含环丙基结构的药物研究进展

万灵子 王晗

引用本文: 万灵子, 王晗. 含环丙基结构的药物研究进展[J]. 化学通报, 2019, 82(11): 963-971. shu
Citation:  Wan Lingzi, Wang Han. Research Progress in Drugs Containing Cyclopropyl Group[J]. Chemistry, 2019, 82(11): 963-971. shu

含环丙基结构的药物研究进展

    通讯作者: 王晗, 女, 博士, 副教授, 主要从事药物合成工艺研究。E-mail:wanghan@sues.edu.cn
摘要: 环丙基的化学结构不同于直链脂肪烃和其他多元脂肪环,在药物分子的设计中经常被使用,具有增强药物的药效、增强代谢稳定性、降低脱靶作用、增强对受体的亲和力、限制多肽的水解作用、增加血脑屏障渗透率、降低血浆清除率以及改善药物的解离度(pKa)等功效。含有环丙基结构的药物被开发用于治疗呼吸系统疾病、精神障碍类疾病、内分泌和代谢系统疾病、感染性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病以及肿瘤等。本文将对含有环丙基结构药物的研究进展进行综述。

English

  • 1882年环丙烷环被首次合成,环丙烷环是一种具有麻醉特性的无色、易燃、有甜味的气体[1]。环丙基环的化学结构不同于直链脂肪烃和其他多元脂肪环,环丙基中3个碳原子处于同一平面内,C-C键长相对较短(1.51Å),介于单键和双键之间,有类似双键的性质,其比直链烷烃的C-C键的化学活性要高、键长更短、键能更高[2]

    目前,含有环丙基结构的药物已被应用于治疗多种疾病,下面将对此类化合物在药物中的应用进行综述。

    环丙基药物作为DNA拓扑酶(TOP)抑制剂,在呼吸系统疾病中发挥着重要的作用。最近上市的两例环丙基药物,2014年在中国台湾上市的苹果酸奈诺沙星(Nemonoxacin Malate)以及2015年韩国上市的喹诺酮类药物Zabofloxacin Hydrochloride,均为TOP抑制剂,主要用于治疗肺炎和因细菌导致的肺病等。这两种药物均属于喹诺酮类药物,已知在喹诺酮类结构中氮原子上的取代基对抗菌活性的影响较大,环丙基的引入增大了药物的抗菌活性。此类药物的化学结构详见图式 1

    图式 1

    图式 1.  环丙基类呼吸系统疾病治疗药物
    Scheme 1.  Cyclopropyl drugs for respiratory diseases

    当吗啡17-位氮原子上的甲基被环丙烷甲基取代后镇痛作用减弱,成为拮抗性占优势的药物。盐酸纳美芬(Nalmefene hydrochloride)作为吗啡衍生物,用于完全或部分逆转阿片类药物的作用,包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制。其作用靶点为阿片受体(Opioid receptors),最早于1995年上市,研发公司有百特制药、日本大冢制药株式会社、丹麦灵北制药等[3]

    孟鲁司特钠(Montelukast sodium)是一种口服的白三烯受体拮抗剂,能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体,从而达到改善气道炎症,有效控制哮喘症状。其作用靶点为CYSLTR1,适应症为季节性过敏性鼻炎、运动性支气管痉挛、常年性变应性鼻炎、支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性疾病、哮喘。孟鲁司特钠片由默沙东公司在1999年研发上市[4]。据IPM数据显示,孟鲁司特钠制剂在2017年国内市场总规模为17.5亿元,其原研公司默沙东占比为69%。

    罗氟司特(Roflumilast)为磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂,是新型慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗药物。它用于治疗支气管炎患者咳嗽和黏液过多的症状。其作用靶点为PDE-4,上市年份为2010年,研发公司为武田药品工业株式会社、森林实验室[5]

