烯酰胺参与的不对称Povarov反应研究进展

引用本文: 马小燕, 胡新军. 烯酰胺参与的不对称Povarov反应研究进展[J]. 化学通报, 2018, 81(5): 409-413. shu

Citation: Ma Xiaoyan, Hu Xinjun. Recent Advances in Enantioselective Povarov Reaction with Enamides[J]. Chemistry, 2018, 81(5): 409-413. shu

烯酰胺参与的不对称Povarov反应研究进展

马小燕 ,
胡新军

四川理工学院化学工程学院自贡 643000

作者简介: 马小燕女, 博士, 主要从事有机合成研究。E-mail:18780071365@163.com;

基金项目:

四川理工学院科研项目（2017RCL65，2017RCL38）资助

摘要: 烯酰胺因其氮活化的碳碳双键在各类含氮化合物的合成中具有潜在应用价值，其中有机催化的α，β-双官能化反应在有效骨架的构建中得到了广泛使用。烯酰胺参与的Povarov反应作为邻位双官能化反应的扩展应用，为4-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的构建提供一条简洁高效的途径。尽管该类反应如此重要，直到最近才开发出几种高效的不对称催化方案，本文将对这些研究进展进行总结。

关键词:

English

烯酰胺具有良好的稳定性和反应性，可用于合成小且复杂的含氮化合物的关键中间体^{[1, 2]}，因此近年来在天然产物和活性生物分子的合成研究中的应用日益增多^{[3, 4]}。烯酰胺的氮上同时连有碳碳双键和羰基，三者形成一个共轭体系，氮原子上的孤对电子能与烯烃双键产生p-π共轭，中介效应使烯烃双键的β-位具有一定的亲核性。烯酰胺与亲电试剂反应后得到酰亚胺正离子中间体，使得α-位碳产生亲电性，然后亲核试剂捕获酰亚胺正离子可得到α, β-位双取代的酰胺(图式 1)。由此可见，烯酰胺可以同时与亲电试剂和亲核试剂发生邻位双官能化反应，产生至少两个手性中心^[5]。

图式 1

图式 1. 烯酰胺的邻位双官能化反应

Scheme 1. Vicinal difunctionalization of enamides

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鉴于烯酰胺的上述特性，到目前为止已有众多烯酰胺参与的合成转化的报道^{[5, 6]}。本文主要对其参与的不对称Povarov反应的发展进行综合评述。烯酰胺参与的Povarov反应是一类逆电子的氮杂Diels-Alder反应，氮原子上的孤对电子与双键发生共轭使得烯酰胺成为富电子烯烃，与缺电子双烯体2-氮杂二烯(N-芳香亚胺)发生[2+4]环加成反应得到多取代的1, 2, 3, 4-四氢喹啉^[7~10](图式 2)，该结构是大量生物活性天然产物和候选药物中的重要组成部分^[11~15]。

图式 2

图式 2. Povarov反应的过渡态模型

Scheme 2. Transition-state model for a Povarov reaction

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1.   手性磷酸催化的Povarov反应

手性Brønsted酸是促进不对称Povarov反应的高效催化剂，近年来备受关注。2009年，Masson等^[16]首次报道了烯酰胺参与的有机催化的不对称Povarov反应，通过手性磷酸4催化芳胺、醛和烯酰胺参与的三组分反应。该反应具有良好的非对映选择性(>99:1 dr)和对映选择性(高达99% ee)，能以较高的收率得到(2, 4-cis)-4-胺基-2-芳基(烷基)-四氢喹啉(5)；且底物适用范围广泛，包括含吸电子基和给电子基的芳香胺，并首次将脂肪醛用于不对称Povarov反应(图式 3)。

图式 3

图式 3. 手性磷酸催化的不对称三组反应

Scheme 3. Chiral phosphoric acid-catalyzed enantioselective three-component Povarov reaction

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通过上述方法得到的四氢喹啉中间体可用于药物合成研究。例如，经三步转化合成胆固醇酯转移蛋白抑制剂torcetrapib，或经脱保护和关环反应构筑三环benzo[e]indolizidine ^[16](图式 4)。

图式 4

图式 4. 基于四氢喹啉的合成研究

Scheme 4. Synthetic elaborations of the THQs

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2010年，Wang等^[17]报道了三组分的多米诺反应。首先，化合物3、6和芳香醛7在手性磷酸催化下发生不对称[4+2]环加成反应得到四氢喹啉中间体8；然后，通过金催化的分子内氢胺化反应构建三环体系9；最后，经还原反应得到一系列手性久洛尼定衍生物10(图式 5)。他们进行了详细的动力学研究，发现磷酸不仅是不对称[4+2]环加成反应的催化剂，也协助金催化的氢胺化反应。

