化学通报   2016, Vol. 79 Issue (5): 463-465   PDF    
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  • 2015-09-08 收稿
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    郑程隆
    刘益州
    康从民
    3-氨基-2-吲哚酮合成方法的改进
    郑程隆, 刘益州, 康从民*    
    青岛科技大学化工学院 青岛 266042
    2015-09-08 收稿
    基金项目: 国家自然科学基金项目（21072111和21272131）资助
    通信作者: 康从民, 男, 博士, 教授, E-mail:cmkang@qust.edu.cn
    作者简介: 郑程隆, 男, 27岁, 硕士, 主要从事药物合成研究
    摘要： 以苯胺为原料，通过传统方法合成靛红，靛红与盐酸羟胺反应生成3-羟基亚氨基-2-吲哚酮，再通过钯碳加氢还原生成3-氨基-2-吲哚酮。合成中，采用钯碳加氢的还原方式，产物收率提高（收率82.76%，较文献提高了11.8%），后处理更简单。该方法可操作性高、成本低、产生三废少，是一条适合大规模生产3-氨基-2-吲哚酮的新合成工艺路线。
    关键词： 苯胺     盐酸羟胺     靛红     钯碳加氢     3-氨基-2-吲哚酮    
    The Improvement of Synthesis of 3-Aminoindolin-2-one
    Zheng Chenglong, Liu Yizhou, Kang Congmin*     
    College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042
    Abstract: The titled compound was synthesized by the hydrogenation reduction of 3-(hydroxyimino) indolin-2-one, which was synthesized by the reaction of isatin and hydroxylamine hydrochloride. Using Pd/C hydrogenation reduction method, the product yield can be increased to 82.8%, higher than the 71.0% reported in literature. The synthesis has the advantages of high yield, good operability, easy post-processing, low cost and environmental benign, so it is suitable for mass production of the titled compound.
    Key words: Aniline     Hydroxylamine hydrochloride     Isatin     Palladium hydrogenation     3-Aminoindolin-2-one    

    从1999年化合物SU5416被报道具有抗肿瘤活性[1]到2006年吲哚酮类抗癌药物舒尼替尼在美国被批准上市 [2-4]，吲哚酮类化合物受到越来越多的关注。3-氨基-2-吲哚酮更是一种重要的中间体，可以被广泛地应用到医药和农药的合成尤其是吲哚酮-苯并咪唑类酪氨酸激酶抑制剂的合成中[5, 6]。

    目前，3-氨基-2-吲哚酮的合成主要是以苯胺为原料先生成靛红[7, 8]，然后与盐酸羟胺反应生成3-羟基亚氨基-2-吲哚酮[9]，再经氯化亚锡还原来得到[10]。不过，氯化亚锡还原步骤中，产率较低，后处理复杂，且易产生大量三废，不太适用于大规模生产。

    本文先按照上述方法生成3-羟基亚氨基-2-吲哚酮，再采用钯碳加氢来合成3-氨基-2-吲哚酮。此方法产率高、成本低、可操作性强、后处理简单，而且环保。

    合成路线如下：

    图式 1 标题化合物的合成路线 Scheme1 The synthetic route of the titled compound

    1 实验部分
    1.1 仪器与试剂

    X-4 显微熔点测定仪(巩义市予华仪器有限责任公司)；Bruker Advance 500MHz 核磁共振谱仪(瑞士Bruker公司，TMS为内标)；薄层层析硅胶板(青岛海洋化工有限公司)。

    苯胺，天津市大茂化学试剂厂；盐酸羟胺，上海达瑞精细化学品有限公司；水合氯醛，成都市科龙化工试剂厂；钯碳加氢催化剂(≥10.0%)，国药集团化学试剂有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

    1.2 异亚硝基乙酰苯胺(2)的合成

    1000mL烧瓶中加入200mL蒸馏水，加热至47℃，搅拌条件下加入12.43g(75.16mmol)水合氯醛和38.00g(268.44mmol)无水硫酸钠，全溶后加入35mL混有5.00g(53.69mmol)苯胺与6.00mL浓盐酸的水溶液。用恒压漏斗缓慢滴加50mL溶有10.38g(149.38mmol)盐酸羟胺的水溶液，1h滴加完成，升温至80～83℃，反应2h后冷却至室温。抽滤，干燥得8.21g白色固体，收率93.2%，熔点175～177℃(文献值175℃[11])。[1-3]H NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：7.08(t,J=7.5Hz,1H,ArH)，7.32(t,J=7.5Hz,2H,ArH)，7.66(m,3H,ArH,CH)，10.16(s,1H,NH)，12.16(s,1H,OH)。

    1.3 靛红(3) 的合成

    100mL三口烧瓶中加入15mL浓硫酸，搅拌下分批缓慢加入6.00g(53.65mmol)上述合成的2，温度控制在50～55℃，加料完成后继续反应1h。冷却至室温后缓慢倒入50g碎冰中，搅拌下水解30min。静置，抽滤，水洗滤饼至近中性，干燥得5.20g深红色固体3：收率96.7%，熔点202～204℃(文献值203℃[12])。[1-3]H NMR(500MHz，CDCl3)δ：6.93(d,J=7.0Hz,1H,ArH)，7.15(d,J=7.0Hz,1H,ArH)，7.63(t,J=7.0Hz,2H,ArH)，8.02(s，1H，NH)。