    苹果酸奈诺沙星(Nemonoxacin malate)为无氟喹诺酮类抗生素,其作用靶点为Topoisomerase Ⅳ、DNA gyrase,作为TOP抑制剂治疗对奈诺沙星敏感的由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌所致的轻、中度成人(≥18岁)社区获得性肺炎[6]。该药于2014年上市,研发公司为太景生物科技股份有限公司、R-Pharm、浙江医药股份有限公司。

    Zabofloxacin Hydrochloride是一种新型的氟喹诺酮类抗生素,是一种重要的Ⅱ型拓扑异构酶和拓扑异构酶Ⅳ的高效选择性抑制剂。作用靶点为Topoisomerase Ⅳ、DNA gyrase,适用于急性细菌性慢性阻塞式肺病的恶化[7],该药于2015年上市,研发公司为同和药品、Iaso Pharmaceuticals。

    精神障碍指的是大脑机能活动发生紊乱,导致认知、情感、行为和意志等精神活动不同程度障碍的总称。精神障碍大多可通过药物成功治疗或缓解。早在1961年,就有环丙基类药物应用于精神障碍类疾病。然而21世纪以来环丙基类药物在这一领域鲜有突破,直至2013年森林实验室的盐酸左旋体米那普伦上市,该药物是在1996年上市的盐酸米那普伦的基础上研发的。环丙基类药物还被用于治疗焦虑症和酒精依赖症。此类药物的具体化学结构详见图式 2

    图式 2

    图式 2.  精神障碍类环丙基类药物
    Scheme 2.  Psychiatric cyclopropyl drugs

    硫酸反苯环丙胺(Tranylcypromine Sulfate)早在1961年上市,其研发公司为Concordia。硫酸反苯环丙胺为非选择性单胺氧化酶抑制剂(MAOI),可通过抑制脑内儿茶酚胺的降解而产生抗抑郁作用,用于治疗重度抑郁症。其环丙基结构位于苄胺的苄位,可以改善药物的pKa,能够有效调节药物中枢神经系统的渗透性。

    1986年,Nihon Generic研发的氟托西泮(Flutoprazepam)通过了日本医药品医疗器械综合机构(NMPA)的批准,在日本上市。氟托西泮是一种γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)激动剂,被批准用于治疗神经官能症和心身疾病(十二指肠溃疡、慢性胃炎、肠易激综合征和高血压等)的焦虑、紧张、抑郁、易疲劳和睡眠障碍等。氟托西泮属于苯二氮NFD61类药物,其1-位氮原子上引入的环丙基甲基增强了药效。

    普拉西泮(Prazepam)是一种长效的苯二氮NFD61类药物,性质大体上与地西泮相似,环丙基结构的作用与氟托西泮中结构丙基环作用相似。口服后,普拉西泮在肝中经过广泛的首关代谢后,形成奥沙西泮和去甲西泮。普拉西泮的药理学活性主要是通过去甲西泮实现的。其作用机制同氟托西泮,适应症为焦虑症。

    1984年由Teva研发的盐酸纳曲酮(Naltrex-one hydrochloride)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。盐酸纳曲酮中N-取代基的效果同盐酸纳美芬,使其成为特异性阿片(Opioid)类拮抗药,作用与纳洛酮相似;但该药效能比纳洛酮更强,作用时间更长。除了治疗阿片类药物依赖和酒精依赖,它也曾试验用于治疗其他成瘾性疾病[8]

    盐酸米那普伦(Milnacipran hydrochloride)最早上市年份为1996年,目前的研发公司为皮尔法伯公司、森林实验室、旭化成公司。其作用靶点为人羟色胺转运体(SERT)、去甲肾上腺素转运体(NET),适用于抑郁症和纤维组织肌痛。

    盐酸左旋体米那普伦(Levomilnacipran Hydrochloride)最早于2013年上市,其研发公司为皮尔法伯、森林实验室。左旋体米那普仑抗抑郁作用被认为与中枢神经系统中的5-羟色胺和去甲肾上腺素的增效作用相关,这种增效作用通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白的再摄取实现。其中的环丙基结构有助于抑制突触前膜对5-HT的再摄取,增加突触间隙5-HT的浓度,提高突触后膜5-HT1A受体的兴奋性。非临床研究显示,左旋体米那普仑是一种强效的和选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。该药适用于治疗重度抑郁症(MDD)[9]

