化学通报   2016, Vol. 79 Issue (5): 430-437   PDF    
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  • 2015-09-28 收稿
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    刘晓媛
    赵晓珑
    桑倩
    杜俊兰
    李志林
    王科志
    噻吩基钌配合物与酵母RNA的相互作用研究
    刘晓媛1, 赵晓珑1,*, 桑倩1, 杜俊兰1, 李志林1, 王科志2    
    1 河北大学化学与环境科学学院 保定 071002;
    2 北京师范大学化学学院 北京 100875
    2015-09-28 收稿
    基金项目: 国家自然科学基金项目（21401038）、河北省高等学校科学研究计划项目（QN2014123）、保定市科学技术研究与发展计划项目（14ZF009）和河北大学大学生创新训练项目（2015077）资助
    通信作者: 赵晓珑, 女, 博士, 副教授, 主要从事金属配合物与生物大分子相互作用研究, E-mail:longlong_666@sina.com
    作者简介: 李志林, 男, 教授, 主要从事无机功能材料研究, E-mail:lizhilin@hbu.edu.cn
    摘要： 通过紫外-可见吸收光谱和荧光光谱滴定、稳态荧光猝灭以及盐效应实验研究了噻吩基钌配合物[Ru（bpy）2（Htip）]Cl2（1）、[Ru（Htip）2（dppz）]Cl2（2）、[Ru（Htip）3]Cl2（3）和[Ru2（bpy）4（H2bipt）]Cl4（4）{bpy=2，2'-联吡啶；Htip=2-噻吩咪唑[4，5-f][1，10]邻菲咯啉；H2bipt=2，5-二（2-咪唑[4，5-f][1，10]邻菲咯啉）噻吩；dppz=二吡啶并[3，2-a：2'，3'-c]吩嗪}与酵母RNA（yeast-RNA）的相互作用，并比较了该类配合物与yeast-RNA和小牛胸腺DNA（ct-DNA）的键合性质。结果表明，该类噻吩基钌配合物是较强的RNA嵌入试剂，其中配合物2和3的RNA键合强度大于其DNA键合强度；此系列配合物在低盐和高盐浓度时均能与RNA较强地结合，即使在100 mmol/L NaCl条件下仍具有较大的RNA键合常数；配合物1与RNA键合时荧光强度下降，配合物2在水溶液中以及与RNA键合时几乎无荧光，而它们与DNA作用时荧光强度明显增大，显示出良好的区分RNA和DNA的荧光特性。
    关键词： 钌配合物     噻吩     RNA     DNA     荧光    
    Interaction of Thiophene-Appended Ruthenium Complexes with Yeast-RNA
    Liu Xiaoyuan1, Zhao Xiaolong1,*, Sang Qian1, Du Junlan1, Li Zhilin1, Wang Kezhi2     
    1 College of Chemistry and Environmental Science, Hebei University, Baoding 071002;
    2 College of Chemistry, Beijing Normal University, Beijing 100875
    Abstract: The interaction of thiophene-appended ruthenium complexes [Ru(bpy)2(Htip)]Cl2(1) [Ru(Htip)2(dppz)]Cl2(2), [Ru(Htip)3]Cl2(3) and [Ru2(bpy)4(H2bipt)]Cl4(4) {bpy=2, 2'-bipyridine, Htip=2-(thiophen-2-yl)-1H-imidazo[4, 5-f][1, 10] phenanthroline, H2bipt=2, 5-bis[1, 10] phenanthrolin[4, 5-f]-imidazol-2-yl) thiophene, dppz=dipyrido[3, 2-a:2', 3'-c] phenazine} with yeast-RNA had been investigated by UV-Vis and emission spectroscopy titrations, steady-state emission quenching and salt effect studies, and the RNA and calf thymus DNA (ct-DNA) binding properties of the complexes had also been compared. The results suggested that this kind of thiophene-containing complexes is the strong intercalators of RNA, and in particular, the RNA binding constants of complex 2 and 3 were obtained to be (2.48±0.02)×107L/mol and (4.04±0.04)×107L/mol, which are larger than their reported DNA binding constants and demonstrate the higher RNA binding affinity of the complexes than that of DNA. These complexes could bind to RNA with high strength not only at low salt concentration but also at high salt concentration, with the binding constants as large as (1.07±0.33)×105, (5.62±0.19)×106, (2.11±0.03)×107 and (3.74±0.45)×105L/mol for complex 1, 2, 3 and 4 at the concentration of 100mmol/L NaCl, respectively. Notably, in contrast to the significant increase of emission intensities for DNA binding of the complex 1 and 2, the fluorescence intensity of 1 decreases evidently upon binding to RNA, and there is almost no fluorescence when 2 is free in aqueous solution or bound to RNA, which indicates that complex 1 and 2 display favorable fluorescence recognition property between RNA and DNA.
    Key words: Ruthenium complex     Thiophene     RNA     DNA     Luminescence    

