化学通报   2016, Vol. 79 Issue (11): 993-1000   PDF    
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  • 2016-05-31 收稿
  • 2016-07-31 接受
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    姜鹏
    刘义
    近红外量子点的研究进展
    姜鹏1, 刘义2,*    
    1 武汉大学 药学院 武汉 430072;
    2 武汉大学 化学与分子科学学院 武汉 430072
    2016-05-31 收稿, 2016-07-31 接受
    基金项目: 国家自然科学基金项目（21405116，21225313，21473125）资助
    通信作者: 刘义, 男, 博士, 教授, 从事纳米生物效应、生物物理化学相关研究, E-mail:yiliuchem@whu.edu.cn
    作者简介: 姜鹏, 男, 29岁, 博士, 从事纳米生物分析相关研究
    摘要： 量子点具有优异的光学性能及丰富的表面化学性质，在生物医学分析领域具有较好应用前景。近红外窗口生物成像所具有的背景干扰小、穿透深度大等特点，使得近红外量子点在生物成像应用中更具优势。本文介绍了近红外量子点从早期含Cd、含Pb量子点到近年来新型无Cd、无Pb量子点的发展历程，以及其在生物医学成像领域的应用，着重介绍了新型低毒性近红外量子点的研究进展。
    关键词： 近红外     荧光     量子点     生物成像    
    Research Progress in Near-Infrared Quantum Dots
    Jiang Peng1, Liu Yi2,*     
    1 School of Pharmaceutical Sciences, Wuhan University, Wuhan 430072;
    2 College of Chemistry and Molecular Sciences, Wuhan University, Wuhan 430072
    Abstract: Quantum dots(QDs) have great potential in the application of biomedical detection and metrology due to their excellent optical properties and flexible surface chemistry. Near-infrared(NIR) fluorescent QDs exhibit special superiority for the application of bioimaging because of the low background interference and large penetration depth in the NIR imaging. This article reviewed the synthesis and biomedical imaging applications of the Cd, Pb-containing and Cd, Pb-free NIR QDs, emphatically introduced the development of the novel low toxic NIR QDs.
    Key words: Near-infrared     Fluorescence     Quantum dots     Bioimaging    

    半导体荧光量子点(QDs)具有一元激发多元发射、荧光发射波长可调、荧光强度高、耐光漂等优异的荧光性能，使其成为一种可用于生物医学成像的理想荧光标记物。生物医学成像通常可分为体外成像和活体成像。相比之下，活体成像能够在组织水平、细胞水平及分子水平对活体状态下的生物学行为进行定性和定量研究，更加真实地揭示活体动物体内的生物学过程，包括分子形态行为、生物功能及其调控机制；同时，可实现对同一个体的长时间跟踪成像，原位、实时、定量地从生命体中获取化学和生物学信息。与磁共振成像(MRI)、超声成像、电子计算机断层扫描(CT)、正电子发射计算机断层扫描(PET)等技术相比，荧光光学成像技术无需使用磁场或放射物，具有高的时间分辨率，图像获取时间短，在活体成像中具有极大的潜能[1, 2]。

    然而，在可见光窗口进行活体成像会面临一些难题，例如生物组织在可见光范围自发荧光较强，导致在可见光范围生物成像时背景干扰大[3, 4]；生物体内在物质(如血红素、黑色素及脂质等)对可见光具有较强的吸收和散射，严重影响成像时荧光信号的强度，导致难以实现活体深层组织成像。相比之下，在近红外窗口成像则更具优势。研究结果显示，在650-1450 nm的近红外窗口，光的组织穿透性最佳(图 1)[5]；此外，生物体内在物质在近红外范围的自发荧光弱。因此，在近红外窗口成像，背景噪音低、灵敏度高、光的穿透力强，适于活体深层组织成像[5-8]。

    图 1 各种组织和血液成分的吸收曲线[5] Fig. 1 Absorbance of various tissue and blood components[5]

