有机化学  2016, Vol. 36 Issue (3): 648-652   PDF    
异单叶大黄素及其类似结构茋类化合物的合成方法
赵剑阳a,b , 郑紫华a,b , 黄晴菲a , 邓金根c , 朱槿a , 王启卫a     
a 中国科学院成都有机化学研究所 成都 610041;
b 中国科学院大学 北京 100049;
c 四川大学华西药学院 成都 610041
成都市高新区创新创业人才奖资助项目
*通讯作者：朱槿, E-mail: jinzhu@cioc.ac.cn
王启卫, E-mail: wqw@cioc.ac.cn
摘要：发展了一种异单叶大黄素及其类似结构的茋类化合物的合成方法.以3, 5-二羟基苯甲酸为起始原料, 通过苄基保护酚羟基, Wittig-Horner反应构建反式二苯乙烯结构产物, 在钯碳/甲酸铵条件下, 以较高收率脱苄基得到异单叶大黄素, 总收率高达48%.并将该催化体系成功地应用于一系列羟基茋类化合物的合成, 取得良好的效果.各步反应收率高, 条件温和, 所用试剂成本低、毒性小, 操作简单、安全, 适合较大量生产.为羟基茋类化合物的大批量合成提供了简便的途径.
关键词：异单叶大黄素    羟基茋类化合物    钯碳/甲酸铵    脱苄基    
A Method for the Synthesis of the Isorhapontigenin and the Stilbene Compounds in Similar Structures
Zhao Jianyanga,b , Zheng Zihuaa,b , Huang Qingfeia , Deng Jingenc , Zhu Jina , Wang Qiweia     
a Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Science, Chengdu 610041 ;
b University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049 ;
c West China School of Pharmacy Sichuan University, Chengdu 610041
Received: August 27, 2015; published: October 31, 2015; published online: November 16, 2015
Project supported by the Award for Innovative Talents in Chengdu High-tech Zone
Abstract: A method for the synthesis of the isorhapontigenin and the stilbene compounds in similar structures was developed. Using 3, 5-dihydroxybenzoic acid as starting material, benzyl protecting the phenolic hydroxyl, via the Wittig-Horner reaction to construct the trans stilbene structure, and then debenzylation under the palladium on carbon/ammonium formate system condition, the isorhapontigenin could be obtained in the yield of up to 48%. The catalytic system was successfully applied in the synthesis of a series of hydroxyl stilbene compounds, which could achieve good results. All the reactions worked under mild conditions and obtained in good yield. Furthermore the materials were of cheap and less toxicity. It provided us a simple way to synthesize hydroxyl stilbene compounds in large scale.
Key Words: isorhapontigenin    hydroxyl stilbene compounds    palladium on carbon/ammonium formate    debenzylation    

异单叶大黄素(Isorhapontigenin, (E)-3, 4', 5-trihydr-oxy-3'-methoxystilbene)是近年来备受关注的天然羟基茋类化合物白藜芦醇的3'-位甲氧基化衍生物, 具有多种生物活性.如比维生素E更强的体外抗氧化作用[1, 2], 白血病细胞中的抗过敏作用[3], 心脏保护作用[4], 抗病毒作用[5], 能抑制膀胱癌细胞增殖, 促进化疗药物效果[6], 抑制人肝癌HepG2细胞的增殖及诱导的HepG2细胞凋亡[7], 对心肌肥厚有着良好的抑制作用, 有望在抗肿瘤、抗衰老、抗心血管疾病等领域获得广泛应用.异单叶大黄素主要从植物中提取, 其来源十分有限, 因此研究其化学合成具有重要意义.目前, 异单叶大黄素的合成方法报道较少, 制备成本较高, 副产物较多, 分离困难[8].

Bieg等[9]报道了通过钯碳/甲酸铵氢转移选择性地脱苄基得到糖苷类化合物的方法.本文将钯碳甲酸铵催化脱苄基的方法用于脱去苄基保护的异丹叶大黄素上的苄基以合成异单叶大黄素, 有效地提高了异丹叶大黄素的产率, 并将该方法应用到系列茋类化合物的合成.

1 结果与讨论
1.1 脱苄基反应条件优化

我们以3, 5-二羟基苯甲酸或者没食子酸为原料, 根据Thakkar等[10]报道方法经苄基保护、甲酯化、四氢锂铝还原、溴代和Witting-Horner反应得到系列中间体化合物7a～7f (Scheme 1), 并以化合物7a为底物研究了钯碳/甲酸铵氢转移催化脱苄基的反应条件.考察了反应溶剂、钯碳催化剂的用量、甲酸铵用量、反应温度和反应时间对反应的影响.结果如表 1所示.

