化学学报  2016, Vol. 74 Issue (4): 303-311   PDF    
金粒子包封介孔二氧化硅杂化载药控释体系
王鑫 , 谭丽丽 , 杨英威     
吉林大学化学学院 纳微构筑化学国际合作联合实验室 长春 130012
基金项目：项目受国家自然科学基金面上(Nos. 21272093, 51473061)资助.
作者简介：王鑫, 化学学院有机化学专业2015级直攻博士研究生, 师从杨英威教授. 主要从事超分子功能化金纳米粒子的制备及其应用研究;
谭丽丽, 吉林大学有机化学专业2013级博士研究生. 研究兴趣是能源存储、环境污染、智能药物传输等新型材料. 在Adv. Mater., Chem. Sci., Small等杂志发表文章12篇, 多篇文章在其相关领域取得突破性进展, 被Nat. Chem., Mater. Views China, Wiley等亮点报道. 曾获得国家奖学金、国家励志奖学金、优秀研究生奖学金、“精英杯”特等奖、学术业绩奖学金、CASC奖学金、百人会人才奖等, 并获优秀学生和优秀研究生称号
*通讯作者：杨英威, 博士, 吉林大学教授、博士生导师. 主要从事有机超分子化学、无机-有机杂化纳米材料和智能高分子材料领域的研究, 在Acc. Chem. Res., Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Adv. Mater., Chem. Sci.等SCI刊物上发表论文百余篇, 文章他引3000余次, H因子30. 现担任Sci. Rep.杂志编委、Chin. Chem. Lett.杂志青年编委.E-mail: ywyang@jlu.edu.cn
摘要：靶向给药控释体系既可以增强药物在病灶部位的疗效, 又可以降低药物对正常部位的毒副作用. 基于介孔二氧化硅为"容器"-金纳米粒子为"开关"(MSN-AuNPs)的杂化纳米阀门体系同时具备两种纳米粒子的优良特性, 在化学、生物材料以及临床医药等多学科受到广泛关注. 本文根据刺激手段和应用功能分类, 介绍了单一功能和多重功能的MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系的重要研究进展, 以及目前面临的挑战和今后的发展方向.
关键词：纳米阀门    靶向给药    控制释放    介孔硅    金纳米粒子    杂化材料    
Controlled Drug Release Systems Based on Mesoporous Silica Capped by Gold Nanoparticles
Wang Xin , Tan Lili , Yang Yingwei     
International Joint Research Laboratory of Nano-Micro Architecture Chemistry (NMAC), College of Chemistry, Jilin University, Changchun 130012
Received: January 4, 2016; published: February 3, 2016
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21272093 and 51473061).
Abstract: Nanotechnology, with many advantages to engineer new organized nanomaterials, has attracted much attention in recent decades. Smart drug delivery and controlled release system can enhance the effectiveness of chemotherapy at diseased body parts and reduce its side effects of drugs on normal tissues and cells. With high rigidity and surface area, tailored mesoporous structure, and good biocompatibility, mesoporous silica nanoparticles (MSNs) have been proven to be excellent nanocarriers and delivery vehicle. In the mean time, gold nanoparticles (AuNPs) possess a number of advantages of gold-based nanomaterials that make them appealing for controlled drug delivery applications. The novel nanovalve systems based on MSNs (acting as nanocontainers or reservoirs)-AuNPs (acting as gates or switches), combining the good characteristics of the two kinds of nanoparticles in one system, has captured research interests in the fields of chemistry, biomaterials, nanoscience and clinical medicine. This review article introduces important research progress on the single and multiple functions of controllable drug release systems based on MSN-AuNPs hybrids, which will be illustrated from stimulus and applications points of view. In the section of single responsive systems, we introduce the adaptability and responsiveness of the hybrid systems to external environmental stimuli, such as light (UV and NIR), pH, competitive binding, aptamers, and biological signals. In the section of multiple responsive systems, we focus on the design principle and release effect of dual responsive systems and reversible systems. In addition, the challenges and development direction of this type of nanovalve-based drug delivery systems are systematically discussed. Although the nanogate systems based on MSNs capped by AuNPs, employing many different functions, have made tremendous progress in recent years, collaborations between chemists, material scientists, engineers and medical doctors are in urgent need to further advance this research field and realize their final practical applications in the near future.
Key Words: nanovalve    drug delivery    controlled release    mesoporous silica nanoparticles    gold nanoparticles    hybrid materials    
1 引言

靶向给药控释体系诞生于20世纪60年代[1, 2], 随着研究的不断深入, 已经发展为化学、生物材料以及临床医药等多学科相互渗透的新型领域[3～5]. 介孔氧化硅纳米材料的诞生[6, 7]及纳米阀门概念的提出[8]为该领域带来了新的突破.