    高尿酸血症和痛风是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病。其病程较长,病情易反复,临床表现为尿酸产生过多和尿酸排泄过少,血尿酸浓度持续增高,过量的尿酸钠结晶盐聚积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位,可造成急、慢性炎症和组织损伤[10]。雷西纳德(Lesinurad)由阿斯利康(Astra Zeneca)公司研发,其中的环丙基结构有助于减少盐酸盐的重吸收,增加尿酸的排泄。是全球首个上市的尿酸盐重吸收转运子(URAT1)抑制剂,分别于2015年底、2016年初获得美国FDA和欧盟EMA的上市批准,联合黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)用于治疗高尿酸血症相关的痛风[11]

    Ⅱ型糖尿病的主要特征为胰腺β细胞的胰岛素分泌量下降和胰岛素作用下降,即胰岛素抵抗。沙格列汀(Saxagliptin)是由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司与阿斯利康公司联合开发的一种高效二肽基肽酶-4(DPP-4)选择性和竞争性抑制剂,主要用于Ⅱ型糖尿病治疗,2009年7月经FDA批准上市[12, 13]。该药的主要作用机制是通过可逆的、竞争性和选择性抑制二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ),减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水解,增加胰岛素释放从而降低血糖[14, 15]。该药降血糖作用明显、毒副作用小、安全性高。2017年,沙格列汀片新进入国家医保目录,在国内公立医疗机构销售额2.22亿元,仅有阿斯利康一家在销售。

    感染性疾病是环丙基药物最为重要的应用领域。例如盐酸环丙沙星是诺氟沙星结构中N-乙基被N-环丙基取代所得到的喹诺酮类抗菌药,虽然抗菌谱与诺氟沙星相似,但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌等的作用明显优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素,此外其对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效[16]。然而,从2010年到现在上市的9个环丙基药物中,治疗丙肝的药物多达7个。这也使得NS3/NS4A靶点成为继TOP和HIV-1病毒逆转录酶(RT)之后,环丙基药物的又一重要靶点。

    有很多用于感染类疾病的环丙基类药物作用靶点为Topoisomerase Ⅳ、DNA gyrase,以下分别在表 1表 2中进行简单的列举。作用靶点为NS3/NS4A的环丙基类抗感染药也不在少数,这些药物均用于丙肝的治疗。

    表 1

    表 1  作用靶点为Topoisomerase Ⅳ、DNA gyrase的环丙基类抗感染药物
    Table 1.  Targets of topoisomerase Ⅳ and DNA gyrase are cyclopropyl anti-infective drugs
    下载: 导出CSV
    药物名称 适应症 上市年份 研发公司 化学结构
    盐酸环丙沙星(Ciprofloxacin Hydrochloride) 细菌感染,尿路感染,呼吸道感染,肺结核,皮肤感染,易感细菌感染,脑膜炎,眼部感染 1987 拜耳医药
    环丙沙星(Ciprofloxacin) 细菌感染[16] 1990 拜耳医药
    盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride) 细菌感染,睑缘炎,细菌性结膜炎,角膜炎,结膜炎,口腔炎 1999 拜耳医药,默沙东
    甲磺酸帕珠沙星(Pazufloxacin Mesylate) 感染类疾病 2002 大正富山,田边三菱制药
    甲磺酸吉米沙星(Gemifloxacin Mesylate) 细菌感染,社区获得性肺炎,急性细菌性慢性阻塞性肺病的恶化 2003 LG Life Science
    甲磺酸加雷沙星(Garenoxacin Mesylate Hydrate) 耳鼻喉科感染,呼吸道感染,革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染 2007 大正富山,安斯泰来
    西他沙星(Sitafloxacin Hrdrate) 妇科感染,耳鼻喉科感染,呼吸道感染,尿路感染,齿感染,感染类疾病 2008 第一三共
    奥泽沙星(Ozenoxacin) 脓疱病,痤疮,皮肤感染 2015 富山化学,菲尔若,Maruho Pharmaceutical