图式 5

图式 5. 串联反应合成手性久洛尼定衍生物

Scheme 5. Enantioselective synthesis of julolidines by cascade reactions

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2011年，Masson等^[18]发现手性磷酸4催化体系对β-位取代的非环状烯酰胺13同样适用，并能以较高的非对映选择性(>99:1 dr)和对映选择性(87%~96% ee)得到含有3个连续手性中心的2, 3, 4-三取代的1, 2, 3, 4-四氢喹啉。该反应具有广泛的底物适用范围，芳香醛和脂肪醛、各类苯胺均可与β-位取代的烯酰胺顺利发生Povarov反应。此外，在保持对映选择性不变的情况下，催化剂的用量可以由10(mol)%减少到0.5(mol)%。值得一提的是，当环状三级烯酰胺作为亲双烯体时，收率及化学选择性均较低(图式 6)。这一结果证实了双功能催化的概念和氢键在实现这一概念中所起作用的重要性，也就意味着，底物和催化剂之间单一类型的相互作用抑制了预期的反应活性。

图式 6

图式 6. 2, 3, 4-三取代-1, 2, 3, 4-四氢喹啉的不对称合成

Scheme 6. Enantioselective synthesis of 2, 3, 4-trisubstituted-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines

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根据以上实验结果，他们提出了手性磷酸催化三组分Povarov反应的机理^[18]：亚胺质子化后与手性磷酸形成手性离子对18，然后烯酰胺的NH与磷酰氧之间形成氢键；由于活性亚胺的Re-面被催化剂上的大基团屏蔽，所以烯酰胺经过渡态19从Si-面进攻亚胺得到中间体20，同时发生磷酸内的质子转移；最后，通过分子内氮杂Friedel-Crafts反应完成四氢喹啉14的合成(图式 7)。对反应机理的研究表明，该反应是通过逐步机制进行的；并且，烯酰胺上的NH官能团不仅是对映选择性的关键，而且对反应性也至关重要，因此2-氮杂双烯和烯酰胺是被双功能磷酸催化剂同时激活的。

图式 7

图式 7. 机理及立体化学问题

Scheme 7. Proposed mechanism and stereochemical issue

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在上述报道的Povarov反应中，非环状二级烯酰胺作为亲双烯体时产率和选择性高，环状三级烯酰胺则较差，主要原因可能是它们不能与催化剂形成氢键。为克服这个问题并进一步扩大反应的底物范围，Masson等^[19]于2012年以烯基硫脲衍生物21作为亲双烯体，用于恢复烯酰胺与催化剂之间的氢键作用。实验结果表明，双功能催化体系可重新建立，在手性磷酸23催化下以较好的收率和较高的选择性(>95:5 dr，高达98% ee)得到终产物六氢吡咯并[3, 2-c]喹啉。各类具有不同电子性质的脂肪醛和芳香醛及芳香胺都适用于该不对称催化的多组分反应(图式 8)。

图式 8

图式 8. 烯基硫脲作为亲双烯体的不对称Povarov反应

Scheme 8. Enantioselective Povarov reaction using enethioureas as dienophile

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同年，Lin等^[20]报道了含有CF₃/CF₂基团的4-胺基四氢喹啉的不对称合成。氟代芳香亚胺24与烯酰胺3在手性磷酸26催化下以较好的收率和较高的选择性得到杂环化合物25(图式 9)。

图式 9

图式 9. CF₃-或-CF₂-取代的四氢喹啉的不对称合成

Scheme 9. Enantioselective synthesis of CF₃-or-CF₂-substituted tetrahydroquinolines

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2013年，Huang等^[21]也报道了与Masson等类似的不对称催化的三组分Povarov反应。他们选用手性磷酸27作为催化剂，能获得较高的非对映选择性(>20:1 dr)和对映选择性(99% ee)，并能以较高的收率得到(2, 4-cis)-4-胺基-2-芳基(烷基)-四氢喹啉4(图式 10)。

图式 10

图式 10. 不对称催化的三组分Povarov反应

Scheme 10. Asymmetric catalytic three-component Povarov reaction

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2014年，Masson等^[22]为了合成具有潜在生物学活性的杂环化合物，在手性磷酸4催化下对2-氮杂双烯体进行了进一步的调整。硝基吡咯28与硝基吡唑29先经Pd/C催化氢化后再与醛2和烯酰胺30发生Povarov反应，以良好的收率和较高的对映选择性得到四氢吡咯并吡啶31和四氢吡唑并吡啶32(图式 11)。硝基吡咯中的吸电子氰基是必需基团，可以避免氢化后的胺基吡咯异构化成亚胺形式。另外，β-位无取代的烯酰胺与部分芳香醛参与反应得到2, 4-位反式异构体。

