. m.p. 78～80 ℃ (EtOAc); [α]D20－16.2 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 1H), 8.04～7.97 (m, 1H), 7.69 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.57～7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.22～7.14 (m, 2H), 7.13～7.07 (m, 2H), 6.66 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J＝14.3, 7.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J＝8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J＝14.8, 6.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J＝14.8, 7.6 Hz, 1H), 2.05～1.93 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.76 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 0.75 (d, J＝6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 170.6, 170.5, 166.3, 146.3, 136.3, 133.7, 132.4, 130.5, 128.6, 127.5, 124.5, 123.0, 122.3, 119.8, 118.8, 111.3, 110.5, 82.0, 58.0, 54.3, 31.1, 28.0 (3), 27.8, 18.5, 17.6; IR (film) vmax: 3410, 2965, 1736, 1656, 1527, 1354, 1262, 1149, 1076, 797 cm－1; MS (ESI) m/z (%): 531 ([M＋Na]＋, 100); HRMS-ESI calcd for C27H32N4O6Na ([M＋Na]＋): 531.2214, found 531.2218.

按照通用合成步骤A, (R)-9 (1.80 g, 5.09 mmol)与L-缬氨酸甲酯盐酸盐(2.13 g, 10.18 mmol)反应得二肽衍生物(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-硝基苯甲酰胺)-丙酰胺]-3-甲基丁酸甲酯(19B) (2.19 g, 产率93%), 黄色固体. m.p. 78～81 ℃ (EtOAc); [α]D20－24.8 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 7.99～7.92 (m, 1H), 7.64 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.54～7.44 (m, 2H), 7.32 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.19～7.11 (m, 2H), 7.10～7.03 (m, 2H), 6.69 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J＝7.8, 7.1, 6.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J＝8.0, 5.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.42 (dd, J＝14.8, 6.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J＝14.8, 7.3 Hz, 1H), 2.06～1.92 (m, 1H), 0.75 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 0.73 (d, J＝6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:172.0, 170.8, 166.5, 146.2, 136.2, 133.7, 132.3, 130.5, 128.6, 127.5, 124.4, 123.2, 122.2, 119.7, 118.6, 111.3, 110.2, 57.7, 54.2, 52.0, 30.8, 27.6, 18.6, 17.8; IR (film) vmax: 3300, 1757, 1634, 1530, 1456, 1435, 1348, 1210, 746 cm－1; MS (ESI) m/z (%): 489 ([M＋Na]＋, 100); HRMS-ESI calcd for C24H26N4O6Na ([M＋Na]＋):489.1745, found 489.1750.

3.2.3 化合物11A, 11B, 20A和20B的合成

通用合成步骤B:在0 ℃下向锌粉(776 mg, 11.94 mmol)的四氢呋喃(50 mL)悬浮液中滴加四氯化钛(0.66 mL, 5.98 mmol).在50 ℃下反应1 h后, 反应体系降到0 ℃, 向体系中加入二肽衍生物(1.50 mmol)与原甲酸三甲酯(0.66 mL, 5.98 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液.在此温度下, 反应24 h.然后向体系中加入饱和的氯化钠溶液终止反应, 并搅拌2 h.用乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩.残留物通过硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1到V(二氯甲烷):V(甲醇)＝40:1]分离纯化得喹唑啉酮衍生物.

按照通用合成步骤B, 10A (771 mg, 1.50 mmol)的反应得化合物(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-丙酰胺]丙酸苄酯(11A) (704 mg, 产率95%), 白色固体. m.p. 114～115 ℃ (EtOAc); [α]D20－23.6 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (s, 1H), 8.22 (dd, J＝7.9, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76～7.66 (m, 2H), 7.55 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.45 (td, J＝7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39～7.28 (m, 5H), 7.25～7.22 (m, 1H), 7.12 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 5.85 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J＝12.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J＝12.2 Hz, 1H), 4.57～4.48 (m, 1H), 3.68 (dd, J＝14.8, 8.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J＝14.8, 7.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 172.0, 168.6, 161.2, 147.5, 144.5, 136.1, 135.3, 134.5, 128.6 (2), 128.5, 128.1 (2), 127.5, 127.2, 126.9, 126.8, 123.2, 122.3, 121.4, 119.7, 118.3, 111.3, 109.4, 67.1, 56.4, 48.6, 27.3, 17.8; IR (film) vmax: 3416, 2084, 1658, 1610, 1456, 1327, 1197, 1160, 1076, 741 cm－1; MS (ESI) m/z (%): 494 ([M＋Na]＋, 100); HRMS-ESI calcd for C29H26N4O4Na ([M＋Na]＋): 517.1846, found 517.1851.