    表 2

    表 2  作用靶点为NS3/NS4A的用于丙肝治疗的环丙基类抗感染药
    Table 2.  Targets are NS3/NS4A cyclopropyl anti-infectives for the treatment of hepatitis C
    下载: 导出CSV
    药物名称 上市年份 研发公司 化学结构
    波西普韦(Boceprevir) 2011 默沙东
    西美瑞韦钠;西咪匹韦钠(Simeprevir Sodium) 2013 Medivir,杨森,强生
    阿舒瑞韦(Asunaprevir) 2014 百时美施贵宝
    伐尼瑞韦(Vaniprevir) 2014 默沙东
    格位瑞韦(Grazoprevir Hydrate) 2016 默沙东
    Narlaprevir 2016 默沙东,R-Pharm
    达诺瑞韦钠(Danoprevir Sodium) 2018 罗氏,Array BioPharma,歌礼生物科技(浙江杭州)

    适用于艾滋病的环丙基类药物有奈韦拉平(Nevirapine)、硫酸阿巴卡韦(Abacavir Sulfate)和依非韦伦(Efavirenz)。此三种药物的靶点均为RT,奈韦拉平上市于1996年,由勃林格殷格翰研发。硫酸阿巴卡韦上市于1998年,由ViiV Healthcare研发。依非韦伦上市于1998,由百时美施贵宝研发。

    另外有适用于天花感染的Tecovirimat于2018年新上市,研发公司为SIGA Technologies。

    镇痛药应用于神经系统疾病由来已久[17]。早在1981年,Indivior公司研发的丁丙诺啡(Buprenorphine)就获得美国FDA批准上市。2010年,美国普渡(Purdue)公司研发的游离态丁丙诺啡也被批准上市。二者均为μ-阿片受体激动剂和κ-阿片受体抑制剂的阿片类镇痛药。作为麻醉辅助药用于缓解中度至重度疼痛。丁丙诺啡也用于阿片依赖性的治疗。通过将N-取代基改为环丙烷甲基使其成为长效拮抗性镇痛药,其镇痛作用为吗啡的30倍,作用时间为吗啡的2倍,无成瘾性和明显的副作用,是缓解晚期癌症疼痛或手术后疼痛的理想药物[18]。此类药物的化学结构详见图式 3

    图式 3

    图式 3.  用于内分泌和代谢系统疾病以及神经系统疾病的环丙基类药物
    Scheme 3.  Cyclopropyl drugs for endocrine and metabolic diseases and nervous system diseases

    近年来,环丙基药物在神经系统疾病领域还有新的突破。褪黑素是产于松果体的一种激素,来自人体必需氨基酸中的色氨酸,褪黑素受体被认为与人体昼夜节律的控制相关[19]。2014年,由百时美施贵宝(BMS)研发的他司美琼(Tasimelteon)通过美国FDA批准上市。他司美琼是褪黑激素MT1和MT2受体激动剂。该药是FDA批准的第一个用于治疗非24小时觉醒紊乱(N24HSWD)的药物[20]

    心血管疾病是全球头号死因,每年死于心血管疾病的人数多于任何其他死因。高脂血症是心血管疾病的重要风险因素,高胆固醇血症特别是血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平过高,可能沉积在动脉管壁上形成斑块,引起动脉粥样硬化。同时,LDL-C过高还可能引起冠心病。人体中的胆固醇由代谢中间产物乙酰辅酶A(CoA)经约30步反应合成,该过程中羟甲基戊二酰辅酶A合酶(HMGCR)为限速酶,该酶抑制剂可抑制胆固醇的生物合成,从而降低体内胆固醇水平[21]。目前已有不少环丙基药物应用于心脑血管疾病,其化学结构见图式 4