    核酸(DNA和RNA)是生物体的重要组成物质，其碱基对中储存着大量遗传信息，与生物的生长发育和繁殖等重要的生命活动以及癌变突变等异常生命活动息息相关。20世纪90年代，美国化学家Barton发现钌配合物中的明星分子[Ru(bpy)2(dppz)]2+{bpy=2,2′-联吡啶；dppz=二吡啶并[3,2-a:2′,3′-c]吩嗪}[1]和[Ru(phen)2(dpp z)]2+ (phen=1,10-邻菲咯啉[2, 3])是DNA的经典插入试剂，并且是优异的DNA分子光开关，荧光开关比高达104，自此，过渡金属配合物特别是多吡啶钌配合物与DNA的相互作用研究成为生物无机化学的一个热门领域[4-10]。

    然而，同为核酸的RNA与金属配合物相互作用的研究报道却不多[11-25]。据研究发现，金属配合物可以作为RNA水解断裂的催化剂[22]、RNA的氧化断裂试剂[23]、RNA的三级结构探针[24]以及RNA错配结构的识别试剂[25]。另据文献报道，计亮年课题组[11, 12]和梅文杰[13]、谭黎峰[14]以及王科志课题组[15-17]用光谱法研究了多吡啶钌配合物[Ru(phen)2(MHPIP)]2+{MHPIP=2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)咪唑并[4,5-f]邻菲咯啉}、[Ru(phen)2(PMIP)]2+{PMIP=2-(4-甲基苯基)咪唑并[5,6-f]邻菲咯啉}、[(phen)2Ru(bpibH2)Co(phen)2] 5+{bpibH2=1,4-双([1, 10]邻菲咯啉-[5,6-d]咪唑-2-基)-苯}、[Ru2(bpy)4(H2ebipc)]4+{H2ebipc=N-乙基-4,7-二(咪唑-[4,5-f]-(1,10-邻菲咯啉)-2-基)咔唑}、[Ru(bpy)(H2iip)2]2+{H2iip=2-(吲哚-3-基)-咪唑[4,5-f][1, 10]-邻菲咯啉}和[Ru(bpy)2(fip)]2+{fip=2-二茂铁基-1H-咪唑并[4,5-f][1, 10]-邻菲咯啉}的RNA键合性质；Spillane等[18]发现双核钌配合物[{Ru(Me2bpy)2}2(μ-bpm)]4+{Me2bpy=4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶；bpm=2,2′-联嘧啶}是一个潜在的RNA结构探针；OConnor等[19]发现钌化合物RuEth与RNA作用后荧光强度显著增强，荧光量子效率明显增加，荧光寿命明显增大，是RNA的一个荧光探针。金属配合物与RNA的键合性质研究可使人们深入认识配合物与RNA的作用方式及机理，从而为寻找识别DNA/RNA的结构探针以及有效的化学治疗药物提供理论基础。

    本文研究了噻吩基钌配合物[Ru(bpy)2(Htip)]Cl2(1)、[Ru(Htip)2(dppz)]Cl2(2)、[Ru(Htip)3] Cl2(3)和[Ru2(bpy)4(H2bipt)]Cl4(4){Htip=2-噻吩咪唑[4,5-f][1, 10]邻菲咯啉；H2bipt=2,5-二(2-咪唑[4,5-f][1, 10]邻菲咯啉)噻吩}(图式1)与酵母RNA(yeast-RNA)的相互作用，并比较了该类配合物与yeast-RNA和小牛胸腺DNA(ct-DNA)的键合性质。结果表明，该类噻吩基钌配合物是较强的RNA嵌入试剂，在低盐和高盐浓度时均能与RNA较强地结合；配合物1与RNA键合时荧光强度下降，2在水溶液中以及与RNA键合时几乎无荧光，而它们与DNA作用时荧光强度明显增大，显示出良好的区分RNA和DNA的荧光特性。