按照通用合成步骤B, 10B (700 mg, 1.50 mmol)的反应得化合物(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-丙酰胺]-3-甲基丁酸甲酯(11B) (634 mg, 产率95%), 白色固体. m.p. 205～207 ℃ (EtOAc); [α]D20＋28.6 (c 1.0, THF); 1H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ:10.03 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (dd, J＝8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.78～7.72 (m, 1H), 7.72～7.67 (m, 1H), 7.62～7.57 (m, 1H), 7.49～7.43 (m, 1H), 7.33～7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.08～7.02 (m, 1H), 7.00～6.95 (m, 1H), 6.12 (dd, J＝10.0, 6.3 Hz, 1H), 4.44 (dd, J＝8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J＝14.5, 8.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (dd, J＝14.5, 7.0 Hz, 1H), 2.18～2.08 (m, 1H), 0.90 (d, J＝1.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J＝1.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, acetone-d6)δ: 171.8, 169.9, 160.8, 148.1, 146.2, 136.9, 134.3, 127.5, 126.9, 126.7, 124.1, 121.9, 121.7, 119.0, 118.7, 111.6, 109.4, 58.2, 56.4, 51.6, 30.8, 27.2, 18.7, 17.8; IR (film) vmax: 3330, 1743, 1665, 1600, 1549, 1462, 1434, 1204, 1162, 749 cm－1; MS (ESI) m/z(%): 447 ([M＋H]＋, 100); HRMS-ESI calcd for C25H26N4O4 ([M＋H]＋): 447.2027, found 447.2032.

按照通用合成步骤B, 19A (762 mg, 1.50 mmol)的反应得化合物(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-丙酰胺]-3-甲基丁酸叔丁酯(20A) (695 mg, 产率95%), 白色固体. m.p. 89～91 ℃ (EtOAc); [α]D20＋55.7 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.42 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.26 (dd, J＝8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.75～7.63 (m, 3H), 7.45 (td, J＝7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J＝7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J＝7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J＝8.4, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J＝8.3, 5.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J＝14.5, 8.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J＝14.5, 7.1 Hz, 1H), 2.04～1.93 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.71 (d, J＝6.2 Hz, 3H), 0.69 (d, J＝6.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:169.9, 168.5, 161.1, 147.5, 144.3, 136.3, 134.4, 127.4, 127.1, 126.9, 126.8, 123.2, 122.3, 121.5, 119.8, 118.4, 111.3, 109.5, 82.0, 58.1, 56.7, 31.0, 27.8 (3), 27.4, 18.5, 17.6; IR (film) vmax: 3420, 2102, 1658, 1476, 1369, 1196, 1142, 1076, 742 cm－1; MS (ESI) m/z (%): 511 ([M＋Na]＋, 100), HRMS-ESI calcd for C28H32N4O4Na ([M＋Na]＋):511.2316, found 511.2318.

按照通用合成步骤B, 19B (700 mg, 1.50 mmol)的反应得化合物(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-丙酰胺]-3-甲基丁酸甲酯(20B) (634 mg, 产率95%), 白色固体. m.p. 202～204 ℃ (EtOAc); [α]D20＋53.2 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H), 8.25 (dd, J＝7.8, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.75～7.64 (m, 3H), 7.44 (td, J＝7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.17 (td, J＝7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (td, J＝7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.85 (dd, J＝8.7, 7.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J＝8.3, 5.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J＝14.5, 8.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (dd, J＝14.5, 7.0 Hz, 1H), 2.06～1.95 (m, 1H), 0.72 (d, J＝6.3 Hz, 3H), 0.70 (d, J＝6.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.5, 168.9, 161.2, 147.4, 144.3, 136.2, 134.5, 127.4, 127.2, 126.8, 126.8, 123.2, 122.3, 121.4, 119.8, 118.4, 111.3, 109.4, 57.7, 56.4, 52.0, 30.8, 27.4, 18.6, 17.6; IR (film) vmax: 3330, 1743, 1665, 1600, 1549, 1462, 1434, 1204, 1162, 749 cm－1; MS (ESI) m/z (%): 469 ([M＋Na]＋, 100); HRMS-ESI calcd for C25H26N4O4Na ([M＋Na]＋):469.1846, found 469.1851.