    目前，已经有多种近红外QDs被成功制备。早期传统近红外QDs的组成中多数含Cd、Pb等有毒元素，如CdTe、PbSe、PbS等。Cd、Pb等元素所带来的潜在毒性问题极大限制了QDs在生物成像尤其是活体成像方面的应用前景[9]。因此，发展新型低毒性“无Cd”、“无Pb”QDs成为QDs研究的趋势。近年来，随着纳米相关理论与技术的不断成熟，人们对纳米尺度晶体的生长及结构控制有了更深入的认识，促使一些新型低毒近红外QDs被成功制备，例如Ⅰ-Ⅲ-Ⅵ族CuInSe2、CuInS2及Ⅰ-Ⅵ族的Ag2S、Ag2Se等近红外QDs。

    1 含Cd、Pb元素的近红外QDs
    1.1 Ⅱ-Ⅵ族QDs

    Ⅱ-Ⅵ族QDs是最早被成功合成、也是目前为止最经典的一类QDs，主要包括CdS、CdSe及CdTe QDs。尽管这类QDs中的Cd元素有可能带来细胞毒性问题，但由于其优异的荧光性能，使其至今仍是被研究较多的QDs。在Ⅱ-Ⅵ族QDs当中，CdS和CdSe只能发射可见光，而CdTe的荧光发射波长则从可见达到近红外窗口。

    CdTe QDs早期主要通过有机金属化合物合成路线制备[10, 11]，但该方法所采用的二甲基镉是易燃易爆并且很昂贵的剧毒试剂，对合成条件的要求极为苛刻，不适合大范围推广。后来，Peng等[12]对合成方法进行改进，用比较稳定的氧化镉代替二甲基镉，使合成工艺更加安全、可操控，降低了合成所需的温度。然而，这种在高温有机相中合成的油溶性CdTe QDs性能极不稳定，荧光容易被猝灭[13]，使其应用受到限制。

    相比之下，水相合成法更加适用于制备CdTe QDs[14-16]。水相合成的CdTe QDs具有更高的荧光量子产率、更好的荧光稳定性，并且无需多余的水溶性化修饰步骤即可直接溶于生物体系所需的水相环境。水相合成CdTe QDs多数选用巯基化合物作为配体。例如，Rogach等[17]用巯基乙酸和巯基丙酸作配体，可分别在500-700 nm和530-800 nm之间调控CdTe QDs发射波长(图 2)，其量子产率最高可达60%。Qian等[15]以生物相容性较好的谷胱甘肽(GSH)为表面配体、以NaHTe为Te源，在水溶液中制备了GSH包覆的水溶性CdTe QDs。GSH是一种广泛存在于生物体内并且在医学上被用于解Cd2+中毒的物质，具有较好的生物相容性。

    图 2 CdTe QDs的荧光光谱及吸收光谱[17] Fig. 2 Set of typical PL (top) and absorption (bottom) spectra of CdTe QDs[17]

    目前，已有许多利用CdTe QDs进行肿瘤成像的研究被报道[18, 19]。Cai等[20]将RGD(Arginine-glycine-aspartic acid)肽标记的CdTe/ZnS QDs用于肿瘤脉管的靶向成像。Li等[21]也将RGD肽连接到近红外荧光发射的CdTe QDs表面，然后尾静脉注入移植有U87MG肿瘤的小鼠体内，在激发光照射下可以清楚地观察到肿瘤及其边界，并在QDs近红外荧光的指导下成功进行了裸鼠肿瘤摘除手术(图 3)。Zhang等[18]采用水热“一锅法”策略制备了DNA功能化的Zn2+掺杂CdTe QDs，成功用于活体肿瘤的靶向成像，毒性考察结果显示，由于Zn2+掺杂及DNA的存在，CdTe量子点的生物毒性有所降低。

    图 3 近红外荧光成像指导下的裸鼠肿瘤摘除手术[21] Fig. 3 NIR imaging-guided tumor resection of tumor-bearing mice[21]