图式1 化合物7a～7f的合成 Scheme1 Synthesis of compound 7a～7f

表 1 化合物7a的脱苄基反应条件优化a Table 1 Optimization of the conditions for debenzylation of compound7a

从表 1中(Entries 1～4)可以看出, 1, 2-二氯乙烷与甲醇体积比为1/1时, 脱苄基反应效果最好, 并且发现溶剂体系中随着甲醇比例的减少, 反应速度加快, 所得产物中双键被还原的副产物1as含量增加, 反应溶剂中甲醇对产物双键被还原具有一定的抑制作用.从表 1中Entries 3, 5和6可以看出, 钯碳用量过少, 反应速度较慢, 钯碳用量太大, 反应速度过快而容易产生副产物1as, 钯碳用量为原料7a质量的20%时, 脱苄基反应效果最好.结合表 1中Entries 3, 7和8可以看出, 甲酸铵的用量过少, 反应速度慢, 未完全脱苄基副产物较多, 甲酸铵用量太大, 则反应速度过快, 且1as增多, 当甲酸铵用量为6 equiv.时, 脱苄基反应效果最好.从表 1中Entries 9～11)可以看出温度对反应影响相对较小, 40 ℃反应相对较好.接着, 我们对反应时间进行了研究, 从表 1中Entries 12～15可以看出, 反应时间过长, 更容易得到1as, 25 min时, 得到目标产物收率最高.在此条件下, 我们对反应底物进行1和5克级放大反应研究, 从表 1中Entries 16, 17可以看出, 该催化体系适合异丹叶大黄素的较大批量制备.

1.2 脱苄基反应化学选择性研究

Ranu等[11]报道, 钯碳甲酸铵催化体系能选择性还原α, β-不饱和酮上的共轭碳碳双键, 因此, 在上述脱苄基反应过程中, 会产生部分碳碳双键被还原副产物1as.从表 1中Entries 12, 13可以看出, 反应时间对产物收率具有一定的影响.另外还发现随着时间的增加, 1as也进一步增加.为了进一步研究反应时间对该反应的影响, 我们系统研究了1a和1as的收率和反应时间的关系(图 1).从图 1中可以看出, 1a收率在一定时间(23 min左右)达到峰值后逐渐下降, 1as则随反应的进行逐渐增加.从而, 得出通过对反应时间的控制, 可以较高收率的选择性得到目标产物.

图 1 脱苄基反应中1a和1as收率对时间关系曲线 Fig 1 The curve of the yield of 1a-1as-reaction time
1.3 不同底物的脱苄基反应

在上述优化条件基础上, 对于不同的底物结构, 对催化剂用量、溶剂、甲酸铵用量和反应时间进行适当的调整, 进一步考查此催化体系的底物普适性(表 2).对于不同的底物7b～7f取得了40%～85%的收率, 进一步说明了该体系具有较强的普适性.

表 2 不同底物的脱苄基反应a Table 2 The debenzylation of different substrates
2 结论

本文以廉价3, 5-二羟基苯甲酸或者没食子酸为起始原料, 通过苄基保护酚羟基, Wittig-Horner反应构建系列反式二苯乙烯结构.并利用钯碳/甲酸铵催化脱苄基高效制备异单叶大黄素及其类似结构的茋类化合物.发现通过对反应时间的控制可以有效控制双键被还原的副产物.该方法反应条件温和, 所用试剂毒性小, 操作简单安全, 可控, 更易用于该类化合物的大量制备.

3 实验部分
3.1 仪器与试剂

熔点由BUCHI公司B-545型熔点仪测定; 1H NMR和13C NMR由Bruker-300型核磁共振仪测定, 三甲基硅烷为内标; 质谱以Agilent 6460 MS (50 eV)型质谱仪测定; 薄层层析(TLC)和柱层析分别使用山东青岛海洋化工厂生产的薄层层析硅胶GF254型硅胶和300～400目柱层析硅胶.实验中所用原料化合物均为分析纯.钯碳催化剂来自阿尔法试剂公司生产的A12012型含钯10%的钯碳.

化合物2a～2f的制备分别参考文献[12～14]方法, 化合物7a～7f的全合成参考文献[8, 10]方法, 波谱数据与文献值一致.

3.2 实验方法
3.2.1 异单叶大黄素(1a)的合成

将化合物7a 106 mg (0.2 mmol)和甲酸铵76 mg (1.2 mmol)溶于3 mL混合溶剂[V(1, 2-二氯乙烷):V(甲醇)＝1/1]中, 加热40 ℃, 搅拌15 min, 原料溶解.保温下加入21 mg 10% Pd/C, 40 ℃下搅拌反应. TLC [V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1]监测至反应完全, 约25 min.过滤除去钯碳, 水洗母液以除去无机盐, 减压蒸除母液溶剂, 残留物经柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]得到37 mg淡黄色固体, 收率72%. m.p. 170～174 ℃(文献值[8] 170～173 ℃); 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 8.23 (s, 2H, OH, D2O exchangeable), 7.71 (s, 1H, OH, D2O exchangeable), 7.18 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.03～6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J＝2.0 Hz, 2H), 6.26 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3COCD3) δ: 159.5, 148.5, 147.5, 140.8, 130.4, 129.4, 127.0, 121.1, 115.9, 110.1, 105.7, 102.7, 56.2; ESI-MS m/z: 259.1 ([M＋H]＋).