3.2.4 化合物3, 7, 12, 13A, 13B, 20B, 21, 22, 23和24的合成

通用合成步骤C:将喹唑啉酮衍生物溶于无水丙酮(2.0 mL)中, －78 ℃下滴入0.044 mol/L的DMDO的丙酮溶液(19 mL, 0.76 mmol), 反应1 h后向体系中加入碳酸钾/甲醇溶液(94 mg/10 mL), 体系温度升至－15 ℃或0 ℃, 反应30 min.然后向体系中加入饱和氯化铵溶液终止反应, 并浓缩.加水稀释, 乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩.残留物通过硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1]分离纯化得产物.

按照通用合成步骤C, 11A (173 mg, 0.35 mmol)的反应得(＋)-2, 3, 14-tri-epi-chaetominine (12) (46 mg, 产率35%)和(S)-2-{(3S, 4aS, 9aR)-4a-羟基-2-氧代-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2, 3, 4, 4a, 9, 9a-六氢-1H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-1-基}丙酸苄酯(13A) (67 mg, 产率44%).

(＋)-2, 3, 14-Tri-epi-chaetominine (12)的数据与前文报道[35]一致.

化合物13A:白色固体. m.p. 140～141 ℃ (EtOAc); [α]D20＋114.7 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:8.19 (dd, J＝8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.79～7.63 (m, 3H), 7.45 (ddd, J＝8.2, 7.8, 0.9 Hz, 1H) 7.42～7.30 (m, 6H), 7.19 (td, J＝7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 5.40 (s, J＝4.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 5.24～5.05 (m, 3H), 4.53 (d, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.87 (dd, J＝11.5, 11.5 Hz, 1H), 2.61 (dd, J＝11.5, 4.0 Hz, 1H), 1.60 (d, J＝7.3 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 172.1, 169.4, 160.6, 148.0, 147.4, 144.8, 135.1, 134.9, 134.4, 130.8, 128.7 (3), 128.6, 128.4 (2), 127.3, 127.3, 126.9, 123.9, 121.7, 120.8, 110.4, 81.9, 79.9, 67.8, 52.9, 41.8, 15.8[一个C由于C(9)—N键旋转缓慢而未观察到]; IR (film) vmax: 3338, 2925, 1740, 1678, 1612, 1475, 1247, 753 cm－1; MS (ESI) m/z (%): 485 ([M＋Na]＋, 100).

按照通用合成步骤C, 11B (183 mg, 0.35 mmol)的反应得(＋)-(2R, 3R, 11S, 14S)-14-epi-isochaetominine C (7) (51 mg, 产率36%)和(S)-2-{(3S, 4aS, 9aR)-4a-羟基-2-氧代-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2, 3, 4, 4a, 9, 9a-六氢-1H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-1-基}-3-甲基丁酸甲酯(13B) (70 mg, 产率45%).

(＋)-14-epi-Isochaetominine C (7)的数据与前文报道[35]一致.

化合物13B:白色固体. m.p. 136～138 ℃ (EtOAc); [α]D20＋120.2 (c 1.0, THF); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (dd, J＝8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74～7.58 (m, 3H), 7.47～7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.22～7.15 (m, 1H), 6.86 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.70 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.93～2.71 (m, 1H), 2.54 (dd, J＝12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.34～2.22 (m, 1H), 1.08 (d, J＝4.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J＝4.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.9, 170.0, 160.5, 148.0, 147.3, 145.0, 134.4, 130.8, 129.1, 127.3, 127.2, 126.9, 123.9, 121.7, 120.9, 110.6, 82.2, 80.0, 63.4, 63.4, 52.5, 41.9, 29.4, 20.1, 19.5[一个C由于C(9)—N键旋转缓慢而未观察到]; IR (film) vmax: 3390, 2954, 1761, 1686, 1603, 1458, 1230, 1007, 776 cm－1; MS (ESI) m/z (%): 463 ([M＋Na]＋, 100); HRMS-ESI calcd for C25H26N4O5 ([M＋H]＋): 463.1976, found 463.1981.

