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• 近年来，不断增长的癌症发病率严重威胁着人类健康。目前，化学药物是治疗癌症最有效的方法之一，但由于药物本身的细胞毒性、差的选择性和溶解性等特点，在杀死肿瘤细胞的同时，也会严重损害人体正常细胞，具有显著的毒副作用^{[1, 2]}。基因治疗是通过将具有正常功能或治疗作用的基因以一定方式导入靶细胞内来置换、矫正致病基因和纠正基因缺陷的治疗方式，是安全有效并极具潜力的治疗方式^[3]。为了降低化学药物治疗所带来的不良反应，提高药物治疗疗效和达到基因治疗的目的，利用肿瘤组织所具有的增强渗透和滞留(EPR)效应、细胞内溶酶体/内涵体的低pH环境和富含氧化性谷胱甘肽等特点^[4]，设计制备具有一定尺寸、靶向性和环境刺激响应性的药物和基因递送载体，有利于实现药物和基因的定向、可控释放，并提高输运效率。

  超分子聚合物以非共价键作用作为构筑驱动力，具有动态可逆的结构特点，在一定的外部环境刺激下，非共价键可发生动态解离^[5]，使聚合物载体表现出较低的细胞毒性、良好的生物降解性和智能响应性。近年来，基于主客体包合作用构筑的超分子聚合物因其构筑方式简单并具有环境刺激响应性等特点而成为药物、基因递送载体研究领域的热点。目前，常用的大环主体分子包括环糊精、冠醚、杯芳烃、柱芳烃和葫芦脲等^[6~10]。其中，β-环糊精具有廉价易得、生物相容性好并可增溶部分疏水药物等优点^[11]。在结构上，β-环糊精的外表面因有羟基而具有亲水的特性，其空腔因碳氢键的屏蔽作用而具有疏水的特性^[12]。“外亲水，内输水”的特点使其易于包合具有合适尺寸的疏水性分子(表 1)，如金刚烷、二茂铁、偶氮苯、苯环、苯并咪唑等^[13~15]。环糊精还具有刺激响应诱导的“包合-解包合”特性，例如还原态的二茂铁能够与β-环糊精发生包合作用，结合常数为2.2×10³ L·mol^-1，而氧化态二茂铁带有一个正电荷，不能与β-环糊精形成包合物^[16]。因此，基于环糊精主客体包合作用构筑的超分子聚合物可在溶液中表现出丰富的自组装和刺激响应性能，以其作为药物或基因递送载体使用，有助于提高载体的环境响应性和可降解性，降低载体的细胞毒性，提高药物分子的生理活性和生物利用度，在药物控制释放、基因治疗等领域有着潜在的应用价值。

  表 1

  

  表 1  β-环糊精与常见客体分子的结合常数^{[14, 16]}

  Table 1.  Binding constant of β-cyclodextrin and guest molecules^{[14, 16]}

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  客体分子	二茂铁	偶氮苯(trans/cis)	金刚烷	苯并咪唑
  结合常数/(L·mol-1)	2.2×103	7.7×102/2.8×102	2.0×104	1.6×103

  本文着重对近年来基于环糊精的超分子聚合物在药物控制释放、基因转染和药物/基因联合治疗三方面的研究进展进行了总结和评述。

  1.   环糊精超分子聚合物在药物控制释放方面的应用

  药物控制释放体系的核心在于使药物的输运和释放过程具备可控性，即药物在细胞内的分布、释放方式、释放时间和剂量可控^[17]，从而能够实现药物在病变部位富集，降低对正常细胞的毒副作用。要实现上述目的，关键在于药物输运载体的制备。作为药物输运载体，常用体系包括聚合物胶束、凝胶体系、囊泡等。目前基于环糊精超分子聚合物的药物输送体系主要有两种：一种是通过物理包埋方式，如利用超分子聚合物组装体(胶束、囊泡等)的疏水空腔包合疏水性的药物分子，如阿霉素(DOX)、喜树碱(CPT)、紫杉醇(PTX)等；另一种是以共价化学键的方式连接药物分子制备前体药物，再利用主客体包合作用引入载体。因此制备超分子聚合物自组装体，并通过上述方式引入疏水性抗癌药物，待载体体系利用EPR效应进入肿瘤组织后，可实现药物缓释，或在肿瘤内环境条件下实现药物的可控释放。