    图式 1 本文研究的钌配合物的结构示意图 Scheme1 Structural schematic diagram of ruthenium complexes studied in this work

    1 实验部分

    配合物1、2、3和4的合成和表征见前文报道 [26-28]。Yeast-RNA购自Sigma公司，经圆二色(CD)谱证明，其具有α-螺旋二级结构。实验中所有溶液均用三次蒸馏水配制，其他试剂均为分析纯，用前未经进一步纯化。如未特别指明，所有RNA相关的测试实验均在Tris-HCl缓冲溶液(5mmol/L Tris，50mmol/L NaCl，pH=7.10±0.02)中进行。RNA标准液(5mg)溶解于Tris-HCl(5mL)缓冲溶液中，在常温下稍超声以利于溶解，4℃下保存12h，其紫外-可见(UV-Vis)吸收光谱应满足在260nm和280nm处吸光度之比在1.8～1.9之间，表明RNA中基本不含蛋白质。RNA浓度以ε260=7800L/(mol·cm)计算。

    2 结果与讨论
    2.1 UV-Vis吸收光谱滴定

    配合物的UV-Vis吸收光谱随RNA加入的变化示于图 1。钌配合物的UV-Vis吸收光谱中通常有3个吸收峰，其分别为主配体和辅助配体内部的π-π*电子跃迁吸收峰{配合物1：285和330 nm；配合物2：293和360 nm；配合物3：296和351 nm；配合物4：286和388 nm}以及金属配体电荷转移(MLCT)跃迁吸收峰{配合物1：460nm；配合物2：475nm；配合物3：481nm；配合物4：466nm}。随着RNA浓度的增加，配合物的UV-Vis吸收光谱中各个吸收峰的峰位未发生明显变化，但各个吸收谱带均有明显减色现象。配合物与RNA作用时各个吸收谱带的减色率如表 1所示，减色幅度为3>2>4>1。显著的减色现象表明配合物与RNA碱基对之间存在强烈的π-π堆积作用。为了定量研究配合物与RNA作用的强弱，可由以下方程求出配合物与RNA的键合常数Kb：

    图 1 钌配合物与RNA作用时紫外-可见光谱的变化 Fig. 1 Changes of UV-Vis spectra of ruthenium complexes in the presence of different concentrations of RNA (a)：配合物1(5.4μmol/L)；(b)：配合物2(5.0μmol/L)；(c)：配合物3(4.2μmol/L)；(d)：配合物4(4.4μmol/L)

    表 1 钌配合物与RNA的键合性质及与DNA键合常数的比较 Table 1 The RNA binding properties and the comparison of RNA and DNA binding constants of ruthenium complexes

    $\frac{\left[ \text{RNA} \right]}{{{\varepsilon }_{\text{a}}}\text{-}{{\varepsilon }_{\text{f}}}}=\frac{\left[ \text{RNA} \right]}{{{\varepsilon }_{\text{b}}}\text{-}{{\varepsilon }_{\text{f}}}}+\frac{1}{{{K}_{\text{b}}}\left( {{\varepsilon }_{\text{b}}}-{{\varepsilon }_{\text{f}}} \right)}$

    式中，[RNA]代表RNA的浓度，εa，εb和εf分别为任意RNA浓度下、与RNA作用达到饱和时以及未加RNA时配合物溶液的摩尔吸光系数[29]。用[RNA]/(εa－εf)对[RNA]作图，得到直线的斜率与截距之比即为Kb。计算出的各配合物与RNA的键合常数Kb分别为(1.89±0.24)×105 (1)、(2.48±0.02)×107(2)、(4.04±0.04)×107(3)和(1.16±0.04)×106(4)L/mol，与配合物和RNA作用时吸收谱带的减色程度3>2>4>1相一致，表明配合物与RNA的键合强度也是3>2>4>1。

