有机化学  2016, Vol. 36 Issue (2): 239-247   PDF    
可见光促进的自由基型三重键插入反应在多取代芳(杂)环合成中的应用
孙晓阳 , 俞寿云     
南京大学化学化工学院 生命分析化学国家重点实验室 南京 210023
国家自然科学基金(No. 21472084)资助项目
*通讯作者：俞寿云, 博士, 南京大学化学化工学院副教授. 2001年毕业于南京大学化学化工学院, 获得学士学位.同年进入中国科学院上海有机化学研究所攻读博士学位, 师从马大为研究员, 2006年6月获得博士学位后留所任助理研究员. 2007年10月至2010年4月, 在宾夕法尼亚大学Jeffrey Bode教授小组进行博士后研究. 2010年9月被聘为南京大学化学化工学院副教授, 课题组长.主要开展自由基化学和有机光化学以及具有生理活性天然产物的全合成研究.E-mail: yushouyun@nju.edu.cn
摘要：综述了本课题组近年来在利用可见光促进的自由基型三重键插入反应合成多取代芳香化合物方面的研究进展.使用异腈插入反应构建了邻位取代吡啶、1-位取代异喹啉和6-位取代的菲啶衍生物; 使用炔烃插入反应合成了多取代的萘酚和呋喃及异喹啉酮衍生物; 还利用异腈/炔烃的多米诺插入反应构建了喹啉衍生物和异腈/氰基的多米诺插入反应构建了喹喔啉衍生物.这些反应都是在可见光促进的光氧化还原条件下进行, 反应条件温和, 产率较高.
关键词：光化学    自由基    炔烃    异腈    氰基    芳香化合物    
Synthesis of Polysubstituted (Hetero)aromatic Compounds Using Visible-Light-Promoted Radical Triple Bond Insertions
Sun Xiaoyang , Yu Shouyun     
State Key Laboratory of Analytical Chemistry for Life Science, School of Chemistry and Chemical Engineering, Nanjing University, Nanjing 210023
Received: November 3, 2015; published: December 15, 2015; published online: December 21, 2015
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21472084)
Abstract: Synthesis of polysubstituted (hetero)aromatic compounds enabled by visible-light-promoted radical triple bond insertions has been reviewed. A series of polysubstituted naphthols, furans and isoquinolones were prepared using radical alkyne insertions. 6-Substituted phenanthridine and 1-substituted isoquinoline and pyridine derivatives were synthesized assisted by radical isocyanide insertions. Furthermore, a wide scope of quinoline and quinoxaline derivatives were synthesized assisted by domino radical isocyanide/alkyne insertions and isocyanide/cyano insertions respectively. All reactions could be carried out under visible light photoredox catalysis with good to excellent chemical yields.
Key Words: photochemistry    radical    alkyne    isocyanide    cyanide    aromatic compounds    

芳香性化合物由于具有独特的生理活性和光电性质[1], 因此被广泛地运用于药物分子和有机材料中, 所以芳香性化合物的合成一直都是合成化学家重点关注和研究的内容.目前常见的多取代芳(杂)环的合成一般采取芳香化合物直接取代的方式.这种类型的反应一般有以下几个缺点:反应的区域选择性较差, 反应条件较为苛刻, 合成步骤繁琐等.利用官能团化的非环状前体环化从头合成多取代芳(杂)环可以很好地克服以上缺点.该策略合成步骤较短, 往往是区域专一性的, 为合成多取代的芳(杂)环提供了一种很好的可供选择的方案.

近年来, 光敏催化作为一种简洁高效生成自由基的方法, 已被广泛应用于有机合成中[2].我们课题组[3～12]使用可见光促进的自由基型的三重键(包括炔烃, 异腈和腈)插入反应作为关键反应合成了一系列多取代的芳(杂)环化合物, 包括萘酚、呋喃、吡啶、菲啶、异喹啉酮、喹啉、异喹啉和喹喔啉等.本文将对我们课题组最近取得的进展进行总结, 并对相应的反应机理进行探讨.

1 自由基型异腈插入反应构建六元含氮芳杂环

自从Ugi反应和其他相关的多组分反应被发现以来, 异腈作为重要的合成模块被合成化学家广泛的应用于有机合成中.已有的研究主要集中在离子型异腈插入(通常伴随着重排反应)[13]和过渡金属催化的异腈插入反应[14].自由基型的异腈插入反应研究较少[15].自由基型的异腈插入反应由于具有反应温度一般是室温, 副产物比较少, 反应速度较快的优点而被应用于含氮杂环的合成.我们课题组利用可见光促进的自由基型的异腈插入反应构建了一系列的含氮六元芳杂环.