  Yuan等^[19]以聚乙二醇和聚丙交酯分别修饰β-环糊精和二茂铁，两者在水溶液中可自组装形成胶束，用来包载药物PTX。通过外界环境调节二茂铁的氧化还原状态能够实现对PTX的控制释放。Tian等^[20]利用β-环糊精和偶氮苯的主客体包合作用制备了可“呼吸”的空心纳米球并包载药物DOX，引入具有温敏性的聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)，使空心纳米球具有温度控制的“呼吸”特性，从而实现了DOX的可控释放。Zhang等^[21]通过层层自组装技术，利用α-环糊精和偶氮苯的主客体作用制备了光响应性中空微胶囊。在紫外光照射下，偶氮苯与α-环糊精解包合，模型药物与微胶囊之间的主客体作用被破坏，微胶囊解体，药物释放。

  基于环糊精的主客体包合作用还可制备具有多重刺激响应性的支化超分子聚合物并提高其结构上的可控性，同时展现更优异的性能^[16]，如较好的溶解度和较低的溶液粘度，将其作为载体输运药物具有较好的效果。Yuan等^[22]报道了星型聚合物4臂-聚ε-己内酯-β-环糊精(4A PCL-CD)和聚乙二醇修饰的二茂铁(PEG-Fc)线型聚合物，两者通过主客体包合作用形成超分子聚合物并自组装为胶束，进而包载药物。当遇到氧化性环境时，环糊精与二茂铁解包合，胶束解组装从而实现外部刺激响应下的药物释放。胶束的自组装与解组装行为如图 1所示，此类聚合物载体同时表现出较好的生物相容性和较高的输运效率。Fan等^[23]将β-环糊精精准接枝在嵌段聚合物的接点上，并进一步与偶氮苯封端的聚乙二醇单甲醚通过主客体识别作用构筑支化超分子聚合物SBCP。SBCP在溶液中自组装形成囊泡，紫外光照射后，偶氮苯与环糊精的空腔发生解包合，囊泡解离，形成纳米粒，而用可见光照射后，囊泡则再次形成。该过程能够重复多次，因此，用该囊泡包载药物DOX，可实现紫外-可见光照射下的DOX的“开关”控释。Zhang等^[24]以β-环糊精修饰PNIPAM，以二茂铁修饰聚乙二醇，通过环糊精和二茂铁的主客体包合作用制备超分子聚合物。PNIPAM的溶解度具有温敏性，在温度低于其最低临界溶液温度(LCST)时，超分子聚合物在水中可溶，当温度升高至LCST以上时，超分子聚合物自组装形成以PNIPAM为核，PEG为壳的胶束。将这种具有温度和氧化还原双重刺激响应的胶束用作载体输运药物，与只有氧化还原响应时相比，DOX的释放率从48%增加到了91%。

  图 1

  

  图 1.  氧化还原响应的4A PCL-CD/PEG-Fc胶束的自组装和解组装示意图^[22]

  Figure 1.  Schematic of the redox-responsive controlled assembly and diaassembly of 4A PCL-CD/PEG-Fc micelles^[22]

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  人的血液和正常细胞的细胞外基质，其pH基本稳定在7.4左右，而肿瘤细胞外的pH在6.5~7.2，其溶酶体内pH约为5.0~5.5^[4]，明显低于血液和正常细胞。因此将酸敏感的酰腙键和亚胺键等引入药物运输载体中，可实现药物的靶向释放，使药物在病变部位富集。Ji等^[25]以动态化学键酰腙键连接DOX和β-环糊精，同时合成侧链改性的梳状两性离子聚合物(poly(MPC-co-Ada))，两者通过环糊精和金刚烷(Ada)主客体相互作用形成超分子聚合物并进一步自组装为具有亲水外壳的前药纳米粒(图 2)。体外药物释放实验发现，载体具有高的内吞效率，并且由于酸性环境下酰腙键水解，药物在pH 5.0环境下比pH 7.4释放要快。Ji等^[26]还进一步利用β-环糊精和二茂铁的包合作用制备了具有pH和氧化还原双重刺激响应的胶束，并对药物进行包载。实验发现，若仅施加氧化性刺激，胶束解体而DOX不被释放；若只是酸性环境刺激，则DOX被释放而胶束并不解体；当两种外部环境刺激同时存在时，不仅胶束解体并且DOX的释放速度会很大程度地增加。

  图 2

  

  图 2.  pH响应的两性离子超分子聚合物的制备及其在细胞内的药物输送示意图^[25]