    此外，水相合成制备的CdTe QDs还被广泛应用于生物分子检测、金属离子检测等领域[22-24]。

    1.2 Type Ⅱ型近红外QDs

    基于CdTe QDs还可构建Type Ⅱ型近红外QDs。由两种半导体材料形成的“核/壳”结构QDs通常可以分为两类，分别称为Type I和Type Ⅱ QDs，其能带结构如图 4所示。其中，核的导带和价带能量同时高于(或同时低于)壳层的核/壳型QDs被称为Type Ⅱ QDs。从能带结构可以看出，对于Type Ⅱ型QDs，一个载流子被限制在核内，另一个载流子却被限制在壳层，Eg12小于Eg1和Eg2，因此，Type Ⅱ QDs所能达到的发射波长将大于核或壳对应组成的单一QDs[13, 25-28]。Kim等[29]制备了CdTe/CdSe Type Ⅱ QDs，通过调节核大小与壳层厚度，使发射波长覆盖了700-1000nm范围，但是，所得QDs的量子产率较低(不到4%)。Blackman等[13]构建了结构相反的CdSe/CdTe Type Ⅱ QDs，以CdSe为核、以CdTe为壳层，提高了量子产率，这是由于空穴的质量比电子大，当以CdTe为壳层时，空穴在CdSe核内电子的静电作用下更容易被限制在界面上，因此量子产率更高。

    图 4 Type-Ⅰ和Type-Ⅱ型QDs的能带结构图[28] Fig. 4 Type-Ⅰ (a) and type-Ⅱ (b) band-edge alignments at the heterointerface between two semiconductors[28]

    Type Ⅱ型QDs也可用于近红外荧光成像。Kim等[30]将CdTe/CdSe QDs用于前哨淋巴结成像，结果显示，小鼠体内近红外荧光QDs的信号能够穿透小鼠的身体，并且小鼠的自发荧光很弱，没有对QDs的信号造成干扰；在大型动物猪的身上的淋巴结成像实验显示，注入400pmol QDs后可以观察到1cm深的淋巴结，显示了近红外QDs在生物医学成像领域的较大潜能。

    1.3 Ⅳ-Ⅵ族QDs

    Ⅳ-Ⅵ族QDs也是一类经典的近红外QDs[31-33]，其中，比较有代表性的是PbS和PbSe QDs，它们的块体带隙宽度很窄，分别是0.42eV和0.278eV，发射波长通常都在1000nm以上，PbSe QDs的发射波长甚至可以达到中红外光区[34]。由于Pb元素的潜在细胞毒性问题，以及它们的发射波长太长而受到早期成像仪器检测范围的制约，使得这类QDs在生物医学成像领域的研究和应用受到一定限制。相比于生物成像，这类QDs在光电器件、太阳能电池等领域表现更为优异的性能，得到广泛的研究。

    1.4 Ⅱ-Ⅴ族QDs

    Ⅱ-Ⅴ族QDs直至近年来才被成功制备，Cd3P2[35-37]和Cd3As2[38]QDs是Ⅱ-Ⅴ族QDs的典型代表。Cd3P2和Cd3As2 QDs的制备方法与InP QDs类似，采用(TMS)3P和(TMS)3As作为原料。由于(TMS)3P和(TMS)3As的反应活性较高，使得反应前体在合成过程中消耗过快，导致难以在合成中调控QDs的粒径及发射波长。Xie等[36]和Miao等[37]分别通过调节配体浓度和反应温度，实现对Cd3P2 QDs荧光发射波长的调节，荧光发射窗口从可见光区到近红外光区(450-1500 nm)(图 5)。Harris等采用“两步法”实现Cd3As2 QDs的粒径调控[38]，即在生成了小粒径Cd3As2 QDs后，继续向反应体系中滴加反应原料，提供QDs继续生长所需的原料，最终得到了覆盖530-2000nm范围的Cd3As2 QDs。Cd3P2和Cd3As2 QDs的荧光发射窗口比较宽，从可见光达到近红外，并且量子产率也比较高(约60%)。然而，这类QDs的不足之处在于其组成中含有有毒的Cd元素，而且合成中需要用到昂贵、剧毒的(TMS)3P或(TMS)3As，使得合成过程繁琐、条件苛刻、成本较高；此外，QDs的荧光稳定性也有待提高。