无机介孔二氧化硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles, MSNs, 图 1)具有一系列独特的优良性能[9], 比如稳定的刚性结构、精确可调的粒径和孔径、较大的比表面积和孔道容积[10]、高度的化学稳定性[11]、良好的生物相容性[12]、易于多功能化修饰[13]等. 其中的典型代表为具有六方有序孔道的MCM-41, 自1992年Mobil公司[6, 7]首次报道制备以来, 它被广泛应用于吸附分 离[14, 15]、传感检测[16, 17]、载药控释[18, 19]以及催化[20～23]等众多领域. 特别是在2001年Vallet-Regi首次将MSNs材料用于药物装载和控释体系以后[24], MSNs一度成为优良药物载体的首选材料. 以介孔氧化硅为“容器”, 以超分子[25～27]、磁性纳米粒子[28]、金纳米粒子(gold nano- particles, AuNPs) [29]、量子点[30]、生物大分子[31]以及聚合物分子[32]等为“开关”, 实现对光辐射[33, 34]、分子竞争[35]、氧化还原[36]、pH[37]、温度[38]、酶或神经递质[13, 39]等多重刺激响应的靶向精确控释阀门体系相继诞生, 为人类对疾病的检测和治疗带来了巨大的福祉. 其中, 将金纳米粒子作为包封开关, 构筑两种或者更多纳米粒子杂化的智能载药体系的方法, 使得不同纳米粒子的特性相得益彰, 大大提高了释放体系的优越性能.

图 1 介孔二氧化硅纳米粒子的(a) SEM, (b) TEM, (c) BET等温吸附曲线和BJH孔径分布(插图)及(d)结构示意图[11, 27, 51] Fig. 1. (a) SEM image and (b) TEM image of MCM-41 nanoparticles, (c) BET isotherm and BJH pore size distribution (inset) of functionalized MSNs and (d) structural illustration of MSNs[11, 27, 51]

金纳米粒子拥有高化学稳定性, 易于合成, 粒径分布窄且精确可控, 表面易修饰, 具有可调控的光电性能以及良好的生物相容性等许多优良性质, 在传感[40]、医 药[41]、催化[42]等诸多领域有着广泛的应用[43]. 特别是它独特的光学和热学性能, 使其在医药学领域备受青 睐[44]. 首先, 在可见光到近红外范围内具有特殊的吸收光谱, 而且可以通过改变粒径及形貌精确调控, 而近红外光对人体组织有较小的杀伤性和较好的穿透性[45～47]; 其次, 金纳米粒子具有表面增强拉曼散射光谱以及良好的光热转换效能[29, 48]; 再次, 金纳米粒子具有荧光淬灭性, 可以与其他分子结合, 控制荧光性能的表达[49]. 综上所述, 金纳米粒子在辐射热疗、影像检测等方面有独特的优势.

将金纳米粒子与介孔氧化硅纳米粒子相结合构筑的载药体系, 既具备介孔硅的大容量、高选择性装载、靶向运输, 可控释放等特性, 同时又可以利用金纳米粒子的光热性质实现实时监测、光热刺激释放和热辐射治疗[29]. 本综述首先从简要介绍MCM-41型介孔二氧化硅纳米粒子和金纳米粒子的制备入手, 随后按照刺激释放手段分类, 详细介绍介孔二氧化硅-金纳米粒子杂化载药体系对于光(紫外、近红外)、pH、抗体、生物离子、腺苷等不同刺激响应的药物控释性能和应用.

2 介孔二氧化硅纳米粒子和金纳米粒子的合成
2.1 介孔二氧化硅纳米粒子的合成

M41S系列介孔硅纳米材料于1992年被MoBil公司首次用阳离子表面活性剂(十六烷基三甲基溴化铵)在碱性介质中, 水热法合成. 其中的典型代表MCM-41具有长程有序的均匀六方孔道, 孔道分布窄并且在1～10 nm范围内精确可控[5, 7]. 随着对介孔二氧化硅材料合成方法的不断深入, 已经实现了从最初的水热合成法延伸出室温合成法、水热晶化法、高温焙烧法等一系列方法. 其中使用最多的是借助表面活性剂的水热合成法, 以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)合成MCM-41为例, Beck认为, 当其在水中浓度大于某一临界值并且继续增大时, 会依次经历胶束, 胶束棒最终形成六方骨架结构. 当引入硅源物质, 硅铝酸根二级结构会通过静电作用在胶束棒骨架结构周围聚沉, 产物经过水洗、干燥、去除活性剂模板就形成了具有介孔结构的MCM-41材料[5, 50]. 不同基团功能化的MSNs的合成方法各不相同, 各有优劣.