  Figure 2.  Schematic illustration of the preparation and intracellular drug delivery of pH responsive zwitterionic supramolecular prodrug nanoparticles^[25]

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  癌症的发生是多种因素综合作用的结果，具有一定的复杂性，单一药物的治疗通常只能解决单方面的问题，并引发多药耐药性，若将两种具有协同作用的药物联合使用则会具有更好的疗效。如Ma等^[27]合成了肝素修饰的Pluronic F-127(hep-F-127)，该两亲性共聚物在水溶液中自组装形成胶束，胶束的疏水内核包合疏水性抗癌药物分子CPT，亲水的壳层特异性结合粒细胞集落刺激生长因子(G-CSF)，再加入α-环糊精形成双重载药的超分子水凝胶。该双重载药超分子水凝胶体系对CPT和G-CSF具有可控的释放效果，并且能够在较长时间内保持药物的生物活性。

  2.   环糊精超分子聚合物在基因转染方面的应用

  基因转染是将具有生物表达或治疗功能的核酸转运到细胞内并使其产生相应的表达而达到抑制肿瘤细胞生长、增殖的过程。基因治疗是近些年来发展起来的热门研究方向，已成为生物医学治疗中的重要方法，其关键在于基因载体的开发。目前所研究的基因载体有阳离子聚合物、阳离子脂质体、阳离子多肽，其中阳离子聚合物在医用合成聚合物中的研究最为广泛。pDNA通常带负电，因此难于突破同样带负电的细胞膜，而阳离子聚合物可与pDNA通过静电作用缔合并穿过细胞膜进入细胞发挥作用。近年来所报道过的阳离子聚合物包括聚乙烯亚胺(PEI)、聚天冬氨酸(PAsp)、聚酰胺-胺(PAMAM)、胺类开环的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGEA)、聚甲基丙烯酸N, N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)等。这些阳离子聚合物构筑的基因载体转染效率随分子量的增大而提高，但细胞毒性也不可避免的增加，生物降解性较低^[28]。超分子聚合物基因载体则有助于提高载体生物降解性并降低载体细胞毒性。

  Ma等^[29]分别合成了PEI-1.8K修饰的β-环糊精和PEG-Fc，利用环糊精和二茂铁的主客体包合作用构筑超分子聚合物。体内和体外实验表明，该基因载体具有较低的细胞毒性，并且能高效地运载MMP-9 pDNA进入MCF-7肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长，促进MCF-7肿瘤细胞凋亡，达到治疗癌症的效果。Zhu等^[30]以N, N-二甲基乙二胺(DMAE)修饰β-环糊精，以金刚烷修饰偶氮苯衍生物，再通过环糊精和金刚烷的识别作用构筑超分子聚合物，该超分子聚合物具有pH和光双重刺激响应性，提高了基因运输效率，同时具有体外生物成像功能(图 3)。Jiang等^[31]分别合成聚β-环糊精(PCD)、金刚烷修饰的低分子量的PEI (PEI-Ad₄)和金刚烷修饰的PEG(Ad-PEG)，通过PEI-Ad₄和PCD主客体识别构筑的超分子聚合物缔合DNA而形成纳米复合物，再进一步复合Ad-PEG形成包合物，研究表明该超分子载体提高了DNA在血清中的稳定性。

  图 3

  

  图 3.  双重响应超分子纳米粒的形成过程及pH和可见光导致的pDNA释放及其荧光猝灭行为^[30]

  Figure 3.  The formation of a dual-responsive supramolecular nanoparticle and its pH-or visible light-triggered pDNA release as well as fluorescence quenching behavior^[30]

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  支化超分子聚合物也同样应用于基因载体的研究中，对于提高基因的输运效率和转染效率起到了促进作用。如Xu等^[32]合成了以环糊精为核、PAsp阳离子为臂的星型聚合物主体分子和悬垂部分有苯环基团改性的PAsp客体分子，通过环糊精对苯环的包合作用形成超分子自组装体，该组装体除作为运输载体除了能够紧密结合和高效运载pDNA外，还具有可降解的特点。Tian等^[33]以β-环糊精和金刚烷的主客体包结作用制备了具有拓扑结构的超支化阳离子聚合物(S-ACP)基因载体，通过静电作用负载pDNA后可形成表面带正电荷的、具有合适尺寸的稳定的纳米复合物(D-ACP)，过程如图 4所示。该超支化聚阳离子基因载体表现出较低的细胞毒性、较好的生物相容性以及较高的基因转染效率。