其反应原理如Scheme 1所示, 自由基前体RX被激发态的光催化剂PC还原成自由基R•, 然后加成到异腈上, 生成亚胺(imidoyl)自由基中间体I.随后亚胺自由基I发生均裂芳香取代(homolytic aromatic substitution, HAS), 生成自由基中间体II, 再经过氧化和去质子化, 得到一系列含氮杂环衍生物, 包括吡啶, 异喹啉和菲啶等. R取代基可以是烷基, 芳基或者三氟甲基自由基等[15].

图式1 自由基型异腈插入反应构建六元芳杂环推测机理 Scheme1 Proposed mechanism for construction of six-num-bered heteroaromatic rings by radical isocyanide insertions
1.1 6-取代菲啶衍生物的构建

菲啶衍生物是一类重要的芳香化合物, 它们具有抗癌、抗白血病、抗真菌、抗病毒的生理活性, 所以发展高效菲啶衍生物的合成方法非常有意义.我们基于可见光促进的自由基异腈插入反应发展了一系列构建6-取代的菲啶的方法.该方法无需当量的氧化剂或者毒性较大的自由基前体, 一般只需要催化量的光催化剂, 在室温条件下即可完成, 而且底物适用性较广, 产率较高.

1.1.1 6-烷基菲啶环的构建

2013年, 我们课题组[3]发展了第一例可见光诱导的异腈的插入反应, 并用此反应合成了一系列的6-烷基化的菲啶环衍生物.我们选择联二芳基异腈1与溴化物2进行反应, 在光催化剂的作用下很好的得到了产物3 (Eq. 1).对于联二芳基异腈而言, 无论两个苯环是缺电子还是富电子, 或者是杂环, 产率都很好(3a～3e).对于自由基前体溴化物而言, 适用性也很好, 产率也很高(3f～3i).

(1)

6-烷基化菲啶衍生物的成功构建给我们构建6-一氟或者二氟甲基化菲啶提供了很大的启发.我们设想可以将3h和3i的酯基水解然后脱羧得到6-一氟或者二氟甲基化的菲啶衍生物.幸运的是, 当我们将其水解后, 将反应液调至酸性, 羧基即可直接脱除, 以定量的收率得到一氟或者二氟甲基化产物(Scheme 2)[4].

图式2 室温条件下脱羰反应 Scheme2 Room temperature decarboxylation

随后的底物的拓展表明该反应的产率和官能团容忍度都很好.为了进一步提高反应的效率, 我们[4]将光反应和水解脱羧在一锅中进行, 取得了与分步法相当的产率(Eq. 2).

(2)
1.1.2 6-三氟甲基菲啶环的构建

三氟甲基的引入会显著地改变化合物的物理, 化学和生物性质.鉴于此, 我们课题组[5, 17]运用可见光诱导的异腈插入反应构建了一系列6-三氟甲基菲啶衍生物(Eq. 3).我们使用Umemoto试剂作为三氟甲基源, 钌的配合物作为光催化剂, 非常成功地合成了结构多样的6-三氟甲基菲啶衍生物.底物的适用性很好, 苯环的电性对反应影响不大, 无论苯环上是给电子或者拉电子取代基, 产率都可以接受(5a～5f).

有趣的是, 我们发现单纯依靠加热(60 ℃)也可以从Umemoto试剂产生三氟甲基自由基, 从而发生自由基型的异腈插入反应, 也可以以很好的收率合成6-三氟甲基化菲啶(Eq. 4, Scheme 3)[6].

图式3 自由基型异腈插入反应构建6-三氟甲基取代菲啶环推测机理 Scheme3 Proposed mechanism for construction of 6-trifluoro-methylated phenanthridines by radical isocyanide insertions
1.1.3 6-芳基化菲啶环的构建

在前面工作的基础上, 我们又发展了自由基型异腈插入反应构建6-芳基化菲啶环的方法[5, 18].我们选取高价芳基碘盐6作为芳基自由基前体, 在光催化剂的作用下, 非常高效地得到了一系列6-芳基菲啶衍生物7(Eq.5).异腈的两个苯环以及高价碘化物的苯环上取代基的变化对产率影响非常小(7a～7f).

(3)
(4)
1.2 1-取代异喹啉衍生物的构建

异喹啉及其衍生物是天然产物, 生物活性分子和药物分子的重要结构单元.高效地合成这类化合物也是重要的研究方向.在成功构建6-取代菲啶衍生物的基础上, 我们课题组进一步将可见光促进的异腈的插入反应运用到1-取代异喹啉合成中.目前异腈的化学主要使用芳基或者烷基异腈作为主要的研究对象, 而烯基异腈的研究非常少.其原因可能是烯基异腈合成比较困难[19].我们课题组改进了烯基异腈的合成方法, 并报道了首例可见光诱导的异腈插入反应构建1-取代异喹啉衍生物.

