贝曲西班的改进合成

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	2015-08-26 收稿

	2015-10-12 接受



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	况羽

	徐启贵

贝曲西班的改进合成

况羽, 徐启贵^*

重庆医科大学药学院重庆 400016

2015-08-26 收稿, 2015-10-12 接受

通信作者: 徐启贵,男,41岁,副教授,主要从事新药的研发。E-mail:xuqigui@cqmu.edu.cn

作者简介: 况羽,女,25岁,硕士生,从事药物合成研究。

摘要：以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料，经氢化、酰化、与二甲胺进行亲核加成反应，制得贝曲西班，总收率达61%以上。该方法具有原料易得、反应条件温和、收率高等优点，降低了生产成本，有良好的工业化应用前景。

关键词：贝曲西班氢化合成

Improved Synthesis of Betrixaban

Kuang Yu, Xu Qigui^*

Pharmacy College, Chongqing Medical University, Chongqing 400016

Abstract: Betrixaban was synthesized from 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid through hydrogenation, acylation and nucleophilic addition reaction with dimethylamine in an overall yield of 61%. The synthetic route has the advatages of easy to operate, mild conditions and high yield, it has a good prospect in industrial application.

Key words: Betrixaban Hydrogenation Synthesis

贝曲西班(Betrixaban) 是一种直接口服的高选择性凝血因子Xa抑制剂，由波托拉制药公司(Portola Pharmaceuticals,Inc) 研发，目前正在美国、英国等50多个国家用于预防与治疗高风险急性内科病患者的急性静脉血栓栓塞(VTE) 的Ⅲ期临床试验以及用于预防与治疗肺栓塞(PE) 的Ⅱ期临床试验^{[1, 2]}。

目前，文献报道了贝曲西班(1) 的3种合成方法。方法一，以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(2) 为起始原料，经酰化、还原后，再与4-(N，N-二甲脒基)-苯甲酸盐酸盐缩合制得贝曲西班，总收率：57%^{[3, 4]}；方法二，以2为起始原料，经酰化、还原、酰化后，再与二甲胺亲核取代缩合制得贝曲西班，总收率：44%^{[5, 6]}；以上两种方法皆需使用毒性较大的三氯氧磷作为酰化剂，在还原硝基时需使用5%硫化铂碳作为催化剂，且易产生吡啶环上卤素离去的有机杂质，不利于工业化应用；方法三，以2为起始原料，经酰化、还原、酰化、Pinner反应制得贝曲西班，总收率：28%^[7]，该方法路线长，操作繁琐，在还原硝基时需使用铁粉作为还原剂，产生大量的固体废渣，且最后一步反应在酸性条件下易产生水解副产物，故也不适合工业化生产。

综合以上合成路线的不足，本文提出了以2为原料，经钯碳催化加氢还原制得2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(3)，再经两步酰化制得N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-氰基苯甲酰基) 氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(5)，然后再与二甲胺亲核加成的合成路线(图式1)，以61%的总收率成功制得了目标产物1。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Aglent LC-MSD-1100型质谱仪；Aglent 600DD2核磁共振波谱仪，DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(郑州长城科工贸有限公司)；GZX-9240 MBE数显鼓风干燥箱(上海博讯实业有限公司医疗设备厂)；YRT-3型药物熔点仪(天津市光学仪器厂)；德国Heidolph旋转蒸发仪。

5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(98.0%，上海德默医药科技有限公司)；2-氨基-5-氯吡啶(98.0%，上海德默医药科技有限公司)；对氰基苯甲酸(98.0%，萨恩化学技术(上海) 有限公司)；二甲胺四氢呋喃溶液(2.0mol/L，阿法埃莎(天津) 化学有限公司)；正己基锂正己烷溶液(2.2mol/L，上虞华伦化工有限公司)；钯碳(5.0%，博通有色金属有限责任公司)；其余均为市售分析纯试剂。

图式1 本工作提出的贝曲西班的合成路线 Scheme1 The synthetic route of betrixaban designed in this work