    在此系列配合物中，2和3的RNA键合常数较大，大于联吡啶钌配合物[(phen)2Ru(bpibH2)Co(phen)2]5+(1.80×107，单位略，下同)[14]、[Ru(bpy)(H2iip)2]2+(7.09×106)[16]、[Ru2(bpy)4(ebipcH2)]4+(9.1×105)[15]、[Ru(bpy)2(fip)]2+(2.16×105)[17]、[Ru(phen)2(PMIP)]2+(2.21×106)[11]和[Ru(phen)2(MHPIP)]2+(3.5×104)[12]的RNA键合常数，这表明配合物3和2对RNA具有较强的键合作用。

    此外，在该类配合物中，配合物2和3的RNA键合常数大于其DNA键合常数(9.6±0.2)×106和2.7×106[27]，类似于[Ru(bpy)(H2i ip)2]2+的Kb(RNA)=7.09×106>Kb(DNA)=2.69×106以及[Ru(phen)2(PMIP)]2+的Kb(RNA)=2.21×106>Kb(DNA)=8.53×105[11]，而配合物1和4的RNA键合常数小于其DNA键合常数(2.2±0.03)×105和5.0×106[26, 28]，与[Ru2(bpy)4(ebipcH2)]4+的Kb(RNA)=9.1×105﹤Kb(DNA)=1.3×106相似[15, 30]，这说明配合物2和3与RNA的键合强度大于DNA，而配合物1和4与RNA的键合强度则小于DNA。

    2.2 荧光光谱滴定

    配合物的荧光光谱随RNA加入的变化如图 2所示。从图 2(a)可以看出，无RNA存在时，配合物1表现出较强的荧光发射(λem=606nm)，随着RNA的加入，配合物1的荧光被部分猝灭，当[RNA]/[Ru]达到3.1时，荧光发射强度恒定，I/I0=0.76。而根据文献报道，配合物1与DNA作用时荧光光谱发生明显不同的变化，随着DNA浓度的增加，配合物1的荧光强度逐渐增大，当与DNA键合饱和时，其发射峰610nm处荧光强度增强为原来的1.9倍[26]。另有研究发现，为数不多的一些钌配合物在与RNA和DNA作用时荧光变化也截然不同，如[Ru(phen)2(PMIP)]2+[11]、[Ru(phen)2(M HPIP)]2+[12]和[(phen)2Ru(H2bpib)Co(phen)2]5+[14]，它们与DNA作用时荧光增强，而与RNA作用时荧光下降。这表明配合物1与[Ru(phen)2(PM IP)]2+、[Ru(phen)2(MHPIP)]2+和[(phen)2Ru(H2bpib)Co(ph en)2]5+相似，可以根据荧光变化的区别来识别RNA和DNA。

    对于配合物2，其荧光行为较为值得注意。如图 3所示，该配合物在水溶液中几乎没有荧光，而且RNA的加入对其荧光也几乎没有影响，而其与DNA作用时荧光显著增强，荧光的开/关比达到20[27]。另据文献报道，配合物[Ru(phen)2(Hcdpq)]2+在与RNA和DNA作用时也表现出相似的荧光性质，它在水溶液中以及RNA存在时也几乎没有荧光，而与DNA作用后荧光大幅增强，荧光开/关比达到26[31]。这说明配合物2与[Ru(phen)2(Hcdpq)]2+相似，可以从荧光变化的不同来识别RNA和DNA。配合物3的荧光随RNA加入的变化与DNA作用行为类似，RNA浓度逐渐增加荧光逐渐增强(λem=605nm)，当其与RNA键合饱和时，I/I0=1.8。此荧光增强幅度与该配合物与DNA作用时的荧光增强倍数(I/I0=2.0)相当，这表明以单链结构为主的RNA与双链结构的DNA一样，也能够有效地保护配合物3的荧光不被水分子猝灭[27]。