2.2 金纳米粒子的合成

最经典的合成金纳米粒子的方法是Turkevich和Brust-Schiffrin分别报道的在水体系和有机体系中用还原法制备金纳米粒子[52, 53]. Turkevich方法, 先将氯金酸水溶液加热至沸, 然后加入柠檬酸钠溶液作为还原剂和稳定剂, 合成柠檬酸钠稳定的金纳米粒子. 这种方法实现了对金纳米粒子粒径在15～150 nm范围内的调控[54]. 随后Brust-Schiffrin借助相转移催化剂将氯金酸从水体系转移到甲苯中, 用硼氢化钠还原制备出可以分散在有机体系中的金纳米粒子, 拓宽了金纳米粒子在有机体系的应用[52]. 科研工作者基于这两种经典方法不断探索和改进, 合成金纳米粒子的方法日趋成熟且多样化, 比如引入不同的配体(如大环分子)增强金纳米粒子的稳定性[55, 56], 更换不同的还原剂(如硼氢化钠)实现更小粒径的金纳米粒子的制备和调控[57], 这为将金纳米粒子引入介孔二氧化硅载药控释体系中作为包封单元创造了条件. 此外, 人们发现通过生物提取[58]、配体交换[59]等方法也可以制备金纳米粒子, 还可以借助聚合物[60]、生物大分子[61]等修饰和稳定金纳米粒子, 优化和丰富金纳米粒子的优良性能, 拓展其在不同领域中的应用潜力.

3 介孔二氧化硅纳米粒子-金纳米粒子(MSNs- AuNPs)杂化载药控释体系

2009年, Lin等[62]首次设计并成功地将功能化的金纳米粒子通过一个光敏结构单元连接到装载荧光素的介孔二氧化硅纳米粒子的表面, 实现了对荧光素的可控释放. 从此, 以介孔二氧化硅纳米粒子作“容器”, 金纳米粒子为“开关”构筑的复合纳米阀门体系作为可控释放载药体系的新型分支受到科研工作者的广泛关注. 虽然不足六年时间, 但是该杂化纳米载药控释体系已经在刺激响应手段、装载货物分子以及诊断治疗等方面都实现了从单一性到多样化的重要突破.

3.1 单一刺激响应的MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系

这一部分将分别介绍光、pH、适配子以及癌细胞过度表达的物质等不同单一刺激手段的MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系的设计原理、释放效果、应用前景, 并且对比总结不同刺激手段的优点和不足. 由于利用癌细胞过度表达的物质调控开关往往需要借助其他的刺激和监测手段, 所以这部分工作在多功能杂化纳米阀门体系部分进行详细的介绍.

3.1.1 光刺激响应开关控释

以光(例如紫外、近红外以及可见光等)作为刺激手段, 实现对药物的可控释放, 不仅可以精准定位、远程操作、友好无创、重复可逆, 而且可以通过调节光辐射强度和辐射时间, 控制药物的释放速率, 甚至实现阶梯式给药.

(1) 紫外光(Ultraviolet, UV light)刺激响应

通过紫外辐射控制药物释放, 主要是利用一些化学键或者分子结构对紫外的不稳定性(发生异构或者断键), 使包封单元(AuNPs)远离或者脱离MSNs表面, 使装载的药物分子得以释放. 首例MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系由Lin等[62]报道, 他们用光敏分子即硫代十一烷 基-四乙二醇酯-o-邻硝基苄基乙基二甲基三甲基溴化铵(thioundecyl-tetraethyleneglycolester-o-nitrobenzyl- ethyldimethyl ammonium bromide, TUNA)修饰AuNPs, 然后通过静电作用将其固定在带负电荷的MSNs表面, 封堵已经装载荧光素的孔道. 当受到紫外光(365 nm)辐射时, 光敏分子会断裂而脱离AuNPs, 由于AuNPs和MSNs表面均为负电荷, 存在静电斥力, 阀门开启, 药物分子被释放出来(表 1). 另外一种最常见的紫外刺激释放开关是利用偶氮苯在紫外和可见光照射下可以发生顺反异构, 以此控制阀门打开和闭合, 进而调控药物释 放[63～65].