    图式 4

    图式 4.  用于心脑血管疾病的环丙基类药物
    Scheme 4.  Cyclopropyl drugs for cardiovascular and cerebrovascular diseases

    盐酸倍他洛尔(Betaxolol hydrochloride)为选择性β-1受体阻断剂,其中的环丙基结构对β-1受体的选择性增加。最早上市于1985年,研发公司为诺华公司,适用于高血压、心绞痛、青光眼。环丙贝特(Ciprofibrate)适用于高脂血症,其作用靶点为过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)。西苯唑啉(Cibenzoline)适用于心律失常,作用靶点为SCNA。磷酸利美尼定(Rilmenidine phosphate)适用于高血压,其作用靶点为肾上腺素能受体2抗体(ADRA2)。

    匹伐他汀(Pitavastatin)就是一类HMGCR,该类药物被批准用于治疗原发性高脂血症或混合性血脂异常患者作为饮食辅助疗法,以降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)、甘油三酯(TG),并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。其中的环丙基结构增强了药物分子的水溶性,使其具有良好的药代动力学性质[22, 23]。匹伐他汀钙于2003年获批上市,其研发公司为日产化学和兴和株式会社。匹伐他汀镁于2017年上市,其研发公司为Zydus cadila。2017年中国公立医疗机构(城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院)终端匹伐他汀钙片销售额达到了7.36亿元,其中重点城市公立医院匹伐他汀钙市场为1.68亿元。

    盐酸普拉格雷(Prasugrel hydrochloride)和替格瑞洛(Ticagrelor)的作用靶点均为嘌呤能受体(P2RY12)。盐酸普拉格雷适用于急性冠脉综合征、血栓性心血管病、血栓、动脉粥样硬化事件的预防。该药于2009年获批上市,其研发公司为第一三共和礼来。替格瑞洛适用于中风、急性冠脉综合征、动脉粥样硬化、血栓、周边动脉血管疾病、心肌梗塞。该药于2010年获批上市,其研发公司为阿斯利康。自上市至今,普拉格雷没有成长为重磅炸弹级别药物,与氯吡格雷的销售业绩根本不在一个量级上,2013-2017年的全球销售额在7亿美元左右,最高销售年份为2016年,达到了8.97亿美元。

    涉及癌症的环丙基药物较少。直到2012年,环丙基才开始在抗癌药物中得到更广泛的应用。在仅有的6种抗癌药物信息中,最重要的是血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂。此类药物的化学结构式详见图式 5

    图式 5

    图式 5.  治疗肿瘤的环丙基类药物
    Scheme 5.  Cyclopropyl drugs for tumors

    醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate)作用靶点为雄激素受体(AR),研发公司为拜耳公司。该药物结构中的环丙基不仅提高了分子的脂溶性,延长了作用时间,还使孕激素活性明显增强[24]。用于治疗降低男性性欲倒错、不能手术的前列腺癌以及女性重度雄性化体征,其表现为非常严重的多毛症、雄激素依赖性严重脱发,最终导致秃顶(重度雄激素性脱发),常伴有重度痤疮及皮脂溢。

    2012年11月,美国FDA批准Exelixis公司开发的苹果酸卡博替尼胶囊用于治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌(MTC)患者,商品名为COMETRIQTM。2016年,美国FDA批准了Exelixis公司的苹果酸卡博替尼片(商品名CABOMETYX,20mg/40mg/60mg三个规格)用于治疗曾接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。苹果酸卡博替尼胶囊自上市后至2016年6月30日全球累计销售额约为0.41亿美元。卡博替尼(Cabozantinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂,体外生化和细胞检测表明,卡博替尼抑制细胞膜受体酪氨酸激酶(RET)、受体样酪氨酸激酶(MET)、VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3、酪氨酸激酶受体(KIT)、酪氨酸激酶受体B(TRKB)、酪氨酸激酶3(FLT-3)、受体酪氨酸激酶(AXL)和人血管生成素受体酪氨酸激酶2(TIE-2)等受体的酪氨酸激酶活性[25]