    图 5 (a-d) Cd3P2 QDs透射电镜图，标尺a-c：50nm，标尺d：10nm；(e)不同粒径Cd3P2 QDs的荧光光谱[36] Fig. 5 (a-d) TEM images of Cd3P2 QDs with different sizes. Scale bar is 50 nm for image a-c and 10 nm for image d; (e) Photoluminescence spectra of Cd3P2 QDs with various sizes[36]

    2 新型低毒近红外QDs
    2.1 Ⅲ-Ⅴ族QDs

    如前所述，考虑到Cd、Pb等元素所带来的毒性问题，研发不含Cd、Pb等有毒元素的新型近红外QDs，一直是QDs研究领域的重要内容。早期，块体带隙宽度为1.344eV的Ⅲ-Ⅴ族InP QDs被寄予厚望[39, 40]。但是，合成InP的条件比较繁琐、复杂，通常需要严格的除水除氧操作，耗时较长，而且得到的产物荧光量子产率不高，且稳定性较差。后来Xie等[41]对制备方法进行了改进，简化了合成工艺，并研究了配体组成对InP QDs生长过程的影响，实现对InP QDs荧光发射波长的调控，并且通过包覆ZnS壳层提高了InP的量子产率(从不到1%提高到40%)及光稳定性(图 6)。Li等[42]发展了“一锅法”直接制备核/壳型InP/ZnS，得到量子产率较高的InP QDs。尽管如此，InP QDs的发展仍受到一些制约，首先，几乎所有InP QDs的合成方法都以(TMS)3P作为原料[41-44]，而(TMS)3P是一种毒性较大、比较昂贵的试剂，导致合成工艺复杂，成本较高；其次，受到InP半导体带隙宽度的限制，文献报道的InP QDs荧光发射波长都短于750nm，很难得到波长更长的近红外InP QDs。

    图 6 (a,b) InP和InP/ZnS QDs在空气中的稳定性；(c) 不同尺寸的InP/ZnS QDs的吸收光谱及荧光光谱；(d) InP/ZnSQDs相转移至水相前后的照片[41] Fig. 6 (a,b) Air stability of InP and InP/ZnS core/shell QDs; (c) UV-Vis and PL spectra of different sized InP/ZnS core/shell QDs; (d) pictures of InP/ZnS core/shell QDs before/after ligand exchange[41]

    2.2 Ⅰ-Ⅲ-Ⅵ族QDs

    自从Bawendi课题组[45]报道了具有荧光性质的Cu-In-Se QDs以来，Ⅰ-Ⅲ-Ⅵ族半导体材料，包括CuInS2、CuInSe2、AgInS2和AgInSe2(带隙宽度分别为1.53、1.05、1.87和1.24 eV)，迅速引起了研究者的关注[45-53]。由于这些材料组成中不含Cd、Pb、Hg等元素，并且具有合适的近红外带隙宽度，因此适合作为新型低毒性近红外QDs。对于Ⅰ-Ⅲ-Ⅵ QDs，产物中Cu(或Ag)元素与In元素的含量比会直接影响QDs的发射波长及荧光强度，而如何调控产物中Cu/In含量比是一个难点，这是由于Cu前体的活性比In前体的活性高，容易导致最终产物In含量较少，甚至直接生成Ⅰ-Ⅵ型(如CuS)纳米晶。因此，Xie等[47]向反应体系中引入硫醇，利用巯基与Cu较强的结合能力来抑制Cu前体的反应活性，从而使Cu、In前体的反应活性达到较好的平衡，进而成功制备了CuInS2 QDs，其荧光发射范围覆盖500-950nm(图 7)。此外，硫醇不仅能作为配体平衡阳离子前体的活性，还可作为硫原料用于制备CuInS2 QDs[46, 54]。