表 1 光刺激响应的介孔硅-金粒子杂化纳米阀门体系[29, 62] Table 1Light-responsive MSN-AuNPs-based hybrid nanovalve systems[29, 62]

用紫外辐射控制释放的不足之处在于, 紫外对人体组织的穿透力差, 仅适用于在皮肤表皮下诱导打开阀门, 释放药物[66]. 另外, 长期紫外辐射对人体组织细胞有较强的杀伤力.

(2) 近红外光(Near Infrared, NIR light)刺激响应

光热治疗(Photothermal therapy, PTT)是一种新型微创肿瘤治疗技术, 将光热治疗引入纳米药物控释体系, 就是利用光能照射产生局部过热导致MSN-AuNPs连接处的化学键断裂或者分子间相互作用力减弱, 阀门开启, 内部装载的药物被释放出来. 由于生物组织对近红外的吸收较弱, 近红外对组织的穿透性很好, 而且生物组织的红外噪音信号较弱, 所以近红外被广泛应用于疾病诊疗(最理想的近红外区域是650～950 nm)[44]. 由于金纳米粒子具有极好的光热性能, 所以利用近红外刺激释放, 是MSN-AuNPs复合纳米阀门体系的亮点之一. 其特点是集物理治疗和化学治疗于一体, 既可以利用AuNPs的光热效应直接高温杀死癌变细胞, 又可以远程控制药物释放, 进行无创治疗, 不会产生有害的中间代谢物质, 而且治疗时间短, 对正常组织危害极小.

Marcos、Martínez-Máez以及Amorós等[29]在2009年首次报道利用AuNPs可以把吸收的近红外迅速转换为热能产生局部过热的特性, 用红外辐射MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系, 可以实现对药物的控释, 这为MSN-AuNPs体系开创了一种全新的高效精准的控释手段(表 1). 2015年, Carregal-Romero及其合作者[67]也设计了利用近红外(830 nm)辐射调控药物释放的MSN- AuNPs复合纳米阀门体系. 相比于之前报道的体系, Carregal-Romero主要从两个方面进行了改进: 首先, 利用AuNPs封装中空的介孔二氧化硅纳米粒子, 比非中空介孔硅粒子更有利于装载生物大分子(如DNA, RNA片段等), 同时增大了该阀门体系的药物装载量; 其次, 用精氨酸聚合体包覆在封装体系的最外层, 使该体系的表面电性由负变为正, 由于细胞对带正电荷的胶束的内吞速率明显大于带负电荷的胶束, 所以可以加速细胞摄取该体系, 提高治疗效率.

以近红外为刺激手段调控MSN-AuNPs复合纳米阀门体系释放药物的不足之处在于, 由于AuNPs作为包封单元, 虽然它相比于其他金属的纳米粒子具有较好的光热效应, 但是其表面等离子体共振热效应相比于金纳米棒是十分微弱的, 所以可能比金纳米棒控释体系需要更强或者更长时间的红外辐射[68].

3.1.2 pH刺激响应开关控释

相比于其他刺激手段, pH是最常用的体内刺激方法之一. 因为正常人体内环境的pH范围是7.35～7.45, 癌变组织的细胞外呈弱酸性(pH＝6.72～6.97), 细胞内各细胞器的酸性比细胞外环境更强, 而且不同细胞器的pH不同(内涵体pH＝5.0～6.5, 溶酶体pH＝4.5～5.0)[11]. 设计对于中性或弱碱性环境稳定, 而对酸性条件不稳定的结构为MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系的连接单元, 可以巧妙利用癌变细胞内环境pH值低于正常细胞的特点, 实现对癌变细胞的靶向给药, 不仅可以增大癌变部位的药物浓度, 有利于增强疗效, 而且减小了药物对非病变组织的毒副作用[69].

2009年, Marcos、Martínez-Máez以及Amorós等[29]首次设计了pH刺激释放的MSN-AuNPs复合纳米阀门体系, 通过硼酸功能化的金纳米粒子(B-AuNPs)与MSNs表面的羟基形成硼酸酯键, 实现用B-AuNPs对MSNs的包封. 2010年, Feng及其合作者报道, 通过羧基功能化的AuNPs与氨基功能化的且带有乙缩醛结构的MSNs发生酰胺化反应, 构筑复合纳米阀门体系. 当pH＝7.0时, 乙缩醛结构稳定, AuNPs可以封堵在MSNs表面; 当pH＝2.0时, 乙缩醛迅速水解, 药物分子也被迅速释放. 实验还发现, 当pH＝4.0时, 乙缩醛发生缓慢水解, 药物分子缓慢且持续地释放出来, 这一刺激条件与癌变组织的弱酸性十分接近, 因此该体系在为癌变细胞靶向给药方面有很大的应用潜力(表 2)[70].