1.2 化合物3的合成

于500mL的三颈瓶中加入20.00g(99.42mmol) 化合物2，400mL无水乙醇，待搅拌溶清后，加入1.00g 5%钯碳，氢气置换3次，于23～27 ℃下反应20～24 h，TLC(V_甲醇∶V_乙酸乙酯=1∶4) 监控反应完全后，过滤，滤饼用无水乙醇(30mL×2) 洗涤，收集滤液，减压蒸除溶剂，得16.47g灰褐色固体3，收率99.1%。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆) δ: 8.35(s,2H),7.19 (d,J=2.8Hz,1H),6.93 (dd,J =8.9、2.9Hz,1H),6.70 (d,J =8.9Hz,1H),3.65 (s,3H)；¹³C NMR (151 MHz,DMSO-d₆) δ: 169.4,148.9,146.2,122.7,117.9,113.0,109.6,55.3。

1.3 化合物4的合成

氮气保护下，于500mL干燥三颈瓶中加入14.82g(98.71mmol) 对氰基苯甲酸(6) 和200mL无水二氯甲烷，搅拌，绝大部分6不溶，将三颈瓶移入低温冷却槽，降温，于0～5 ℃下滴加15.34g(118.45mmol) 草酰氯，滴加完毕后，滴加0.20mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，滴加完毕后，将三颈瓶移出低温冷却槽，自然升温至23～27 ℃，反应24～28 h，待6完全溶清后，减压蒸除反应溶剂，蒸毕，加入200mL无水二氯甲烷，减压蒸除反应溶剂，蒸毕，加入250 mL无水二氯甲烷，备用。

氮气保护下，于500mL干燥三颈瓶中加入15.00g(89.73mmol) 化合物3、150mL无水二氯甲烷和22.70g(224.33mmol) 三乙胺，将三颈瓶移入低温冷却槽，降温，于0～10 ℃下滴加上述制备的备用溶液，滴加完毕后，将三颈瓶移出低温冷却槽，自然升温至23～27 ℃，反应2～3 h，TLC(V_甲醇∶V_乙酸乙酯=1∶4) 监控反应完全后，用2mol/L盐酸调pH=1～2，分相，有机相用2mol/L盐酸(100mL×3) 洗涤，收集有机相，加入30g无水硫酸钠，干燥2h，过滤，减压蒸除溶剂，得26.58g淡黄色固体4，收率90.9%。¹H NMR (600MHz,DMSO-d₆) δ: 12.69 (s,1H),8.50 (d,J=9.0Hz,1H),8.08 (d,J=8.2Hz,2H),8.04 (d,J=8.2Hz,2H),7.54 (d,J=2.4Hz,1H),7.20 (dd,J=9.0、 2.7Hz,1H),3.78 (s,3H);¹³C NMR (151 MHz,DMSO-d₆) δ 169.5,162.6,154.7,138.9,133.7,132.9,127.8,121.8,119.0,118.2,115.2,114.0,55.4。

1.4 化合物5的合成

氮气保护下，于500mL干燥三颈瓶中加入24.00g(81.00mmol) 化合物4，250mL无水二氯甲烷，搅拌溶清，将三颈瓶移入低温冷却槽，降温，于0～5 ℃下滴加12.59g(97.20mmol) 草酰氯，滴加完毕后，再滴加0.20mL无水DMF，滴加完毕后，将三颈瓶移出低温冷却槽，自然升温至23～27 ℃，反应6～8 h，减压蒸除反应溶剂，蒸毕，加入250mL无水二氯甲烷，减压蒸除反应溶剂，蒸毕，降温至0～5℃，加入300mL无水四氢呋喃(THF)，搅拌溶清后加入0.99g(8.10mmol)N，N-二甲基吡啶，并分三次加入11.69g(89.10mmol)2-氨基-5-氯吡啶，加毕后将三颈瓶移出低温冷却槽，自然升温至23～27 ℃，反应2～3 h，TLC(V_甲醇∶V_乙酸乙酯=1∶4) 监控反应完全后，减压蒸除反应溶剂，蒸毕，向反应瓶内加入300mL无水乙醇，于23～27 ℃下搅拌0.5～1.0 h，过滤，滤饼用无水乙醇(100mL×2) 洗涤，收集滤饼，于40℃、-0.095mPa下干燥12～14 h，得30.41g黄色固体5，收率84.7%。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆) δ: 11.12 (s,1H),10.96 (s,1H),8.43 (d,J=2.5Hz,1H),8.12 (d,J=8.9Hz,1H),8.02 (s,4H),7.94 (dt,J=21.3、6.7Hz,2H),7.40 (d,J=2.8Hz,1H),7.18(dd,J=8.9、2.8Hz,1H),3.85 (s,3H)；¹³C NMR (151MHz,DMSO-d₆) δ: 167.0,163.5,155.6,150.6,146.3,138.6,137.8,132.7,130.0,128.1,127.1,125.8,125.0,118.2,118.0,116.1,114.0, 113.8,55.5。