按照通用合成步骤C, 20A (244 mg, 0.50 mmol)的反应得(S)-2-{(3R, 4aR, 9aS)-4a-羟基-2-氧代-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2, 3, 4, 4a, 9, 9a-六氢-1H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-1-基}-3-甲基丁酸叔丁酯(21) (55 mg, 产率22%)和化合物22与23的混合物135 mg, 按下一步反应的产物比例推测, 产率分别为21%和33%.

化合物21:白色固体. m.p. 156～158 ℃ (EtOAc); [α]D20－183.8 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (dd, J＝8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.74～7.58 (m, 3H), 7.47～7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.21～7.16 (m, 1H), 6.82 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J＝4.3 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.21 (d, J＝4.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J＝10.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.00～2.75 (m, 1H), 2.54 (dd, J＝12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.29～2.16 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.14 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J＝6.8 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 172.2, 170.4, 160.5, 148.4, 147.3, 145.2, 134.3, 130.9, 129.1, 127.2, 127.1, 127.0, 123.7, 121.8, 120.2, 110.2, 82.6, 80.2, 79.7, 61.4, 41.3, 29.1, 28.0 (3), 19.4, 18.9[一个C由于C(9)—N键旋转缓慢而未观察到]; IR (film) vmax: 3394, 2925, 1722, 1683, 1613, 1471, 1369, 1292, 1146, 1076, 756 cm－1; MS (ESI) m/z (%): 527 ([M＋Na]＋, 100); HRMS-ESI calcd for C28H32N4O5Na ([M＋Na]＋): 527.2265, found 527.2267.

按照通用合成步骤C, 20B (224 mg, 0.50 mmol)的反应得(－)-aniquinazoline D的推测结构[(2S, 3S, 11S, 14R)-3] (65 mg, 产率30%)和(S)-2-{(3R, 4aR, 9aS)-4a-羟基-2-氧代-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2, 3, 4, 4a, 9, 9a-六氢-1H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-1-基}-3-甲基丁酸甲酯(24) (61 mg, 产率26%)和(＋)-14-epi-isochaetominine C (7) (37 mg, 产率17%).

(－)-Aniquinazoline D推测结构(3)的数据和(＋)-14-epi-isochaetominine C (7)的数据与前文报道[35]一致.

化合物24:白色固体, m.p. 128～130 ℃ (EtOAc); [α]D20－392.8 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.56～7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.79 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J＝4.3 Hz, 1H), 5.21 (br s, 1H), 5.15 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J＝10.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.91 (dd, J＝12.1, 12.1 Hz, 1H), 2.47 (dd, J＝12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.29～2.13 (m, 1H), 1.15 (d, J＝6.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J＝6.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 173.5, 170.5, 160.5, 148.4, 147.2, 145.2, 134.3, 130.8, 129.2, 127.2, 127.0, 127.0, 123.8, 121.8, 120.3, 110.2, 80.0, 79.7, 60.6, 52.2, 41.1, 28.7, 19.4, 18.7 [一个C由于C(9)—N键旋转缓慢而未观察到]; IR (film) vmax: 3391, 2930, 1732, 1684, 1611, 1470, 1223, 1201, 752 cm－1; MS (ESI) m/z (%): 485 ([M＋Na]＋, 100); HRMS-ESI calcd for C25H26N4O5Na ([M＋Na]＋):485.1795, found 485.1799.