表 2 pH刺激响应的介孔硅-金粒子杂化纳米阀门体系[70] Table 2The pH-responsive MSN-AuNPs-based hybrid nanovalve system[70]
3.1.3 客体竞争刺激响应开关控释

随着MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系的发展, 利用如上所述光和pH等传统的刺激手段调控阀门开启理论和应用已经日趋成熟. 此外, 研究者还提出一种全新的设计理念, 即通过引入不同的客体分子(如多肽[61]、生物离子[19]、腺苷[71, 72]等), 利用竞争作用促使AuNPs从MSNs表面脱离, 从而开启阀门, 释放药物. 用不同生物大分子功能化的AuNPs和MSNs, 可以构筑出不同的纳米阀门体系, 需选择不同的客体诱导阀门开启(表 3).

表 3 客体竞争刺激响应的介孔硅-金粒子杂化纳米阀门体系[19, 61, 71] Table 3Competitive binding-responsive MSN-AuNPs-based hybrid nanovalve systems[19, 61, 71]

(1) 多肽类客体诱导释放

近年来, 用DNA片段、抗体等多肽类生物大分子功能化金纳米粒子, 用于构筑MSN-AuNPs复合纳米阀门体系的系列报道把对该体系的研究推向新的高度.

2014年, Tang和Knopp等[61]构筑了利用抗原诱导开启阀门释放货物分子的体系. 首先分别合成了用聚乙烯亚胺[poly(ethylene imine), PEI]修饰的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs-PEI)和用单克隆黄曲霉素抗体(monoclonal anti-aflatoxin B1 antibody, mAb)功能化的金纳米粒子(AuNPs-mAb). 由于PEI支链的氨基在酸性条件以铵盐形式存在, 使MSNs-PEI表面带有较高密度的正电荷, 因此, 在酸性条件下, 将两者以一定比例混合, 表面带有负电荷的AuNPs-mAb可以通过静电作用与MSNs-PEI结合, 封堵装载的葡萄糖分子. 该复合纳米阀门体系相当于半抗原, 当遇到曲黄霉毒素(aflatoxin B1, AFB1, 即目标的抗原分子)时, 由于AFB1和mAb之间存在抗原-抗体特异性反应, 其结合力远大于静电作用, 所以会与MSNs-PEI发生竞争取代反应, 使AuNPs-mAb从MSNs-PEI表面脱离下来, 从而打开阀门, 释放其内部装载的葡萄糖分子. 通过血糖仪(PGM)监测葡萄糖的释放量, 发现葡萄糖的释放量与环境中AFB1的浓度(在0.01～15 μg/kg范围内)呈线性关系, 因此, 还可以用于定量检测AFB1的含量(表 3). 利用抗原-抗体的特异性结合构筑的阀门控释和检测体系, 相比于传统纳米阀门体系中的竞争式或者多层组装式阀门, 更简单实用, 灵敏精确.

基于这一设计理念, 还可以根据不同的需要, 选择或者设计不同的抗原-抗体组合, 控制纳米阀门体系的开启. 这不仅可以在临床医药方面用作高效运输、靶向释放的药物载体, 而且在生物监测领域也有很大的应用前景.

(2) 生物离子类客体诱导释放

人们对于MSN-AuNPs复合纳米阀门体系的设计越来越倾向于利用机体内环境原有的物质作为诱导因素打开阀门实现释放. 减少引入外界刺激对于机体的干扰和损害, 推动该体系从理论研究向临床应用迈进.