    曲美替尼(Trametinib)是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1/2可逆性抑制剂,主要通过对丝裂原活化蛋白激酶(MEK蛋白)(胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器)的作用,影响丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,抑制细胞增殖;在体内、体外均可抑制鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因(BRAF)V600突变阳性的黑色素瘤细胞的生长。适用于非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、未分化的晚期甲状腺癌、BRAF突变黑色素瘤、黑色素瘤。2013年,由葛兰素史克(GSK)公司开发的曲美替尼经美国FDA批准在美国上市[26]

    2014年,阿斯利康公司研制的奥拉帕利(Olaparib)在美国上市,其作用靶点为PARP-1、PARP-2、PARP-3。该药物于2018年引入国内,作为全球首个获批的PARP抑制剂,奥拉帕利能够抑制PARP蛋白活性。FDA批准的三大适应症:治疗既往接受过三线以上化疗的乳腺癌基因(BRCA)突变晚期卵巢癌;用于对铂类药物化疗有应答的成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌的二线维持治疗;治疗具有BRCA突变、原癌基因人类表皮生长因子受体(HER2)阴性,且既往接受过化疗或内分泌治疗的转移性乳腺癌患者[27]

    乐卫玛(甲磺酸仑伐替尼(Lenvatinib Mesylate))由卫材独立研发,于2015年获批上市。乐卫玛是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,具有新的受体结合模式,除了其他与通路相关的受体酪氨酸激酶(RTKs)(包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFR-α;KIT和RET)参与肿瘤血管生成、肿瘤进展和肿瘤免疫的改良之外,还选择性地抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3和成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)等多个靶点。适用于分化型甲状腺癌、肾细胞癌、晚期肾细胞癌、甲状腺癌、不可切除的肝癌、肝细胞癌。该药物于2018年11月12日在中国上市,是约十年来中国第一个作为不可切除肝细胞癌一线治疗的新系统疗法[28]

    2018年上市的盐酸安罗替尼(Anlotinib dihydrochloride)作为一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能够有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用,其作用机理与索拉菲尼和培唑帕尼类似,分子结构与西地尼布、卡博替尼、舒尼替尼近似[29]。该药主要用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗,用于治疗软组织肉瘤和小细胞肺癌也已在中国提交上市申请。此外本品对复发/转移性鼻咽癌、食道癌、骨原发恶性肿瘤、晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤G3、胃癌、结直肠癌、晚期肾细胞癌、肝细胞癌、分化型甲状腺癌、晚期甲状腺髓样癌、头颈部癌、自然杀伤/T细胞淋巴瘤、Ewing’s肿瘤转移等的研究也在进行中[30]

    在药物结构中,环丙基结构以多种形式出现,如环丙烷融合环、环丙烷螺环、1, 2-二取代/1, 2, 3三取代的环丙烷片段等。环丙基结构的引入也对药物的多种性质产生影响,包括增加药效、提高受体亚型选择性、提高生物利用度、改善半衰期、增加微粒体稳定性、增加血脑屏障透过率、适应目标蛋白质的结合位点、改善水溶解度、降低亲油性等等,这些都有助于药物治疗目的的发挥。

    综上所述,环丙基结构在药物分子中的构效关系体现在以下几个方面。

    (1) 环丙基结构可以通过如下方法改善药物的代谢稳定性:将苄位碳原子用环丙基替代,可以提高代谢稳定性;将对CYP450介导的酶系敏感的N-乙基替换为更稳定的N-环丙基,可以防止药物被氧化;在甘氨酰胺的α-碳上用环丙基螺环取代,能够防止酰胺键的水解。