3.2.5 Isochaetominine推测结构8的合成

将13A (51 mg, 0.10 mmol)和10% Pd/C (8 mg), 用H2气球置换气后, 加入2 mL甲醇, 在室温下反应2 h.将混合液用砂芯漏斗过滤后, 并用甲醇冲洗两次.浓缩, 未经柱层析分离纯化, 直接与叶蕴华试剂(DEPBT) (63 mg, 0.21 mmol)和二异丙基乙基胺(35 µL, 0.21 mmol)在3 mL二氯甲烷溶液中于室温下反应8 h.反应在冰浴下用水淬灭, 二氯甲烷萃取.合并的有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩.残留物通过硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:3]分离纯化得(－)-isochaetominine的推测结构8 (30 mg, 产率73%), 白色固体. m.p. 215～216 ℃ (EtOAc); [α]D20－57.7 (c 1.0, CH3OH); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ:8.39 (s, 1H), 8.22 (dd, J＝8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (td, J＝7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.61 (td, J＝7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.49～7.38 (m, 3H), 7.21 (td, J＝7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.71 (q, J＝7.1 Hz, 1H), 2.77 (dd, J＝15.2, 3.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J＝15.2, 5.0 Hz, 1H), 1.60 (d, J＝7.1 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ:173.1, 163.5, 160.4, 148.0, 147.2, 139.2, 138.2, 135.1, 130.2, 127.8, 127.7, 126.7, 125.8, 125.1, 122.0, 114.8, 83.8, 75.3, 60.0, 57.6, 36.9, 13.9; IR (film) vmax: 3445, 2089, 1651, 1478, 1329, 1137, 1076, 772 cm－1; MS (ESI) m/z (%):425 ([M＋Na]＋, 100); HRMS (ESI) calcd for C22H18N4O4Na ([M＋Na]＋):425.1220, found 425.1222.

3.2.6 化合物3, 6和7的合成

将2 mL含有20%三氟乙酸的二氯甲烷溶液加入21或22和23的混合物(0.10 mmol)中, 在室温下反应6 h.浓缩, 未经柱层析分离纯化, 直接与叶蕴华试剂(DEPBT) (63 mg, 0.21 mmol)和二异丙基乙基胺(35 µL, 0.21 mmol)在3 mL二氯甲烷溶液中于室温下反应8 h.冰浴下用水淬灭, 二氯甲烷萃取.合并的有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩.残留物通过硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:3]分离纯化得(－)-isochaetominine C (6) (34 mg, 产率80%)或(－)-aniquinazoline D的推测结构(3) (22 mg, 产率50%)和(＋)-14-epi-isochaetominine C (7) (13 mg, 产率31%).

(－)-Aniquinazoline D的推测结构3, (－)-isochaeto-minine C (6)以及(＋)-14-epi-isochaetominine C (7)的数据与前文报道[35]一致.

3.2.7 (－)-14-epi-Isochaetominine C (ent-7)的合成

方法一:催化量的DMAP与13B (46 mg, 0.1 mmol)在甲苯中加热回流72 h后直接浓缩.残留物通过硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:3]分离纯化得(－)-14-epi-isochaetominine C (ent-7) (32 mg, 产率74%).

方法二:将现场制备的含甲醇钠(27 mg, 0.5 mmol)的甲醇溶液在－10 ℃下加入13B (46 mg, 0.1 mmol)的甲醇(1.5 mL).搅拌1 h, 用10%甲酸水溶液中和反应体系至pH＝7.浓缩, 乙酸乙酯萃取(5 mL×3).合并的有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩.残留物通过硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:3]分离纯化得(－)-14-epi-isochaetominine C (ent-7)(38 mg, 产率89%).分析数据与前文报道[35]一致.

辅助材料(Supporting Information)天然isochaeto-minine, isochaetominine的推测结构8及其修正结构18的核磁共振氢谱和碳谱数据对比表, 以及新化合物的氢谱和碳谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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[43] After arriving at the conclusions of this paper, we informed the corresponding author of the reference 36 about the correct structure of the natural isochaetominine. In line with the information we provided, the authors prepared a single crystal of the natural isochaetominine and determined its structure by X-ray diffraction analysis. Their new result confirmed our conclusions. For the corrections to the Ref. [36], see: Xie, F.; Li, X.-B.; Zhou, J.-C.; Xu, Q.-Q.; Wang, X.-N.; Yuan, H.-Q.; Lou, H.-X.; Chem. Biodiversity 2015, 12, 1954.
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