图式 11

图式 11. 胺基吡咯和胺基吡唑的不对称Povarov反应

Scheme 11. Enantioselective Povarov reactions of aminopyrroles and aminopyrazoles

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2.   其他手性Brønsted酸催化的Povarov反应

2010年，Xu等^[23]报道了乙烯基酰胺37和N-Cbz-2, 3-二氢吡咯38与芳香亚胺36在强Brønsted酸NBSA和手性脲45的协同催化下发生Povarov反应。该反应在大多数情况下收率和对映选择性良好，立体选择性取决于所用的亲双烯体：乙烯基酰胺37能以较高的非对映选择性得到exo异构体(exo/endo高达99:1)，而N-Cbz-2, 3-二氢吡咯38的非对映选择性则相对较低(exo/endo为4:1)。另外，乙醛酸酯衍生的芳香亚胺41和42与N-Cbz-2, 3-二氢吡咯38发生Povarov反应后可得到单一构型的endo型产物，且ee值高达97%(图式 12)。该方法为六氢吡咯[3, 2-c]喹诺酮类药物的合成提供了一条高效的途径。

图式 12

图式 12. 手性脲45/NBSA催化的Povarov反应

Scheme 12. Asymmetric Povarov reactions catalyzed by chiral urea 45/NBSA

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2013年，Min等^[24]首次实现了二级芳香胺参与的三组分Povarov反应，并以较高的对映选择性(高达99%)得到单一构型的稠环产物47，所用催化剂是一种新型的共轭碱稳定的手性Brønsted酸51。该反应具有广泛的底物适用性及官能团兼容性，芳香醛和脂肪醛、多种二级芳香胺均可与烯酰胺37发生Povarov反应。此外，他们亦尝试扩大亲双烯体的范围，但是除了N-乙烯基乙酰胺取得了稍好的结果外，其余烯酰胺均无反应活性(图式 13)。

图式 13

图式 13. 二级芳香胺的不对称Povarov反应

Scheme 13. Enantioselective Povarov reactions with secondary aromatic amines

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3.   结论

近年来，烯酰胺的特殊反应活性使其在合成领域的应用价值越来越高。本文针对烯酰胺的邻位双官能化反应特性，综述了近年来烯酰胺参与的不对称Povarov反应的研究进展，期望对后续的不对称研究提供一定理论基础。目前，实现该类反应不对称催化所用试剂多为手性磷酸，因此继续寻找高效的催化剂以及获得高光学纯度的手性化合物都将成为新的研究热点。
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图式 1 烯酰胺的邻位双官能化反应

Scheme 1 Vicinal difunctionalization of enamides

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图式 2 Povarov反应的过渡态模型

Scheme 2 Transition-state model for a Povarov reaction

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图式 3 手性磷酸催化的不对称三组反应

Scheme 3 Chiral phosphoric acid-catalyzed enantioselective three-component Povarov reaction

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图式 4 基于四氢喹啉的合成研究

Scheme 4 Synthetic elaborations of the THQs

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图式 5 串联反应合成手性久洛尼定衍生物

Scheme 5 Enantioselective synthesis of julolidines by cascade reactions

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图式 6 2, 3, 4-三取代-1, 2, 3, 4-四氢喹啉的不对称合成

Scheme 6 Enantioselective synthesis of 2, 3, 4-trisubstituted-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines

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图式 7 机理及立体化学问题

Scheme 7 Proposed mechanism and stereochemical issue

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图式 8 烯基硫脲作为亲双烯体的不对称Povarov反应

Scheme 8 Enantioselective Povarov reaction using enethioureas as dienophile

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图式 9 CF₃-或-CF₂-取代的四氢喹啉的不对称合成

Scheme 9 Enantioselective synthesis of CF₃-or-CF₂-substituted tetrahydroquinolines

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图式 10 不对称催化的三组分Povarov反应

Scheme 10 Asymmetric catalytic three-component Povarov reaction

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图式 11 胺基吡咯和胺基吡唑的不对称Povarov反应

Scheme 11 Enantioselective Povarov reactions of aminopyrroles and aminopyrazoles

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图式 12 手性脲45/NBSA催化的Povarov反应

Scheme 12 Asymmetric Povarov reactions catalyzed by chiral urea 45/NBSA

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图式 13 二级芳香胺的不对称Povarov反应

Scheme 13 Enantioselective Povarov reactions with secondary aromatic amines

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