1.2.1 1-芳基化异喹啉环的构建

烯基异腈8与芳基自由基前体高价芳基碘盐6在光催化剂作用下反应, 非常高效地合成了1-芳基异喹啉衍生物9 (Eq. 6)[7, 20].对于烯基异腈, 无论R1是H、烷基或者是芳基, 反应效果都非常好.对于高价碘盐, 苯环上无论是给电子或者拉电子取代基, 反应都能很顺利地进行.

1.2.2 1-三氟甲基化异喹啉环的构建

在成功构建1-芳基化异喹啉环的基础上, 我们[8]又成功地构建了1-三氟甲基化的异喹啉(Eq. 7). Umemoto试剂作为三氟甲基自由基前体, 无论对于三取代烯基异腈还是四取代的烯基异腈, 反应效果都很好(10a～10p).对于四取代烯基异腈而言, R2既可以是芳基, 也可以是烷基, 产率都比较高.对于三取代烯基异腈, 产率也可以令人接受.

1.3 邻位取代吡啶衍生物的构建

吡啶是最重要的芳香化合物之一.合成取代的吡啶也一直是合成化学家关注的重点.区域专一性地合成取代吡啶仍然是具有挑战性的课题.最近我们课题组在成功构建菲啶、异喹啉衍生物的基础上, 发展了可见光促进的区域专一性的邻位取代吡啶类衍生物的合成方法[9].

(6)
(7)

我们以Umemoto试剂和烷基溴化物作为自由基的前体, 二烯基异腈作为自由基的受体, 合成了一系列邻位(氟)烷基化的吡啶衍生物(Eq. 8).当以Umemoto试剂作为自由基前体, 反应的产率都很好(12a～12h).无论R1是芳基、杂环、烷基或者是环状烷基, 反应都可以很顺利地进行.当以烷基溴化物为自由基前体, 反应产率也可以让人接受(12i～12p).烷基溴化物可以是普通的烷基溴化物或者含氟的烷基溴化物.

(8)
2 自由基型炔烃插入反应构建多取代芳杂环化合物

萘酚和呋喃是天然产物和药物化学中重要的芳香环体系.鉴于其重要性, 我们发展了一种自由基型的炔烃插入反应来构建多取代的萘酚和呋喃的方法[10, 21].其反应原理如Scheme 4所示, 缺电子溴化物被激发态的IrⅢ*还原成烷基自由基Ⅳ, 然后加成到炔烃上, 生成烯基自由基Ⅴ或者Ⅵ.当R1为芳基时, 烯基自由基Ⅴ加成到芳基上, 再经过氧化和去质子化, 得到多取代的萘酚.当R1为烷基时, 烯基自由基Ⅵ加成到羰基上, 再经过氧化和去质子化, 得到多取代的呋喃.

图式4 自由基型炔烃插入反应构建多取代芳杂环推测机理 Scheme4 Proposed mechanism for construction of polysubstitued heteroaromatic rings by radical alkyne insertions
2.1 多取代萘酚环的构建

我们选择苯酰乙酸酯的溴化物13和炔烃14作为起始原料, 光催化剂为Ir(ppy)3, 在白色LED灯带照射下反应, 生成一系列萘酚衍生物[10].我们发现这个反应的底物适用性非常广, 产率也非常高(Eq. 9).对于端炔而言, 不论是芳基端炔还是脂肪端炔, 反应效果都很好(15a～15e).对于溴化物而言, 既可以是普通的芳基溴化物也可以是杂环衍生的溴化物, 反应都可以很高效地进行(15f～15j).非端炔的活性较低, 需要将溴化物用量增至5个当量, 才可以获得良好的产率(15k).

(9)
2.2 多取代呋喃环的构建

当选择1, 3-环己二酮衍生的溴化物16和炔烃作为起始原料, 可以得到呋喃的衍生物[10].在合成萘酚的反应条件的基础上, 通过摸索条件, 我们只需把溶剂换成乙醇, 就可以得到较高产率的多取代呋喃衍生物.随后我们对底物进行了拓展, 反应可以很顺利的进行, 高效的合成多取代的呋喃衍生物(Eq. 10).对于芳基炔而言, 通过对芳环的电性进行调控, 我们发现芳环越富电产率越高(17b), 相反芳环越缺电, 产率越低(17c).相对复杂的萘炔也可以得到81%产物(17d).当在烷基溴化物上面引入取代基R1和R2后, 反应仍然可以很顺利的进行, 产率仍然非常高(17e～17f).

(10)
2.3 多取代异喹啉酮环的构建

异喹啉酮衍生物是许多天然产物和生物活性分子的重要结构单元, 近年来如何高效合成异喹啉酮及其衍生物吸引了许多有机合成化学家的注意.最近我们课题组[11]发展了一种可见光促进的苯并三嗪酮脱氮气炔烃插入方法高效构建异喹啉酮衍生物的方法, 具体反应机制Scheme 5所示.苯并三嗪酮被激发态IrⅢ*还原脱氮成自由基氮负离子, 随后对炔烃加成生成中间体Ⅷ或者其共振式Ⅸ.自由基中间体Ⅸ对亚胺加成生成中间体Ⅹ, 氧化后生成最终产物异喹啉酮.