    图 7 QDs的荧光光谱图及QDs在紫外灯照射下的照片[47] Fig. 7 Photoluminescence spectra of CuInS2 QDs with various sizes and photographs of CuInS2 QDs under UV light[47]

    与含Cd QDs相比，Ⅰ-Ⅲ-Ⅵ QDs具有较低的生物毒性。Pons等[48]通过观察小鼠的炎症情况比较了CuInS2/ZnS QDs和CdTeSe/CdZnS QDs的生物毒性(图 8)，结果显示，CuInS2/ZnS QDs的浓度达到CdTeSe/CdZnS QDs引起炎症浓度的10倍时，仍然没有引起明显的炎症反应，证实不含Cd元素的CuInS2/ZnS QDs的毒性的确更低。

    图 8 小鼠分别注射生理盐水、CuInS2/ZnS QDs和CdTeSe/CdZnS QDs 7天后所切除的右腋淋巴结组织切片图[48] Fig. 8 Histological sections of the RALNs resected 7 days post-injection for mice injected with a saline buffer solution (control),CuInS2/ZnS QDs,and CdTeSe/CdZnS QDs

    2.3 Ⅰ-Ⅵ族QDs

    如前所述，Ⅰ-Ⅲ-Ⅵ族QDs的化学组成相对复杂，而其化学组成对荧光性能有较大影响，这就对Ⅰ-Ⅲ-Ⅵ族QDs的合成技术提出了更高的要求。与Ⅰ-Ⅲ-Ⅵ族QDs相比，Ⅰ-Ⅵ族QDs(Ag2S、Ag2Se、Ag2Te)的化学组成更加简单，有利于对QDs的光学性质进行调控；同时，Ⅰ-Ⅵ族半导体的带隙宽度较窄，Ag2S、Ag2Se和Ag2Te带隙分别为1.0、0.15和0.67 eV，可用于构建近红外QDs，尤其是可构建第二近红外窗口(NIR-Ⅱ，1.0-1.4 μm)的QDs。与第一近红外窗口(NIR-I，750-900 nm)荧光相比，第二近红外窗口荧光具有更深的组织穿透深度和更高的成像信噪比，更适用于活体成像。

    Ⅰ-Ⅵ族QDs是近几年才逐渐发展起来的新型低毒性QDs[55-61]。2010年，Wang课题组[55]采用单一前体热解的方法，首次得到了具有近红外荧光的Ag2S QDs，其荧光发射波长为1058nm。该研究使得Ⅰ-Ⅵ族QDs开始被研究者所关注，促进了Ⅰ-Ⅵ族QDs近几年的发展。随后，他们[56, 57]将水溶性化修饰及生物功能化修饰后的Ag2S QDs应用于细胞进行特异性标记以及小鼠活体肿瘤成像，结果显示，Ag2S QDs在这些成像中表现出较高的信噪比和分辨率(图 9)。此外，他们还将Ag2S QDs成功地用于淋巴脉管、血流及血管生成的实时成像[62]。Yan等[63]将Ag2S QDs表面偶联抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体，成功对U87 MG肿瘤进行靶向成像。Ag2S QDs在小鼠体内的毒性及药代动力学研究显示，静脉注射的Ag2S QDs主要富集在网状内皮系统，包括肝和脾，而且可以通过粪便排泄逐步从体内清除，并且没有表现出明显的毒性[59]。

    图 9 基于NIR-Ⅱ荧光Ag2S QDs的小鼠活体肿瘤靶向荧光成像[57] Fig. 9 NIR-Ⅱ fluorescence imaging of tumor-bearing mice with high uptake of Ag2S QDs[57]