2014年, Paik及其合作者[19]报道了一种以钙离子为诱导因素的阀门体系. 其工作机理是基于一种淀粉样蛋白——α-突触核蛋白(α-Synucleis, αSyn)的结构稳定性, 即对于Ca2+, Cu2+, Fe3+等具有特异性分布的生理多价阳离子会发生结构改变, 而对于Na+, K+等普遍存在的低价阳离子则结构稳定. 因此, 当α-突触核蛋白功能化的金纳米粒子(αSyn-AuNPs)封堵MSNs的POP (particles-on-particles)阀门体系处于一定Ca2+浓度(2 mmol•L-1)的环境中时, 由于α-突触核蛋白的结构改变, αSyn-AuNPs会从MSNs表面脱离, 从而打开阀门, 释放药物(表 3). 该体系构造十分简单, 而且, 由于αSyn对弱酸性条件稳定, 所以该体系弥补了以pH作刺激的阀门体系普遍存在的因受病变部位细胞外环境的弱酸性诱导在细胞外就开始前释放的不足之处. 基于这种设计思路, 我们也可以将磁性纳米粒子、量子点等不同粒子与类似于α-突触核蛋白这类对于特定种类或者浓度的生理离子可以发生结构改变的生物大分子结合, 构筑多功能智能靶向给药体系.

(3) 腺苷适配子客体诱导释放

腺苷是一种遍布人体细胞的内源性核苷, 对心血管系统和机体的许多其他系统及组织均有生理作用. 用腺苷诱导打开阀门调控释放已经成为纳米阀门体系的又一研究热点. 2011年, Yang和Wang等[71]首次将适配子与目标分子的特异性相互作用应用到纳米阀门控释体系. 首先, 分别合成了ATP适配子功能化的金纳米粒子(AuNPs-aptamer)和氨基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs-NH2), 通过酰胺化反应使AuNPs-aptamer封堵在MSNs-NH2表面. 当环境中有ATP存在时, AuNPs-aptamer表面的ATP适配子可以特异性识别并与之结合, 从而使AuNPs-aptamer从MSNs-NH2表面脱落, 阀门打开, 药物分子得以释放(表 3). 这种以适配子的特异性识别性质实现靶向诱导释放的设计为纳米阀门控释体系提供了新思路, 特别是选择生物体内现有的具有特殊分布的生物分子作为靶向分子, 并设计含有其适配子的阀门体系, 是目前研究面临的新挑战.

同年, Wen和Song等[72]报道另一种用腺苷诱导MSN-AuNPs阀门打开的载药体系. 先分别设计互补的DNA_a和DNA_b单链, 其中DNA_b链可以识别腺苷. 合成DNA_a链功能化的金纳米粒子(AuNPs-DNA_a), DNA_b链修饰的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs- DNA_b). 通过DNA互补作用构筑AuNPs-DNA_a封堵MSNs-DNA_b的阀门体系. 当环境中有腺苷存在时, 被DNA_b识别并结合, AuNPs-DNA_a从MSNs-DNA_b表面脱落, 阀门开启, 药物得以释放. 该体系可以充分利用DNA特有的互补结合和信息载体功能, 根据靶向分子编码具有特异识别性的DNA互补链, 分别用于修饰两种粒子并调控其组装和去组装, 即阀门的开启和关闭.

3.2 多功能MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系

关于MSN-AuNPs杂化阀门体系, 刺激释放手段的多样性并不能使科研工作者止步于此, 人们对于该阀门体系的要求由单一刺激响应逐渐趋向多功能化.

3.2.1 双重刺激响应控制单一药物分子释放的MSN-AuNPs复合纳米阀门体系

如前所述, Marcos, Martínez-Máez, Amorós及其合作者分别设计了对激光(Nd: YAG laser 1064 nm, 226 mJ)和pH (pH＝3)刺激响应的阀门结构, 并且将两者结合到同一个纳米阀门体系. 一方面, 可以用激光脉冲辐射, AuNPs表面等离子体共振产生的热量可以使硼酸酯键断裂, 实现阶梯式释放. 另一方面, 借助硼酸酯键将AuNPs封堵在MSNs表面的复合体系, 当pH＝5时, 硼酸酯键可以稳定存在, 药物分子的释放量小于百分之一; 当pH＝3时, 硼酸酯键水解, B-AuNPs从MSNs表面脱落, 药物分子被释放出来. 总之, 该体系同时利用AuNPs的光热效应和硼酸酯键对酸的不稳定性, 分别实现对激光和pH刺激响应的可控释放(表 1). 这种多重响应的纳米阀门体系, 既可以根据病情和所载药物的性能选择合适的刺激手段, 也可以调控药物分子实现阶梯式释放.