图式5 自由基型炔烃插入反应构建异喹啉酮推测机理 Scheme5 Proposed mechanism for construction of isoquinolones by radical alkyne insertions

随后进行的底物拓展表明苯并三嗪酮的两个芳香环以及炔烃的芳香环的电性对反应的影响都很小(19a～19s, Eq. 11).无论是给电子的芳环还是缺电子的芳环, 或者杂环炔烃, 反应都可以很顺利地进行.

3 自由基型异腈/炔烃多米诺插入反应构建喹啉环

喹啉骨架广泛存在于天然产物, 生物活性分子和药物分子中, 对于有机化学家而言, 它们的合成是一项重要的研究课题.近年来, 我们课题组[12, 22]发展了一种可见光诱导的异腈/炔烃多米诺插入反应构建喹啉的方法.反应原理如Scheme 6所示, 缺电子炔烃溴化物被激发态的IrⅢ*还原成烷基自由基, 然后加成到异腈上, 生成亚胺自由基Ⅺ.亚胺自由基Ⅺ对炔键加成得到烯基自由基Ⅻ, 按路线a烯基自由基Ⅻ加成到芳基上, 再经过氧化和去质子化, 得到主产物的喹啉环衍生物; 按路线b烯基自由基Ⅻ加成到芳基上生成螺环自由基中间体ⅩⅤ, 然后开环生成氮自由基ⅩⅤⅠ, 氮自由基ⅩⅤⅠ对苯环加成, 经过氧化和去质子, 得到异构体喹啉衍生物.

图式6 自由基型异腈/炔烃多米诺插入反应构建喹啉环推测机理 Scheme6 Proposed mechanism for construction of quinolines by radical domino isocyanide/alkyne insertions

我们选芳基异腈20和炔烃溴化物21作为起始原料在光敏催化剂催化下得到一系列喹啉衍生物22及其异构体22' (Eq. 12).当R1为Ph时, 能够分离得到少量的区域异构体.当R1为其它基团时, 未发现区域异构体的产生, 产率也非常高(22b～22f).此外R2不仅可以是芳基, 也可以是烷基, 反应效果也非常好(22g～22m).

(12)
4 自由基型异腈/氰基多米诺插入反应构建喹喔啉环

喹喔啉衍生物的合成一般是由邻二苯胺和二羰基化合物, 环氧化物或者它们的等价物进行反应.反应起始原料的限制导致喹喔啉的合成仍然是一项非常具有挑战性的课题.我们在自由基型异腈/炔烃多米诺插入反应构建喹啉环基础上发展了异腈/氰基的多米诺插入反应, 可以高效地构建喹喔啉衍生物[12, 23].其反应原理如Scheme 7所示, 缺电子氰基溴化物被激发态的IrⅢ*还原成烷基自由基, 然后加成到异腈上, 生成碳中心自由基ⅩⅤⅢ.自由基ⅩⅤⅢ对氰基加成得到氮中心自由基ⅪⅩ, 氮中心自由基ⅪⅩ加成到芳基上, 再经过氧化和去质子化, 得到最终的喹喔啉衍生物.

图式7 自由基型异腈/氰基多米诺插入反应构建喹喔啉环推测机理 Scheme7 Proposed mechanism for construction of quinoxalines by radical domino isocyanide/cyanide insertions

我们选取芳基异腈20和氰基溴化物23作为起始原料在光催化剂作用下反应, 很顺利的得到喹啉杂环24 (Eq. 13).底物的适用性较好, 官能团容忍性较高, 产率中等以上(24a～24l).

(13)
5 结论与展望

综上所述, 我们课题组基于可见光促进的自由基型三重键插入反应, 发展了一系列构建多取代芳(杂)环的合成新方法.炔烃插入反应可以合成了多取代的萘酚, 呋喃和喹啉酮衍生物; 异腈插入反应可以构建了一系列六元含氮芳杂环, 包括吡啶、异喹啉和菲啶衍生物; 异腈/炔烃、异腈/氰基的多米诺插入反应分别构建了喹啉、喹喔啉衍生物.上述反应只需在光催化剂存在的情况下, 通过可见光照射即可完成.简单易操作, 反应温度基本都是室温, 底物适用性非常广泛, 产率高, 对环境友好.这些成功的例子显示了可见光促进的三重键插入反应合成芳(杂)环的强大威力.可以预见, 该反应策略可以用来构建其他的重要的(杂)芳香化合物, 比如苯、吲哚、噁唑等.

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