1.5 贝曲西班(1) 的合成

氮气保护下，于250mL的干燥三颈瓶中加入79.0mL(158.00mmol)2.0mol/L二甲胺的THF溶液，降温至-5～0℃，滴加72.00mL(158.00 mmol) 2.2mol/L正己基锂的正己烷溶液，滴毕后，于-5～0℃反应0.5～1.0 h，溶液由澄清变为乳白色浑浊液，将反应液保存于-5～0℃下备用。

氮气保护下，于500mL的干燥三颈瓶中加入28.00g(63.16mmol) 化合物5和250mL无水四氢呋喃，将反应移至低温冷却槽内，降温，于-5～0℃下滴加上述制备好的二甲氨基锂溶液，滴加完毕后，于该温度下反应1.0～1.5 h，TLC(V_二氯甲烷∶V_乙酸乙酯=10∶1) 监控反应完全后，滴加饱和碳酸钠溶液(10mL)，搅拌10～15 min，减压蒸除反应溶剂，蒸毕，向反应瓶中加入300mL饱和碳酸钠溶液和300mL乙酸乙酯，搅拌10～15min，分相，水相用乙酸乙酯(200mL×2) 萃取，合并有机相,加入无水硫酸钠(70g)，干燥2h。过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂，得22.94g淡黄色固体1，收率80.5%，mp 196.2～198.7℃。ESI-MS,m/z: 452([M+H]⁺)；¹H NMR (600MHz,DMSO-d₆) δ: 11.12 (s,1H),10.96 (s,1H),8.44 (t,J=7.2Hz,1H),8.12 (d,J=8.9Hz,1H),8.05～8.00 (m,4H),7.97～7.91 (m,2H),7.40 (d,J=2.9Hz,1H),7.18 (dd,J=8.9、 2.9Hz,1H),3.85 (s,3H),3.34 (s,6H)： ¹³C NMR (151MHz,DMSO-d₆) δ: 167.0,163.5,155.6,150.6,146.3,138.6,137.8,132.7,123.0,128.1,127.1,125.8,125.0,118.2,118.0,116.1,114.0，113.8,107.0,66.6,55.5,28.9,23.6。

2 结果与讨论

本文采用先将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(2) 的硝基还原为氨基的策略，采用钯碳作为催化剂氢化加氢还原硝基，反应简单，快捷；避免原有工艺路线中5%硫化铂碳的使用，且有效避免了原有工艺路线中部分有机杂质的生成，提高了反应收率，降低了生产成本；在制备酰胺时，采用草酰氯为酰化剂，避免了原有文献报道路线中所使用毒性较大的三氯氧磷。

在制备化合物5时，利用化合物5在无水乙醇中不溶而反应原料在无水乙醇中溶解性好这一性质，反应完全后，采用在无水乙醇中重结晶的方法制得化合物5，该方法简单、快捷地除去反应中过量的原料以及副产物。

3 结论

本研究以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料，经4步反应制得目标产物贝曲西班，总收率达61%。该方法具有具有原料价廉易得、反应条件温和、后处理简单、收率高等优点，降低了生产成本以及设备要求，具有潜在的实际应用价值。

参考文献

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