光催化应用于药物合成反应实验教学的设计与改革

周莹 张艳

引用本文: 周莹, 张艳. 光催化应用于药物合成反应实验教学的设计与改革[J]. 化学通报, 2021, 84(6): 627-631, 626. shu
Citation:  Ying Zhou, Yan Zhang. Design and Reform on Application of Photocatalysis to Experimental Teatching of Drug Synthesis Reactions[J]. Chemistry, 2021, 84(6): 627-631, 626. shu

光催化应用于药物合成反应实验教学的设计与改革

    通讯作者: 张艳  女, 博士, 副教授, 主要从事药物合成研究。E-mail: zhangyanchem@163.com
  • 基金项目:

    国家级一流本科专业建设项目 

    江苏省品牌专业建设工程二期项目 

    江南大学课程思政研究专项 JG2019048

摘要: 可见光诱导的光催化具有绿色、高效、可持续等特点,在有机医药中间体和药物分子的合成上极具创新性。近年来,将前沿性、创新性的科研成果实施于本科实验教学项目中已成为高校实验教学改革的重点与趋势之一。本实验利用苝二酰亚胺作为光催化剂,在温和的光照条件下高效选择性氧化硫醚得到亚砜。通过本实验的学习,为学生实践绿色、低能耗的有机化学提供了理想的平台,拓展了学生对当今合成技术前沿的视野,调动了对于合成新技术、新应用的兴趣,激发了挑战传统合成手段的热情,培养了科研创新理念以及独立思考、分析解决问题的能力。

English

  • 《药物合成反应》是制药工程专业教学体系中的重要组成部分,而《药物合成反应实验》作为对理论课程的支撑与补充,锻炼学生的实践技能以及理论联系实际的能力,为后续完成毕业论文和将来从事科研工作培养创新思维与综合化学技能[1]。近年来,有机合成技术发展迅猛,新思路、新方法及新成果不断涌现,因此将前沿性、创新性的科研成果实施于本科实验教学项目中已成为高校实验教学改革的重点与趋势之一[2, 3]

    清洁绿色低能耗的光化学反应被认为将在未来的化学合成工业中取代传统的对环境非友好的高耗能合成过程[4, 5]。而可见光诱导的光催化更因其绿色、高效、可持续的特点,已成为现代有机化学中最闪亮和最具活力的领域之一,在有机医药中间体和药物分子的合成上极具创新性[6, 7]。这一催化策略可在不需要加热的温和反应条件下,由光引发光催化剂向非吸附分子的选择性电子和能量转移,实现各种中间体的形成以及各类化学键的构建[8]

    本文基于光催化反应设计了“光催化硫醚的选择性氧化”综合实验,将光催化的绿色化学理念引入了药物合成反应实验教学中,使该课程满足新技术、新应用和新视野要求,也可以激发学生科研创新理念,有利于培养学生的科学思维和创新能力。同时,通过该实验的学习,能够让学生熟悉有机实验操作技能,学习多种分析仪器的使用,掌握常用分析方法,为今后从事相关研究工作打下坚实基础。

    (1) 了解苝二酰亚胺衍生物(Perylene diimide,PDI)光催化氧化的基本原理及其影响因素;(2)掌握无氧反应操作、柱层析分离方法等有机实验操作技能;(3)学习液相色谱仪、核磁共振谱仪等多种分析仪器的操作和使用;(4)掌握标准曲线法定量、核磁共振图谱解析等常规分析手段。

    亚砜结构是多种药物以及生物活性化合物的重要组成部分,如拉唑类消化道药物、GPR40激动剂、络氨酸酶抑制剂等[9~11]。在药物合成过程中,可以通过氧化硫醚化合物实现官能团的转化得到亚砜类化合物,该类反应的难点在于需要温和地氧化硫醚并选择性产生亚砜,避免过氧化成砜。通常,硫醚的氧化可在金属催化下使用过氧化物或强酸作为氧化剂来实现,但是该反应条件缺乏选择性,副产物砜的产生给反应后处理带来困难,而且金属催化剂的污染问题和过氧酸的安全问题也是限制其应用的因素[12]