  图 4

  

  图 4.  基于PGMA的超分子超支化聚阳离子基因载体的制备和pDNA的运载过程^[33]

  Figure 4.  Schematic diagram illustrating the preparation of PGMA-based supramolcular hyperbranched polycations and their relusant pDNA delivery process^[33]

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  Xu等^[34]以DMAEMA为单体，通过原子转移自由基聚合(ATRP)制备了以β-环糊精为核的星状阳离子聚合物CD-SS-pDM，同时通过ATRP制备以金刚烷(Ad)为端基的线性亲水聚合物(Ad-pPEG)，再通过环糊精和金刚烷的主客体包合作用构筑超分子嵌段聚合物基因载体CD-SS-pDM/Ad-pPEG。研究表明，该复合体在血清中具有良好的稳定性，并具有较高的细胞内吞效率和转染效率。

  Wang等^[35]还以α-环糊精修饰多条寡聚精氨酸R8(CDR)，以亚胺共价键键合葡聚糖和偶氮苯，通过环糊精和偶氮苯的主客体识别作用构筑具有pH响应性的葡聚糖化基因递送载体。葡聚糖具有良好的生物降解性和良好的生物相容性，以及“糖诱导的电荷屏蔽效应”，能够提高载体的稳定性；寡聚精氨酸R8本身带有正电荷，可以有效缔合DNA，同时具有穿膜的优点，提高了载体的内吞效率。亚胺键具有pH敏感响应性，结合有DNA的载体进入细胞后，在细胞核溶酶体的低pH环境下，亚胺键断裂，葡聚糖壳层脱离，从而实现DNA的有效释放。

  肿瘤细胞的表面具有靶向分子的受体，引入靶向分子如叶酸、半乳糖等，可实现基因的定向释放和转染。Yang等^[36]分别合成了β-环糊精改性的聚乙烯亚胺(PEI-CD)、金刚烷-叶酸偶联子(FA-Ad)和金刚烷封端聚乙二醇(PEG-Ad), 通过静电作用将pDNA与PEI-CD结合形成复合物，再加入FA-Ad和PEG-Ad利用环糊精和金刚烷的主客体包合作用制备靶向基因载体复合体系。所制备的组装体不仅具有PEI对基因高效转染的优点，同时PEG能提高载体的细胞相容性、增加pDNA在血清中的稳定性，FA对肿瘤细胞具有靶向性，组装体纳米粒子的粒径在50~200 nm之间，易于被细胞吞噬。由于其表面电荷较低，对细胞内其他细胞器影响较小，故细胞毒性小。

  Wang等^[37]采用β-环糊精修饰PEI，异硫氰酸荧光素(FITC)作为模型荧光探针修饰金刚烷，半乳糖(Gal)作为靶向分子修饰偶氮苯封端的PEG，再以环糊精和金刚烷、偶氮苯的主客体包合作用自组装成超分子聚合物。PEI与DNA通过静电作用结合，从而形成具有靶向、显像和基因治疗功能的超分子响应性纳米递送体系。在紫外光照射下，反式偶氮苯转变为顺式结构从而与环糊精的空腔发生解组装，PEG壳层实现有效脱离，有利于DNA的释放。

  除此之外，Xu等^[38]还制备了以β-环糊精为核的阳离子聚合物(CD-PGEA)以及PEG两端分别连接金刚烷和硫辛酸的中间连接体(Ad-PEG-LA)，通过金硫键和CD/Ad的主客体自组装作用将纤维素-金纳米粒子与CD-PGEA进行组装，形成可负载基因的具有光声成像、光热治疗和基因治疗的多功能棒状纳米载体。这种有机/无机复合纳米基因载体具有强的包裹pDNA的能力、低的细胞毒性。其次，棒状结构相对于球状更利于细胞吞噬，所以有较高的细胞内吞率，从而表现出较高的转染效率。这种多功能载体的成功制备可有效促进诊疗一体化的进程。

  3.   环糊精超分子聚合物在药物输运和基因转染方面的联合应用

  癌症是多途径、多过程、多步骤综合作用的结果，单一的药物或基因治疗大都只能解决一方面的问题，将两种或多种具有不同作用机理的治理方式联合使用，从而可以达到优异的治疗效果。药物-基因联合治疗将药物与基因的不同作用机理联合使用，针对肿瘤不同的发生途径达到协同作用的目的^[40]，有效抑制肿瘤细胞的增长。但目前对于药物-基因联合治疗的报道还比较少，其难点在于药物/基因共递送载体的开发制备。