    由于Ag2S和Ag2Se的溶度积常数非常小(Ag2S 6.3×10-50，Ag2Se 2.0×10-64)，使得制备小粒径QDs及在小尺寸范围内对其粒径进行调控变得相对困难。Wang等[55]首次报道的荧光Ag2S QDs粒径约为10.2nm，更小粒径的Ag2S QDs未见报道。为了解决这个难题，Pang课题组[58]发展了一种可控合成小粒径近红外Ag2S QDs的新方法，以具有高反应活性的六甲基硅烷硫为硫源，通过控制反应温度，调节纳米晶体形成过程中“成核”和“生长”之间的平衡，进而调控Ag2S QDs的生长过程，最终得到了690-820 nm范围内荧光发射波长可调的Ag2S QDs。随后，以乙二醇为反应溶剂，利用巯基丙酸作为配体和硫源，采用一锅法制备了直接水溶性Ag2S QDs[59]，该方法十分简便，仅通过调整反应时间即可实现粒径调控，得到从可见光到近红外光发射的Ag2S QDs(图 10)。

    图 10 水溶性Ag2S QDs的合成路线图(a)及其吸收光谱(b)和荧光光谱(c)[59] Fig. 10 (a) Schematic illustrations of the synthesis of water-soluble Ag2S QDs; (b-c) Absorption and the corresponding PL spectra of Ag2S QDs[59]

    该方法所得Ag2S QDs无需额外繁琐的水溶性化修饰，直接可以溶于水相。活体成像实验表明，该方法所得Ag2S QDs的近红外光可以穿透裸鼠的身体，并且自发荧光干扰较小，在活体成像方面有较大的潜能。另外，该方法所得QDs表面配体为碳链较短的巯基丙酸，水合粒径较小。在该合成体系基础上，Shu等[64]利用微流控芯片技术，成功在液滴微反应器中成功制备了水溶性Ag2S QDs。

    随后，Tang等[65]在该研究基础上，将巯基丙酸包覆的Ag2S QDs连接具有肿瘤靶向性的cRGDfK肽，得到水合粒径小于10nm的靶向性Ag2S QDs，成功在小鼠体内对4T1luc肿瘤组织成像(图 11)。Wang等[66]通过调控反应温度和生长时间，得到了粒径从2.4 -7 nm尺寸的Ag2S QDs。

    图 11 基于cRGDfK-Ag2S QDs的小鼠4T1luc肿瘤活体成像[65] Fig. 11 Representative in vivo fluorescence imaging of cRGDfK-Ag2S in 4T1luc tumor-bearing Balb/c mouse at different time points after intravenous administration[65]

    为了提高Ag2S QDs的荧光量子产率，近期Jiang等[67]发展了一种室温条件下对QDs包覆ZnS壳层的新方法，利用(二-正十二烷基)二甲基溴化铵(DDAB)作为载体，将水溶液中的S2-离子转入有机相中，得到一种高活性的新型硫源，成功在Ag2S QDs表面包覆ZnS壳层(图 12)。该方法还推广到室温条件下制备其他硫族QDs[68]，例如Ag2Se和PbS等QDs。此外，我们还发展了一种利用硫醇作为硫源和配体制备Ag2S/ZnS QDs的方法[69]。

    图 12 室温下在QDs表面包覆ZnS壳层方法示意图[67] Fig. 12 Schematic illustrations of a novel method for preparing ZnS shell-coated QDs at room temperature[67]

    伴随着近红外荧光Ag2S QDs的发展，Ag2Se QDs也被成功合成并应用于生物成像。Wang等[70]采用溶剂热的方法，制备了发射波长为1300nm的Ag2Se QDs，并将其应用于活体成像，结果显示，背景干扰较小，分辨率较高，可以清楚看到位置较深的肝脾，甚至直径为123μm的血管无需放大也能清楚地辨认出(图 13)。Pang等[60]利用准生物体系，在温和的条件下，成功合成了直接水溶性的近红外荧光Ag2Se QDs。通过改变前体投料比，得到三种荧光发射波长(700、730、820 nm)的Ag2Se QDs，并成功用于小鼠活体成像。