    (2) 将亲脂性片段异丙基和苯环替换为亲脂性较差的等排体环丙基,能够使化合物的脂溶性降低。

    (3) 将环丙基结构融合到药物结构中,以替换碳碳双键,能够消除迈克尔反应(羰基α, β-不饱和碳的官能团化)受体对药物分子的影响。

    (4) 在非环状烯烃双键上引入环丙基取代,能够限定双键的顺反异构,使药物分子在体内能够以几何稳定的异构体形式存在。

    (5) 1, 2-二取代/1, 2, 3-三取代环丙基环可以作为手性片段引入药物分子中,能够使手性药物与靶蛋白更好地结合。

    (6) 苯二胺类中枢神经药物中,在苄胺的苄位引入环丙基可以改善药物的pKa,能够调节药物中枢神经系统的渗透性。

    (7) 在药物化学研究中,偕二甲基、偕二氟取代和亚甲基等类似结构都可以用生物电子等排体环丙基替换。环丙基环的构象限定作用能够促进药物分子生物活性构象的形成[2]

    相信随着药学的不断发展,环丙基类药物的更多作用将会被充分挖掘出来以治愈更多的疾病。


    1. [1]

      G H Lucas, V E Henderson. Can. Med. Assoc. J., 1929, 21(2): 173~175. 

    2. [2]

      A Freund. Prakt. Chem., 1882, 26(1): 367~377. 

    3. [3]

      张琳, 张骅.临床肺科杂志, 2011, 16(3): 431. 

    4. [4]

      李国境, 雍荣, 杨波.心理医生, 2017, 23(4): 117~118.

    5. [5]

      韩伟, 周新.世界临床药物, 2011, 32(7): 396~399. 

    6. [6]

      陈静.中华结核和呼吸杂志, 2018, 41(4): 320~320.

    7. [7]

      B Kocsis, D Szabo. Drugs Today, 2016, 52(9): 495~500. 

    8. [8]

      原伟, 李应全, 唐济生.国际精神病学杂志, 2008, (1): 49~52. 

    9. [9]

      陈奕文. CN: 106083638A.

    10. [10]

      黄甘霖.中国医刊, 2014, 49(3): 92~94. 

    11. [11]

      邹磊, 刘育, 姚凯等.中国医药工业杂志, 2017, 48(4): 488~491. 

    12. [12]

      孟凡婷, 吴佳梅, 夏娜娜等.发酵科技通讯, 2018, 47(03): 11~16. 

    13. [13]

      王建塔, 杨果, 蔡进等.化学试剂, 2017, 39(8): 897~903. 

    14. [14]

      J Dong, Y Gong, J Liu et al. Bioorg. Med. Chem., 2014, 22(4): 1383~1393. 

    15. [15]

      S A Savage, G S Jones, S Kolotuchin et al. Org. Proc. Res. Dev., 2009, 13(6): 1169~1176. 

    16. [16]

      刘世全, 王莞英.中国医院药学杂志, 1993, (12): 558~559. 

    17. [17]

      C Lee, I K Ho. Cells, 2013, 2(4): 689~714. 

    18. [18]

      邓艳萍, 徐国柱.中国药物依赖性杂志, 2002, 11(4): 245~249. 

    19. [19]

      王芳, 李经才, 徐峰等.中国现代应用药学, 2000, 17(6): 467~469. 

    20. [20]

      杜姗, 舒永全.中国新药杂志, 2014, (12): 1351~1353. 

    21. [21]

      赵宗礼.家庭医学(下半月), 2011, (6): 8~9. 

    22. [22]

      朱依谆, 殷明.药理学.北京: 人民卫生出版社, 2011, 200~204.

    23. [23]

      何笑荣, 邹定, 姜文清等.中国新药杂志, 2005, 14(4): 483~487. 

    24. [24]

      尤启冬.药物化学.北京: 化学工业出版社, 2004, 224~225.

    25. [25]

      杨流宽, 朱勇, 于玉根等. CN: 10795185.0.

    26. [26]

      郑宇静, 封宇飞.中国新药杂志, 2014, (15): 1723~1725. 

    27. [27]

      中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组, 朱耀.中国癌症杂志, 2018, 28(8): 72~78. 

    28. [28]

      王琳琳, 姜棋予, 秦萌萌.生物技术通讯, 2018, 29(6): 86~92. 