    由图 2(c1,c2)看出，配合物4与RNA作用时的荧光变化可以分成两个阶段。当RNA的浓度从0增加到8μmol/L时，其608nm处的荧光强度呈下降趋势变化，在[RNA]=8μmol/L时，荧光强度下降了33.7%；当RNA的浓度继续从8μmol/L增加到484μmol/L时，荧光强度又逐渐上升，I/I0=3.3。据文献报道，该配合物与DNA作用时与RNA相似，刚开始也有轻微的猝灭现象，然后主要表现为增加的趋势，但增加的幅度小于与RNA作用时增加的幅度，I/I0=3.0[28, 32]。最初加入RNA/DNA时配合物4的荧光出现轻微的猝灭现象，可能是带负电荷的RNA/DNA磷酸骨架猝灭了配合物的荧光，继续加入RNA/DNA时配合物的荧光增强是因为配合物键合到了RNA/DNA的“分子骨架”中，减少了非辐射衰减的途径。另外，需要注意的是，配合物4与3不同，它与RNA作用时的荧光增强幅度大于与DNA作用时的荧光增强倍数，这可能是因为4带有较多正电荷，当它与RNA键合时两者之间具有较强的静电吸引作用，可受到RNA分子较强的保护，从而使荧光不被水分子猝灭。

    图 2 钌配合物与RNA作用时荧光光谱的变化 Fig. 2 Changes of emission spectra of ruthenium complexes in the presence of different concentrations of RNA (a)：配合物1(5.4μmol/L)； (b)：配合物3(4.2μmol/L)；(c1,c2)：配合物4(4.4μmol/L)

    图 3 365nm紫外光激发下配合物[Ru(Htip)2(dppz)]Cl2及其与RNA和DNA作用后的荧光照片 Fig. 3 Fluorescence images of free complex [Ru(Htip)2(dppz)]Cl2, [Ru(Htip)2(dppz)]Cl2+RNA and [Ru(Htip)2(dppz)]Cl2+DNA under the UV light at 365nm

    2.3 荧光猝灭

    为了进一步研究配合物与RNA之间的相互作用，我们还考察了在有无RNA存在时，K4[Fe(CN)6]对此系列配合物稳态荧光猝灭行为的差别，结果如图 4所示。从图中可以明显看到，随着猝灭剂K4[Fe(CN)6]的加入，当RNA不存在时，配合物的荧光被急剧猝灭，而当RNA存在时，配合物的荧光被缓慢猝灭。配合物的荧光猝灭行为遵循Stern-Volmer方程：I0/I=I0/I=1＋KD[Q]，其中I0和I分别为不存在和存在猝灭剂时的荧光强度，KD是Stern-Volmer猝灭常数，[Q]是猝灭剂的浓度[33]。由Stern-Volmer方程得到的配合物在无RNA以及RNA存在时的猝灭常数KD如表 2所示。可以看出，配合物于RNA存在时的KD2值要远小于无RNA时的KD1值，表明RNA存在时直线的斜率较小，配合物的荧光被猝灭较为缓慢。这是由于配合物与RNA结合之后，[Fe(CN)6]4-与RNA分子磷酸骨架上的负电荷强烈地排斥，使得[Fe(CN)6]4-无法猝灭配合物的荧光。

    图 4 钌配合物的荧光光谱随猝灭剂[Fe(CN)6]4-浓度的变化 Fig. 4 Emission quenching of the ruthenium complexes with [Fe(CN)6]4- in the absence and presence of RNA (a)：配合物1(5.4μmol/L)；(b)：配合物3(4.2μmol/L)；(c)：配合物4(4.4μ

    表 2 RNA不存在和存在时钌配合物的猝灭常数 Table 2 The emission quenching constants of the ruthenium complexes in the absence and presence of RNA

    配合物1、3和4在无RNA以及RNA存在时猝灭常数KD的比值R分别为3.46、458和271，R(3)>R(4)>R(1)。R值越大，表明配合物的荧光越难以猝灭，受到RNA的保护作用越强，或者说，配合物与RNA的键合作用越强，此结果与UV-Vis吸收光谱滴定的结果是一致的。

    2.4 盐效应

    一般情况下，pH=7的中性环境中，钌配合物会带有正电荷。带正电荷的钌配合物在与RNA结合时，除了可以非静电方式键合到RNA分子骨架中，还会受到RNA分子磷酸根骨架的吸引，从而以静电吸引作用进一步与RNA键合，因此钌配合物与RNA之间的作用包含静电与非静电贡献两部分[34]。