2012年, Wen和Song等[73]报道, 构筑一种对K+和温度双重刺激响应的MSN-AuNPs阀门体系, 并且将“逻辑开关”的概念引入该体系. 首先设计合成具有K+识别序列的DNA单链a以及与其互补的DNA单链b. 分别合成DNA_a链功能化的AuNPs和DNA_b链功能化的MSNs, 并借助DNA互补实现AuNPs对MSNs的包封. 可以利用DNA_a上的K+识别序列与环境中的 K+特异性结合, 使AuNPs脱离; 也可以通过加热使DNA双链变性, AuNPs重新游离于体系中而实现释放. 通过调控多重刺激, 可以实现三种释放状态, 即“TRUE”, “OR”和“FALSE”(图 2). DNA纳米技术将赋予MSN-AuNPs复合阀门体系新的应用潜力.

图 2 MSN-AuNPs纳米阀门的“或”逻辑开关原理图[73] Fig. 2. Schematic illustration of the “OR” logic gate controlled release system based on MSN-AuNPs[73]

2015年, Zhang及其合作者[63]设计了一种由金属基质蛋白酶和紫外光双重刺激调控的药物释放体系. 分别利用癌变组织的金属基质蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)被过度表达、AuNPs的荧光淬灭性以及偶氮苯在紫外辐射下的顺反异构实现了对癌变部位的检测定位和给药治疗. 复合体系主要由“指示器”和“载药器”两部分组成. 羧基荧光素(carboxyfluorescein, FAM)被金属基质蛋白酶序列连接在AuNPs表面, 用于封堵MSNs. 当到达癌变部位时, 大量的MMPs切割蛋白酶序列使得FAM脱离AuNPs, 可以发出荧光, 指示病变部位. 此时, 用紫外辐射病变部位, MSNs表面的偶氮苯发生顺式异构, AuNPs离开MSNs, 可以释放药物分子(图 3).

图 3 定位检测和紫外刺激响应的MSN-AuNPs纳米阀门示意图[63] Fig. 3. Schematic illustration of the indicator-guided and ultraviolet- controlled drug release process of MSN-AuNPs nanovalve[63]
3.2.2 双重刺激响应控制不同药物分子释放的MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系

用不同的刺激响应性阀门封装不同的药物分子, 实现“一药多效”的治疗效果是广大纳米阀门载药体系研究者一贯的追求.

2014年, Tang及其合作者[74]报道, 用环糊精功能化的金纳米粒子(CD-AuNPs)包封介孔二氧化硅纳米粒子的多重刺激响应的纳米阀门体系(CD-AuNPs-MSNs), 分别利用环糊精的空腔和介孔硅的孔道装载不同的药物分子, 并且可以通过体内循环或者光刺激诱导阀门打开, 实现连续可控的药物释放. 体内循环释放途径包括竞争和分解两个过程, 随着稀释环糊精对腔内分子的作用力减小, 而将其缓慢释放出来. 光刺激释放则是通过光活性分子——邻硝基溴化苄被活化, 使其与环糊精空腔的主客体作用减小, CD-AuNPs从MSNs表面脱落, 开启阀门, 释放药物(图 4). 这类体系启发我们可以将新型的大环分子空腔的选择性与MSNs体系相结合, 构筑多重刺激响应的持续给药体系.

图 4 内循环和紫外双重刺激响应的介孔硅-金粒子载药体系[74] Fig. 4. Schematic illustration of circulation and UV dual-triggered drug delivery and release system based on MSN-AuNPs hybrids[74]

2015年, Wen及其合作者[75]报道, 依次用硼酸功能化的金纳米粒子(B-AuNPs)和溶菌酶(Lysozyme)将药物分子I (Eosin yellowish, EY)和II (RhB)分别封堵在介孔硅的孔径内. 当pH＝5时, 两种阀门都闭合, 即没有前释放; 当pH减小时, 硼酸酯键水解B-AuNPs脱离MSNs表面, 药物分子I被释放; 当pH增大时, 溶菌酶体积变小, 从MSNs表面脱离, 药物分子II被释放. 由此, 实现了对同一载体中两种药物的控制释放(图 5).

图 5 pH调控两种药物分子释放的介孔硅-金粒子载药体系[75] Fig. 5. Schematic illustration of pH-triggered and dual-drug release system based on MSN-AuNPs[75]
3.2.3 可逆MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系

仅仅局限于单方向地一次性调控释放量和释放速率显然不能满足研究者对可控释放体系的要求, 设计可以根据需要随时打开和关闭阀门的可逆体系已经成为控释体系的必然发展趋势. 这不仅可以更精确地控制所载药物分子的释放, 而且还有望进一步应用于体内毒素的截留和提取. DNA纳米技术相比于其他的分子阀门具有其特有的优势, 包括良好的生物相容性、多功能设计和合成、精确调控、迅速响应, 而且在释放过程中没有代谢小分子产生, 毒副作用小. 因此, DNA纳米技术受到可逆纳米阀门体系研究者的广泛关注.