    PDI是一类造价便宜的有机染料,因其分子结构中有较多的共轭π键而具有较强的荧光特性,作为荧光染料被广泛应用在光电器件、生物荧光剂、太阳能电池等多个领域[13, 14]。此外,研究发现此类衍生物具有良好的可见光活化性能,光激发后电子跃迁会形成具有很高氧化还原电位的激发态,可作为一种高效的光催化剂使用[15]。PDI催化剂的使用可以降低一些光化学反应对金属光催化剂的依赖,减少有机反应体系对环境的污染,对反应设备要求低,反应条件温和,大大降低了反应成本和能耗[16]。基于笔者科研团队的前期研究成果[17],本实验设计并合成了一种可作为可见光催化剂的苝二酰亚胺衍生物,用于硫醚的选择性氧化反应,利用液相色谱仪快速定量产物并得到反应收率,探索了催化剂种类、催化剂用量、光源种类、氧化剂种类等因素对该类反应结果的影响。

    苝四甲酸二酐、2, 6-二异丙基苯胺、咪唑、氮气、乙醇、盐酸、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、苯基苄基硫醚、苯基苄基亚砜、氧气、三氟醋酸、10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐(Acr+-Mes)、伊红(Eosin Y)、三(2, 2′-联吡啶)钌二(六氟磷酸)盐(Ru(bpy)3(PF6)2)、三(2, 2′-联吡啶)二氯化钌(Ru(bpy)3Cl2)、三(2-苯基吡啶)合铱(Ir(ppy)2bpy)、氯仿、四氢呋喃、二甲亚砜、过氧化二叔丁基(DTBP)等均为市售分析纯级试剂。柱层析所用硅胶(规格为100~200目和200~300目)和薄层色谱板购自青岛海洋化工有限公司。所用无水干燥试剂均依照实验操作标准进行纯化及保存。

    DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(郑州长城科工贸有限公司);RE-52A旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂);AVⅢ-400MHz核磁共振谱仪(德国布鲁克公司);SHK-Ⅲ循环水式多用真空泵(郑州科泰实验仪器设备有限公司);BSA224S精密电子天平(赛多利斯科学仪器有限公司);WFH-203三用紫外分析仪(上海精科科技有限公司);蓝色5W LED灯泡(飞利浦)、绿色5W LED灯泡(飞利浦);紧凑型荧光灯(CFL,飞利浦);LC-20A液相色谱仪(日本岛津公司)。

    向装有搅拌子的干燥三口烧瓶中加入10g(25.5mmol)苝四甲酸二酐、20mL(0.106mol)2, 6-二异丙基苯胺和75g咪唑,N2保护下加热至190℃反应24h。将混合物冷却至室温并用50mL乙醇以及60mL盐酸(2mol/L)配置的溶液稀释,搅拌3h,过滤,用上述盐酸乙醇溶液洗涤滤饼。通过硅胶柱色谱法纯化固体,使用石油醚/乙酸乙酯(体积比5/1)作为洗脱液,得8.95g红色固体PDI(如图式 1所示),产率49%。

    图式 1

    图式 1.  PDI的合成
    Scheme 1.  Synthesis of PDI

    在干燥的10mL史莱克反应管中加入2.0mL甲醇、50mg(0.25mmol)苯基苄基硫醚和8.9mg (5(mol)%)PDI。将充满氧气的气球固定于史莱克反应管的顶部,在室温常压氧气气氛下,用5W蓝色LED光源对反应体系进行照射6h。反应式见图式 2

    图式 2

    图式 2.  硫醚可见光催化选择性氧化反应
    Scheme 2.  Selective oxidation of sulfide catalyzed by PDI under visible light

    岛津LC-20A液相色谱仪,色谱柱为Acchrom Unitary C18色谱柱(4.6×250mm,5μm),色谱柱温度:30℃;检测波长:254nm;梯度时间:25min;流动相A为甲醇,流动相B为0.3%(V/V)三氟乙酸水溶液;洗脱梯度如下:0~2min,20% A;2~10min,20%~80% A;10~23min,80%~100% A;23~25min,100% A;流速:1mL/min;进样量:10μg/mL;定量方法:标准曲线法。

    PDI的1H NMR谱见图 4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84~8.77(m,8H,ArH),7.56~7.52(m,2H,ArH),7.40~7.38(m,4H,ArH),2.82~2.76(m,4H,CH),1.22(d,24H,J=8Hz,CH3)。

    图 1

    图 1.  PDI的核磁共振图谱
    Figure 1.  1H NMR spectra of PDI

    分别配制浓度为83、125、250、500、750 μg/mL的苯基苄基亚砜标准品溶液,利用液相色谱仪测定出峰时间为3.5min的吸收峰峰面积,以苯基苄基亚砜浓度(μg/mL)为横坐标(x),以测得峰面积为纵坐标(y),进行线性回归,得到标准曲线方程为y=10437x+150396,相关系数为0.9999,浓度在83~750 μg/mL范围内线性关系良好。因此可根据反应液在该出峰时间的最大吸光度推算出反应液中苯基苄基亚砜的浓度,从而计算得到该反应收率。