    29. [29]

      辛涛, 金发光, 刘伟等.中华肺部疾病杂志(电子版), 2018, 11(5): 49~52. 

    30. [30]

      刘佳勇, 樊征夫, 李舒等.中国肿瘤临床, 2018, 45(20): 1066~1070. 

  • 图式 1  环丙基类呼吸系统疾病治疗药物

    Scheme 1  Cyclopropyl drugs for respiratory diseases

    图式 2  精神障碍类环丙基类药物

    Scheme 2  Psychiatric cyclopropyl drugs

    图式 3  用于内分泌和代谢系统疾病以及神经系统疾病的环丙基类药物

    Scheme 3  Cyclopropyl drugs for endocrine and metabolic diseases and nervous system diseases

    图式 4  用于心脑血管疾病的环丙基类药物

    Scheme 4  Cyclopropyl drugs for cardiovascular and cerebrovascular diseases

    图式 5  治疗肿瘤的环丙基类药物

    Scheme 5  Cyclopropyl drugs for tumors

    表 1  作用靶点为Topoisomerase Ⅳ、DNA gyrase的环丙基类抗感染药物

    Table 1.  Targets of topoisomerase Ⅳ and DNA gyrase are cyclopropyl anti-infective drugs

    药物名称 适应症 上市年份 研发公司 化学结构
    盐酸环丙沙星(Ciprofloxacin Hydrochloride) 细菌感染,尿路感染,呼吸道感染,肺结核,皮肤感染,易感细菌感染,脑膜炎,眼部感染 1987 拜耳医药
    环丙沙星(Ciprofloxacin) 细菌感染[16] 1990 拜耳医药
    盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride) 细菌感染,睑缘炎,细菌性结膜炎,角膜炎,结膜炎,口腔炎 1999 拜耳医药,默沙东
    甲磺酸帕珠沙星(Pazufloxacin Mesylate) 感染类疾病 2002 大正富山,田边三菱制药
    甲磺酸吉米沙星(Gemifloxacin Mesylate) 细菌感染,社区获得性肺炎,急性细菌性慢性阻塞性肺病的恶化 2003 LG Life Science
    甲磺酸加雷沙星(Garenoxacin Mesylate Hydrate) 耳鼻喉科感染,呼吸道感染,革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染 2007 大正富山,安斯泰来
    西他沙星(Sitafloxacin Hrdrate) 妇科感染,耳鼻喉科感染,呼吸道感染,尿路感染,齿感染,感染类疾病 2008 第一三共
    奥泽沙星(Ozenoxacin) 脓疱病,痤疮,皮肤感染 2015 富山化学,菲尔若,Maruho Pharmaceutical
    下载: 导出CSV

    表 2  作用靶点为NS3/NS4A的用于丙肝治疗的环丙基类抗感染药

    Table 2.  Targets are NS3/NS4A cyclopropyl anti-infectives for the treatment of hepatitis C

    药物名称 上市年份 研发公司 化学结构
    波西普韦(Boceprevir) 2011 默沙东
    西美瑞韦钠;西咪匹韦钠(Simeprevir Sodium) 2013 Medivir,杨森,强生
    阿舒瑞韦(Asunaprevir) 2014 百时美施贵宝
    伐尼瑞韦(Vaniprevir) 2014 默沙东
    格位瑞韦(Grazoprevir Hydrate) 2016 默沙东
    Narlaprevir 2016 默沙东,R-Pharm
    达诺瑞韦钠(Danoprevir Sodium) 2018 罗氏,Array BioPharma,歌礼生物科技(浙江杭州)
    下载: 导出CSV
  • 加载中
计量
  • PDF下载量:  2
  • 文章访问数:  66
  • HTML全文浏览量:  3
文章相关
  • 收稿日期:  2019-07-06
  • 接受日期:  2019-08-18
  • 网络出版日期:  2019-11-01
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

  1. 本站搜索
  2. 百度学术搜索
  3. 万方数据库搜索
  4. CNKI搜索

/

返回文章