2011年, Wen和Song等[64]报道设计出利用DNA结构变换实现可逆调控阀门开启和关闭的纳米阀门体系. 首先用DNA单链1功能化介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs-DNA_1), 然后用含有与其互补片段且富含胞嘧啶结构域的DNA单链2功能化金纳米粒子(AuNPs-DNA_2), DNA_2链在中性或者碱性条件下可以保持单链状态, 通过碱基互补配对形成双链结构, 把金纳米粒子固定在MSNs-DNA_1表面, 可以很好地包封装载的药物分子. 当环境为酸性条件时, DNA_2链中的胞嘧啶被质子化形成四重结构, 双链结构被破坏, 金纳米粒子从MSN-DNA_1表面脱离, 阀 门被打开(图 6). 该体系的亮点在于设计了可以根据环境pH的变化发生可逆结构转化的DNA单链, 从而实现了阀门的可逆开启和关闭.

图 6 (a) 以DNA构象改变为动力的pH刺激响应控释体系示意图及(b)质子化的胞嘧啶之间的氢键[64] Fig. 6. (a) The controlled release was modulated by the motor DNA’s conformation change that was driven by changing the pH value of the solution and(b) structured illustration of the hydrogen bonding between the protonated cytosines[64]

随后, 他们还利用包含偶氮苯单元的DNA单链功能化的金纳米粒子(DNA-AuNPs)构筑了紫外-可见光刺激响应的可逆纳米阀门体系, 实现了对释放时间、位置以及释放速率的精确调控[65]. 可见光条件下, 偶氮苯处于顺式结构, 空间允许DNA单链两段互补形成双螺旋结构, 使AuNPs封堵在介孔硅表面. 紫外辐射时, 偶氮苯发生反式异构, DNA链变回单链结构, AuNPs远离介孔硅表面, 实现释放; 当恢复可见光条件, 阀门可以重新关闭, 由此实现可逆调控(图 7).

图 7 DNA单链调控的光刺激响应纳米开关示意图[65] Fig. 7. Schematic illustration of the single-strand DNA-mediated light-responsive nanoswitch[65]
4 总结和展望

主要介绍了介孔二氧化硅纳米粒子-金纳米粒子杂化纳米阀门体系的研究进展. 需要指出的是, 由于两种粒子(MSNs和AuNPs)的制备及功能化方式对于不同的阀门体系各有不同, 所以文中仅介绍了两种粒子的最基本的合成方法, 而未详述其在不同纳米阀门体系中

的具体修饰过程. 本文还根据刺激手段和应用功能分类, 介绍了单一功能和多重功能的MSN-AuNPs复合阀门体系的设计原理和释放效果, 并且对比总结了光、pH、适配子等不同刺激响应体系的优缺点. 虽然MSN-AuNPs杂化阀门体系不断取得新的突破, 但是仍然存在较大的局限性.

首先, 目前多数报道的MSN-AuNPs阀门体系仅用AuNPs作为封装单元, 只有少数用到AuNPs的光热性能调控阀门的开启和闭合. 充分利用AuNPs的其他理化特性, 如荧光淬灭性、X射线吸收性等, 可以发掘MSN-AuNPs阀门体系在光学成像定位等方面的功能.

其次, 应用范围具有局限性. 一方面, 装载量对于载药分子的大小、电性等有较强的依赖性, 有待于进一步提高阀门体系对于不同药物分子的普遍适用性. 另一方面, 阀门开关设计大多是针对癌细胞的靶向给药, 研发该体系对于其他疾病的给药治疗以及对于体内有害毒素的截留和提取等诸多应用已经势在必行.

第三, 从实验研究到临床应用, 还需要更全面的理论研究和体内试验, 并且制定严格准确的检测标准. 虽然目前研究结果表明, MSN-AuNPs阀门体系的释放效果、细胞毒性等方面有很大的应用潜力[19, 73], 但是这些研究大都还仅限于体外实验. 人体内环境复杂多变, 该体系处于内环境中的稳定性和毒副作用尚需深入研究, 而且需要在此基础上建立健全严格的检测标准, 确保其对生命体的安全性.

总之, MSN-AuNPs杂化纳米阀门体系兼具MSNs和AuNPs两种粒子的优良特性, 其在未来疾病诊疗方面具有广阔的应用前景.

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