    5.3.1   催化剂用量对选择性氧化性能的影响

    分别以不同当量PDI作为催化剂、甲醇作为溶剂、苯基苄基硫醚作为底物,在室温常压氧气气氛下,用5W蓝色LED光源对反应体系照射6h,考察催化剂用量对选择性氧化性能的影响,结果见表 1。当PDI量较少时反应进行不完全,产率较低;当催化剂的用量为0.1倍量或更高时,收率反而下降,推测是由于染料催化剂PDI大量时颜色过深,影响可见光在反应液内部的照射强度,从而影响反应收率。催化剂用量为5(mol)%时可获得较佳的产物收率。

    表 1

    表 1  催化剂用量对选择性氧化性能的影响
    Table 1.  Effect of catalyst equivalent on selective oxidation performance
    下载: 导出CSV
    PDI投料量/(mol%) 收率/%
    1 13
    2 29
    5 95
    10 88
    20 72
    5.3.2   不同反应溶剂对选择性氧化性能的影响

    以PDI作为催化剂、苯基苄基硫醚作为底物,分别以不同试剂(氯仿、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙醇、甲醇)作为溶剂,在室温常压氧气气氛下,用5W蓝色LED光源对反应体系进行照射6h,考察溶剂对选择性氧化性能的影响,结果见表 2。只有在甲醇中能得到产率较高的产物,考虑是由于催化剂在甲醇中的溶解性较高,而其他溶剂中溶解性不佳。

    表 2

    表 2  不同反应溶剂对选择性氧化性能的影响
    Table 2.  Effect of different solvent on selective oxidation performance
    下载: 导出CSV
    溶剂 收率/%
    氯仿 0
    四氢呋喃 0
    二甲亚砜 0
    乙醇 12
    甲醇 95
    5.3.3   不同氧化剂对选择性氧化性能的影响

    以PDI作为催化剂、甲醇作为溶剂、苯基苄基硫醚作为底物,室温下分别在不同氧化剂(常压氧气、空气、过氧化二叔丁基、氮气)作用下,用5W蓝色LED光源对反应体系进行照射6h,考察氧化剂对选择性氧化性能的影响,结果见表 3。氧气的催化效率最高,过氧化二叔丁基次之。考虑到反应成本以及对环境的影响,选择氧气作为适宜的氧化剂。氮气氛围下无法得到产物,说明该催化反应不可在无氧化剂的条件下进行。

    表 3

    表 3  不同氧化剂对选择性氧化性能的影响
    Table 3.  Effect of different oxidant on selective oxidation performance
    下载: 导出CSV
    氧化剂 收率/%
    氧气 95
    空气 13
    过氧化二叔丁基 35
    氮气 0
    5.3.4   不同光源对选择性氧化性能的影响

    以PDI为催化剂、甲醇作为溶剂、苯基苄基硫醚作为底物,在室温常压氧气气氛下,分别用不同光源(5W绿色LED、5W蓝色LED、15W CFL)对反应体系进行照射6h,考察光源对选择性氧化性能的影响,结果见表 4。选择5W蓝色LED作为光源时,催化效率最高。

    表 4

    表 4  不同光源对选择性氧化性能的影响
    Table 4.  Effect of different light source on selective oxidation performance
    下载: 导出CSV
    光源 收率/%
    5W绿色LED 77
    5W蓝色LED 95
    15W CFL 80
    5.3.5   不同催化剂对选择性氧化性能的影响

    为了对比PDI与其他金属光催化剂、无金属光催化剂对于该类反应催化性能的差异,分别以5(mol)%的Acr+-Mes、Eosin Y、Ru(bpy)3(PF6)2、Ru(bpy)3Cl2、Ir(ppy)2 bpy和PDI作为催化剂,以甲醇作为溶剂、苯基苄基硫醚作为底物,在室温常压氧气气氛下,用5W蓝色LED光源对反应体系进行照射6h,计算收率,如表 5。PDI在该条件下显示了优越的催化性能,而其他的金属光催化剂以及无金属光催化剂都不能在该反应条件下很好地完成选择性氧化。

    表 5

    表 5  不同催化剂对选择性氧化性能的影响
    Table 5.  Effect of different catalyst on the yield
    下载: 导出CSV
    催化剂 收率/%
    PDI 95
    Acr+-Mes 12
    Eosin Y 10
    Ru(bpy)3(PF6)2 0
    Ru(bpy)3Cl2 15
    Ir(ppy)2bpy 0