    分别在25、50、75和100 mmol/L NaCl浓度的缓冲液中进行了配合物的UV-Vis吸收光谱滴定实验，通过对不同NaCl浓度的缓冲溶液中UV-Vis光谱数据进行拟合，得到不同NaCl浓度下配合物的RNA键合常数，如表 3所示。从表中可以看出，即使在盐浓度较高(100mmol/L NaCl) 的条件下，各配合物的RNA键合常数仍较大，表明配合物在高盐浓度时仍能与RNA较好地结合。但对每个配合物而言，随着NaCl浓度的增加，其与RNA的键合常数逐渐减小，键合强度逐渐减弱。这是由于带正电荷的钠离子也能够与带负电荷的RNA磷酸骨架发生静电结合，从而使处于键合平衡状态的配合物被置换出来，进而影响配合物与RNA的键合作用[34]。

    表 3 不同NaCl浓度下配合物与RNA的键合常数以及与RNA作用的热力学参数 Table 3 The RNA binding constants and thermodynamic parameters for RNA binding of the ruthenium complexes in the buffers containing varied NaCl concentrations

    $\frac{\delta log{{K}_{\text{b}}}}{\delta log[\text{N}{{\text{a}}^{+}}]}=-Z\psi $ (1)

    $\Delta {{G}^{0}}=-RTlnK\text{b}$ (2)

    $\Delta {{G}^{0}}=Z\psi RTln[\text{N}{{\text{a}}^{+}}]$ (3)

    $\Delta {{G}^{0}}_{\text{t}}=\Delta {{G}^{0}}-\Delta {{G}^{0}}_{pe}$ (4)

    根据式(1)，由配合物不同NaCl浓度下的logKb与log[Na+]作图(图 5)，得到直线的斜率为-Zψ，其中，Z是与RNA键合的配合物所带的有效电荷数，ψ是相关系数，Zψ为配合物与RNA键合时所释放出的抗衡离子Na+的数目[35]。通过Zψ，由式(2)～(4)，可得到配合物与RNA键合的表观自由能ΔG0、静电贡献自由能ΔGpe0和非静电贡献自由能ΔG0t[36]，如表 3所示。可以看出，配合物与RNA键合时的表观自由能ΔG0均是负值，而且ΔG0(3)﹤ΔG0(2)﹤ΔG0(4)﹤ΔG0(1)，这表明配合物与RNA之间的键合从热力学上是有利的，并且键合强度应是3>2>4>1，这与UV-Vis吸收光谱滴定的结果是一致的。此外，从表 3中还可以看出，此系列配合物与RNA键合时的非 静电贡献自由能ΔG0t的比例均大于静电贡献自 由能ΔGpe0，且非静电贡献自由能的比例大于文献中报道的钌配合物[Ru(bpy)2(fip)]2+与RNA键合时的非静电贡献比例56%[17]。一般来说，以插入模式与RNA/DNA键合的配合物，非静电贡献都大于静电贡献，因此，该系列配合物应是以插入方式与RNA键合，是RNA的嵌入试剂。RNA虽然通常以单链形式存在，不具有DNA分子中规则互补的氢键，可通过自身回折形成类似DNA的双螺旋结构，因此金属配合物也能以类似与DNA作用的方式与RNA作用。

    图 5 钌配合物的RNA键合常数与NaCl浓度的关系， Fig. 5 Salt dependence of RNA binding constants of the ruthenium complexes ●1; ▲2; ▼3; ■4

    3 结语

    本文报道的噻吩基钌配合物[Ru(bpy)2(Htip)]Cl2(1)、[Ru(Htip)2(dppz)]Cl2(2)、[Ru(Htip)3]Cl2(3)和[Ru2(bpy)4(H2bipt)]Cl4(4)是较强的酵母RNA嵌入试剂，其中配合物2和3的RNA键合常数分别为(2.48±0.02)×107和(4.04±0.04)×107 L/mol，大于文献中报道的DNA键合常数，表明其RNA键合强度大于DNA。该类配合物在高盐浓度(100mmol/L NaCl)时仍能与RNA较强地结合，其RNA键合常数kb/(L/mol)分别高达(1.07±0.33)×105(1),(5.62±0.19)×106(2),(2.11±0.03)×107(3)和(3.74±0.45)×105(4)。1与RNA键合时荧光强度下降，2在水溶液中以及与RNA键合时几乎无荧光，而它们与DNA作用时荧光行为截然不同，荧光强度明显增大，显示出良好的区分RNA和DNA的荧光特性，是潜在的RNA/DNA识别试剂。

    参考文献
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