    图 13 Ag2Se QDs的吸收光谱及荧光光谱(左图)；基于Ag2Se QDs的小鼠活体成像(右图)[70] Fig. 13 Absorption and the corresponding PL spectra of Ag2Se QDs; In vivo fluorescence imaging of Ag2Se QDs a mouse[70]

    3 QDs的生物安全性

    随着QDs研究的发展，其生物安全性也越来越受到关注。体外细胞实验是考察QDs生物安全性的常用手段之一[19, 71-73]，通常是将QDs与细胞在培养液中共同孵育，考察QDs与细胞之间的相互作用。研究结果显示，传统的含Cd、Pb元素的QDs往往具有细胞毒性，其毒性来源大致可归为两类，一是QDs释放的有毒金属离子(Cd2+、Pb等)；二是QDs产生的活性氧(ROS)[74, 75]。最近，Medintz等[76]通过“元分析”手段分析了含Cd QDs的细胞毒性，通过对307篇已发表文献的1741组数据进行分析，指出细胞毒性跟QDs的表面性能(壳层、配体及表面修饰)、尺寸、作用时间等因素有关。

    近年来，QDs在活体动物水平的生物安全性研究也取得一些进展[77-80]。Hauck等[77]及He等[79, 80]研究了含Cd QDs在小鼠活体内的生物效应，考察了小鼠的体重、血液学、临床生物化学、器官组织学以及生物分布等生化指标，发现注射QDs 2-3个月后，小鼠主要器官没有发现明显组织病理学异常或病变，各项生化指标也都在合理范围之内。2012年，Prasad等[81]首次采用大型灵长类动物恒河猴为研究模型，研究磷脂胶束包覆的CdSe/CdS/ZnS QDs在活体内的生物效应，研究结果与小动物模型所得到的结果一致。这些结果显示，在合理剂量条件下，含Cd QDs在小动物活体内并没有表现出明显毒性。然而，值得注意的是，注入活体中的QDs会非特异性地在网状内皮系统器官如肝、脾、淋巴结等中富集。Prasad等在研究CdSe/CdS/ZnS QDs在恒河猴体内生物效应时发现，注入QDs 90天后，大部分的Cd元素仍存在于肝、脾、肾等器官中，这就意味着，活体内QDs的降解和清除非常缓慢。这个结果与小动物模型所得到的结果一致，Fitzpatrick等[82]在小鼠体内注入CdSe/ZnS QDs，监测QDs在小鼠体内分布，发现注射QDs 2年后，仍可在小鼠肝、脾、淋巴结等器官检测到QDs荧光，说明QDs仍然富集在这些器官中，难以清除；同时，这些器官中的QDs荧光存在蓝移现象，意味着QDs在这些器官中缓慢降解。该研究指出，尽管包覆较好的QDs，仍会在体内缓慢降解，释放金属离子，引起缓慢毒性。因此，含Cd、Pb等重金属有毒元素的QDs仍存在潜在的生物毒性。

    4 总结与展望

    QDs是一种性能优异的荧光材料，其不仅具有优异的荧光性能，而且表面拥有丰富的官能团，有利于偶联靶向生物分子，从而构建具有靶向功能的生物探针，这些特性使QDs在生物医学成像领域具有较好的前景。尤其是近年来，一些新型的低毒性近红外QDs被成功合成，更进一步推进了QDs在生物医学中的应用。然而，近红外QDs的研究仍有一些问题有待解决。首先，需要提高近红外QDs的荧光性能，包括荧光量子产率、荧光稳定性等；其次，要进一步减小QDs的尺寸；最后，近红外QDs的生物安全性仍有待系统、深入的研究

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