    本实验可根据课程教学目标以及进度灵活选取实验内容分配课时,提供多种可选方案。在课时充裕的情况下,完成催化剂制备、催化氧化反应后,可对催化反应条件进行探索与优化,如改变催化剂用量、反应溶剂种类、氧化剂种类、光源种类等,以探究适合该反应的优化反应条件,从而增强学生对于光催化反应影响因素的认识与理解,学习优化反应条件的思路与手段。若课时有限,上述实验项目均可作为独立实验开设。由于本实验涉及的课题较为前沿,现有教材较少涉及,课前向学生提供相关参考文献[18, 19]进行预习,课程中将学生按每组4~6人进行分配,鼓励组内分工协作,共同完成整个实验过程;特别是在探索优化反应条件的实验中,可在组内进一步拆分成多个小组进行平行实验,最后通过组内汇总分析实验结果完成实验报告的撰写。

    (1) 融入思政元素,以“绿色化学”为切入点,培养学生的社会责任感。化学作为一门认识和改造世界的学科,对于经济的发展和社会的进步起到了重要的推动作用,但是传统的化学合成手段在一定程度上影响了环境的稳定和人类的健康。本实验作为绿色化学领域前沿的研究成果,可以引导学生了解前沿知识,树立绿色意识,学习绿色合成技术并在实验中得以实践,增强承担人类可持续发展的责任感与使命感。通过本实验的学习,提高了学生对于可见光催化及其应用的兴趣,学生可以在老师的引导下深入了解光催化在其他领域,例如清洁绿色能源开发[19, 20]等课题的应用意义以及研究进展,进一步培养社会责任意识与行业归属感。

    (2) 加强理论与实践的联系,锻炼学生实验技能及分析问题的能力。本实验利用了苝二酰亚胺衍生物分子结构中具有较多的共轭π键的特性,在可见光激发下电子跃迁会形成具有很高氧化还原电位的激发态,从而实现氧化反应的催化。在实验前预习的过程中,锻炼学生通过学习教材、查阅文献等手段获得相关背景知识的自学能力,掌握信息检索技术,为科研工作打下基础。在催化剂的制备与催化氧化反应中,综合锻炼了诸如无氧反应操作、柱层析分离提纯、微型实验操作等本科生较难掌握的实验技能,提高学生的动手能力;在探索催化反应影响因素的实验中,提倡团队协作,鼓励提出问题与解决方案,引导学生对实验结果进行分析,并结合理论知识做出合理的解释,撰写实验报告,强化了科学研究、分析与写作能力。

    (3) 实现学科交叉,增强学生自主学习积极性。本实验项目综合运用了有机化学、分析化学、仪器分析、波谱解析等多门课程的知识,需要学生熟悉液相色谱仪、核磁共振谱仪等大型分析仪器的原理及使用,灵活运用标准曲线法定量、核磁共振图谱解析等分析手段,从而达到培养学生独立的实验操作能力和数据分析能力的目的,为本专业后续专业课程的学习打下坚实基础。

    亚砜结构是多种药物以及生物活性化合物的重要组成部分,通过硫醚的选择性氧化是获得亚砜的重要手段之一。本实验利用苝二酰亚胺作为一种多功能、高效、环保的光催化剂,以氧气作为经济、绿色的氧化剂,在温和的光照条件下高效选择性氧化硫醚得到亚砜。本实验为学生实践绿色、低能耗的有机化学提供了理想的平台,拓展了学生对当今合成技术前沿的视野,调动了对于合成新技术、新应用的兴趣,激发了挑战传统合成手段的热情,培养了科研创新理念以及独立思考、分析解决问题的能力。


    1. [1]

      周子牛, 谢俊莉, 彭昕. 化学教育, 2018, 39(14): 59~62. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-FXJJ201923019.htm

    2. [2]

      柏铭, 马庆林, 孟凡君. 化学教育, 2015, 36(14): 42~44. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XDYC201502002.htm

    3. [3]

      杨振平, 王海滨, 孙莉, 等. 实验技术与管理, 2011, 28(12): 141~144. doi: 10.3969/j.issn.1002-4956.2011.12.042

    4. [4]

      裴强, 丁爱祥, 张会担. 化学教育, 2018, 39(24): 1~6. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-FXJJ201923019.htm

    5. [5]

      吴承明, 钱珊, 周佳. 化学教育, 2017, 38(10): 39~42. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGZS201903001.htm

    6. [6]

      Prier C K, Rankic D A, MacMillan D W. Chem. Rev., 2013, 113(7): 5322~5363. doi: 10.1021/cr300503r

    7. [7]

      Yoon T P, Ischay M A, Du J. Nat. Chem., 2010, 2(7): 527~532. doi: 10.1038/nchem.687

    8. [8]

      Lima C G S, de M. Lima T, Duarte M, et al. Catalysis, 2016, 6(3): 1389~1407.