    1.4 3-羟基亚氨基-2-吲哚酮(4)的合成

    250mL三口烧瓶中加入65mL无水乙醇，搅拌下将5.00g (33.98mmol) 3和3.54g (50.97mmol)盐酸羟胺加入到无水乙醇中回流。2h后加入5.56g (67.78mmol)无水醋酸钠继续回流30min。冷却，抽滤，干燥得4.96g黄色固体4：产率90.0%，熔点216～218℃(文献值215～218℃[13])。[1-3]H NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：6.87(d,J=8.0Hz,1H,ArH)，7.00(t,J=7.5Hz,1H,ArH)，7.33(t,J=8.0Hz,1H,ArH)，7.93(d,J=7.5Hz,1H,ArH)，10.67(s,1H,NH)，13.27(s,1H,OH)。

    1.5 利用钯碳加氢还原合成3-氨基-2-吲哚酮(5)

    高压反应釜中加入100mL 甲醇、1.60g(9.87mmol)4、2mL浓盐酸和一定量的钯碳加氢催化剂，通入H2后在一定压力下反应一定时间，抽滤，旋蒸除甲醇得3-氨基-2-吲哚酮的盐酸盐。用少量水将盐溶解，加氨水调pH至10，过滤，真空干燥得棕色固体5，熔点193～195℃。[1-3]H NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：4.93(s,1H,CH)，6.92(d,J=8.0Hz,1H,ArH)，7.04(t,J=7.5Hz,1H,ArH)，7.32(t,J=8.0Hz,1H,ArH)，7.66(d,J=7.5Hz,1H,ArH)，9.08(s,2H,NH2)，10.92(s,1H,NH)。

    1.6 利用氯化亚锡还原合成3-氨基-2-吲哚酮(5)

    125mL三口烧瓶中加入50mL乙醇，搅拌下加入1.60g(9.87mmol)4，全溶后加5.70g(30mmol)SnCl2和2mL浓盐酸，回流4h。抽滤，旋蒸除去乙醇，得3-氨基-2-吲哚酮的盐酸盐。处理方法一：加碳酸钾水溶液调碱性，乙酸乙酯萃取，旋蒸、真空干燥得棕色固体5，产率：56%。处理方法二：将3-氨基-2-吲哚酮的盐酸盐加少量水溶解，加氨水调pH至10，过滤，真空干燥得棕色固体5，产率：58%(文献产率71.0%[10])。

    2 结果与讨论

    为了寻找更优的由4合成5的工艺条件，分别考察了催化剂用量、压强和反应时间对5收率的影响。

    2.1 催化剂用量

    室温、压强4MPa、反应时间6h条件下探究催化剂用量对产率的影响，结果见表 1。由表 1可见，催化剂量比较少时，产率较低，随着催化剂量的增多，产率也随之增加，当催化剂质量超过0.5g(4与催化剂质量比为16∶5)时，产率随催化剂量而增加的速率变缓。考虑到反应时间与实验成本，最终确定催化剂量为0.5g。

    表 1 催化剂用量对收率的影响 Table 1 Effect of the catalyst amount on the yield

    2.2 压强

    室温、反应时间6h、催化剂量0.5g条件下探究氢气压强对产率的影响，结果见表 2。由表 2可见，随着压强的增大，产率逐渐增高，当压强超过4MPa时，产率随压强变化的趋势变缓。考虑到实验安全性，最终压力确定为4MPa。

    表 2 压强对收率的影响 Table 2 Effect of the pressure on the yield

    2.3 反应时间

    室温、反应压力4MPa、催化剂量0.5g条件下探究反应时间对产率的影响，结果见表 3。由表 3可见，时间较短时，由于反应物未全反应，故产率较低；随着反应时间的延长，产率逐渐提高，当时间超过6h时，产率随时间变化的趋势变缓。

    表 3 反应时间对收率的影响 Table 3 Reaction time on the yield

    3 结论

    本文以苯胺为原料，采用传统方法经三步反应合成了3-羟基亚氨基-2-吲哚酮，再通过对氯化亚锡还原与钯碳加氢还原的比较，发现了钯碳加氢还原这一更优的还原方法，较高产率地生成了3-氨基-2-吲哚酮，并探究了钯碳还原中各种反应条件对产物收率的影响。最终确定更优的还原反应条件是：催化剂用量为0.5g，压力为4MPa，反应时间为6h，产率最高为82.8%。

    由3-羟基亚氨基-2-吲哚酮合成3-氨基-2-吲哚酮中，采用新的合成路径，条件温和，容易控制，后处理简单，产率高，成本低，是一条适合大规模生产3-氨基-2-吲哚酮的新工艺。

    参考文献
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