3.2.2 化合物1b～1f的合成

将化合物7b～7f (0.2 mmol)和甲酸铵(1.2 mmol)溶于3 mL混合溶剂[V(1, 2-二氯乙烷):V(甲醇)＝1/2]中, 加热40 ℃, 搅拌15 min, 原料溶解.保温下加入质量分数10%～20%的10% Pd/C, 40 ℃下搅拌反应, TLC [V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1]监测至反应完全, 具体数据如表 2所示.过滤除去钯碳, 水洗母液以除去无机盐, 减压蒸除母液溶剂, 残留物经柱层析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]得到产物1b～1f.

单叶大黄素/(E)-3, 5, 4', -三甲氧基-3'-羟基二苯乙烯(1b): 36 mg类白色固体, 收率70%. m.p. 180～184 ℃(文献值[15] 184～188 ℃); 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 8.22 (s, 2H, OH, D2O exchangeable), 7.60 (s, 1H, OH, D2O exchangeable), 7.10 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.02～6.86 (m, 4H), 6.56 (d, J＝2.1 Hz, 2H), 6.28 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3COCD3) δ: 159.6, 148.3, 147.6, 140.7, 131.7, 129.1, 127.6, 119.7, 113.3, 112.4, 105.7, 102.8, 56.3; ESI-MS m/z: 259 ([M＋H]＋).表征数据与参考文献[16]对应.

(E)-3, 4, 5, 4', -四甲氧基-3'-羟基二苯乙烯(1c): 63 mg蜡状产物, 收率85%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.01 (s, 1H, OH, D2O exchangeable), 7.07 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 7.02～6.89 (m, 4H), 6.87 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 153.3, 146.4, 145.8, 137.6, 133.3, 130.9, 127.8, 127.0, 119.2, 111.7, 110.6, 103.3, 60.9, 56.1, 56.0; ESI-MS m/z: 317.1 ([M＋H]＋).表征数据与参考文献[17]对应.

(E)-3, 5, 3', -三甲氧基-4, 4'-二羟基二苯乙烯(1d): 46 mg类白色固体, 收率77%. m.p. 154～157 ℃(文献值[18] 156～159 ℃); 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 7.65 (s, 1H, OH, D2O exchangeable), 7.27 (s, 1H, OH, D2O exchangeable), 7.18 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J＝16.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J＝16.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.80 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 148.2, 147.9, 146.2, 135.2, 129.2, 128.1, 126.2, 126.1, 119.6, 115.6, 109.5, 103.8, 56.0, 55.6; ESI-MS m/z: 303.1 ([M＋H]＋).表征数据与参考文献[18]对应.

(E)-3, 4', -二甲氧基-3', 5-二羟基二苯乙烯(1e): 39 mg类白色固体, 收率73%. m.p. 159～162 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H, OH, D2O exchangeable), 8.99 (s, 1H, OH, D2O exchangeable), 7.02～6.95 (m, 3H), 6.90 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝16.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.22 (t, J＝2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 160.6, 158.6, 147.7, 146.6, 139.3, 130.1, 128.5, 126.3, 118.5, 113.0, 112.2, 106.0, 102.7, 100.6, 55.7, 55.0; ESI-MS m/z: 273.1 ([M＋H]＋).

银松素/(E)-3, 5-二羟基二苯乙烯(1f): 17 mg浅黄色固体, 收率40%. m.p. 153～157 ℃(文献值[10]156～159 ℃); 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 8.30 (s, 2H, OH, D2O exchangeable), 7.58 (m, 2H), 7.38～7.33 (m, 2H), 7.28～7.22 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.59 (d, J＝2.1 Hz, 2H), 6.31 (t, J＝2.1 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3COCD3) δ: 159.6, 140.3, 138.4, 129.8, 129.5, 129.1, 128.3, 127.3, 106.0, 103.2; ESI-MS m/z: 213.1([M＋H]＋).表征数据与参考文献[10, 19]对应.

辅助材料(Supporting Information)  目标化合物1a～1f的1H NMR、13C NMR及部分区域放大的1H NMR图谱, 目标化合物1a～1f经重水交换后的1H NMR图谱数据.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal. cn/)上下载.

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