    9. [9]

      Artico M, Silvestri R, Massa S, et al. J. Med. Chem., 1996, 39(2): 522~530. doi: 10.1021/jm950568w

    10. [10]

      Doherty G A, Kamenecka T, McCauley E, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12(5): 729~731. doi: 10.1016/S0960-894X(02)00009-4

    11. [11]

      Hartz R A, Arvanitis A G, Arnold C, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16(4): 934~937. doi: 10.1016/j.bmcl.2005.10.097

    12. [12]

      Bryliakov K P, Talsi E P. Curr. Org. Chem., 2012, 16(10): 1215~1242. doi: 10.2174/138527212800564268

    13. [13]

      Wasielewski M R. J. Org. Chem., 2006, 71(14): 5051~5066. doi: 10.1021/jo060225d

    14. [14]

      Regar R, Mishra R, Mondal P K, et al. J. Org. Chem., 2018, 83(16): 9547~9552. doi: 10.1021/acs.joc.8b01303

    15. [15]

      Ghosh I, Ghosh T, Bardagi J I, et al. Science. 2014, 346(6210): 725~728. doi: 10.1126/science.1258232

    16. [16]

      Zeng L, Liu T, He C, et al. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(12): 3958~3961. doi: 10.1021/jacs.5b12931

    17. [17]

      Gao Y, Xu H, Zhang S, et al. Org. Biomol. Chem., 2019, 17(30): 7144~7149. doi: 10.1039/C9OB00945K

    18. [18]

      戴小军, 许孝良, 李小年. 有机化学, 2013, 33(10): 2046~2062. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-DLXB201501010.htm

    19. [19]

      徐雯秀, 戴小强, 徐涵靖. 有机化学, 2018, 38(11): 2807~2832. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGXH201902002.htm

    20. [20]

      田少鹏, 王鹏, 任花萍, 等. 精细化工, 2019, 36(12): 2431~2437. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-JFJY202001002.htm

    21. [21]

      Tian S P, Bello I A, Peng J H, et al. J. Alloy. Compd., 2021, 854: 157223.

  • 图式 1  PDI的合成

    Scheme 1  Synthesis of PDI

    图式 2  硫醚可见光催化选择性氧化反应

    Scheme 2  Selective oxidation of sulfide catalyzed by PDI under visible light

    图 1  PDI的核磁共振图谱

    Figure 1  1H NMR spectra of PDI

    表 1  催化剂用量对选择性氧化性能的影响

    Table 1.  Effect of catalyst equivalent on selective oxidation performance

    PDI投料量/(mol%) 收率/%
    1 13
    2 29
    5 95
    10 88
    20 72
    下载: 导出CSV

    表 2  不同反应溶剂对选择性氧化性能的影响

    Table 2.  Effect of different solvent on selective oxidation performance

    溶剂 收率/%
    氯仿 0
    四氢呋喃 0
    二甲亚砜 0
    乙醇 12
    甲醇 95
    下载: 导出CSV

    表 3  不同氧化剂对选择性氧化性能的影响

    Table 3.  Effect of different oxidant on selective oxidation performance

    氧化剂 收率/%
    氧气 95
    空气 13
    过氧化二叔丁基 35
    氮气 0
    下载: 导出CSV

    表 4  不同光源对选择性氧化性能的影响

    Table 4.  Effect of different light source on selective oxidation performance

    光源 收率/%
    5W绿色LED 77
    5W蓝色LED 95
    15W CFL 80
    下载: 导出CSV

    表 5  不同催化剂对选择性氧化性能的影响

    Table 5.  Effect of different catalyst on the yield

    催化剂 收率/%
    PDI 95
    Acr+-Mes 12
    Eosin Y 10
    Ru(bpy)3(PF6)2 0
    Ru(bpy)3Cl2 15
    Ir(ppy)2bpy 0
    下载: 导出CSV
  • 加载中
计量
  • PDF下载量:  9
  • 文章访问数:  140
  • HTML全文浏览量:  26
文章相关
  • 发布日期:  2021-06-18
  • 收稿日期:  2020-12-14
  • 接受日期:  2021-01-03
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

  1. 本站搜索
  2. 百度学术搜索
  3. 万方数据库搜索
  4. CNKI搜索

/

返回文章