  Xie等^[40]报道了支链状聚乙烯亚胺(BPEI)修饰的β-环糊精主体分子和酰胺键连接的金刚烷和阿霉素(Ad-DOX)客体分子，两者通过包合作用形成自组装体。该自组装体的BPEI通过静电作用结合抑癌基因p53，得到同时负载药物和基因的多功能复合物，其被内吞进入肿瘤细胞后，在肿瘤细胞酸性条件下酰胺键水解，大量DOX被释放。此外，由于p53基因转录、翻译直至发挥作用需要一定的时间，所以DOX和p53基因发挥作用出现先后顺序，待基因表达完成后，两者形成协同作用，共同抑制肿瘤细胞的增殖，达到联合治疗的效果。Ma等^[41]则以PEI修饰β-环糊精，其与疏水性聚合物聚(β-苯甲基-L-天冬氨酸)(PBLA)的苯环通过主客体包合形成超分子聚合物，该超分子聚合物在水溶液中自组装为PBLA为核、PEI为壳的胶束，胶束形成过程如图 5。胶束的疏水内核包裹药物分子，阳离子PEI链结合pDNA，实现药物/基因的共同运送。

  图 5

  

  图 5.  PEI-CD/PBLA主客体相互作用制备核-壳结构纳米组装体^[41]

  Figure 5.  Illustration of the core-shell nanoassemblies based on PEI-CD/PBLA by a host-guest interaction^[41]

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  Feng等^[42]合成了两亲性聚阳离子囊泡作为药物/基因共递送载体，其过程是将超支化聚丙三醇接枝到β-环糊精上并使其末端氨基化，同时合成金刚烷修饰的十八烷基链，通过两者的主客体识别形成超分子聚合物，并进一步在水溶液中自组装形成囊泡。囊泡的空腔结构实现对DOX的封装，支化结构末端的小分子胺缔合DNA，从而实现药物/基因的共同递送。在肿瘤细胞酸性环境下，囊泡解体，药物释放，达到协同治疗的目的(图 6)。

  图 6

  

  图 6.  Ad-C18和CDHPG-TAEA主客体作用制备药物/基因共递送纳米囊泡^[43]

  Figure 6.  Illustration of nanovesicle self-engineering driven by host-guest interaction between Ad-C18 and CDHPG-TAEA for gene delivery and drug encapsulation^[43]

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  4.   结语

  本文根据环糊精超分子聚合物在生物医用领域的不同应用，从三个方面对其研究进行了总结和评述。概括地讲，有关环糊精超分子聚合物在药物输运、基因转染方面的研究已成为近十年来研究的热点领域。制备可在生理条件下刺激响应的超分子聚合物载体，使载体能够分步、分层次实现功能性仍是目前的主要研究方向，另外如何提高超分子聚合物的稳定性、载药量、体内循环时间仍是其作为载体使用的难点。在药物/基因共递送超分子聚合物载体领域，载体制备的复杂性、评价机制困难等仍是制约因素，但具有协同治疗作用的超分子复合载体仍有很大的研究空间。鉴于环糊精超分子聚合物“动态组装”和特殊的环境刺激响应性，其在以上领域具有广阔的应用前景，有关方面的研究具有很高的理论研究和实际应用价值。

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  图 1  氧化还原响应的4A PCL-CD/PEG-Fc胶束的自组装和解组装示意图^[22]

  Figure 1  Schematic of the redox-responsive controlled assembly and diaassembly of 4A PCL-CD/PEG-Fc micelles^[22]

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  图 2  pH响应的两性离子超分子聚合物的制备及其在细胞内的药物输送示意图^[25]

  Figure 2  Schematic illustration of the preparation and intracellular drug delivery of pH responsive zwitterionic supramolecular prodrug nanoparticles^[25]

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  图 3  双重响应超分子纳米粒的形成过程及pH和可见光导致的pDNA释放及其荧光猝灭行为^[30]

  Figure 3  The formation of a dual-responsive supramolecular nanoparticle and its pH-or visible light-triggered pDNA release as well as fluorescence quenching behavior^[30]

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  图 4  基于PGMA的超分子超支化聚阳离子基因载体的制备和pDNA的运载过程^[33]

  Figure 4  Schematic diagram illustrating the preparation of PGMA-based supramolcular hyperbranched polycations and their relusant pDNA delivery process^[33]

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  图 5  PEI-CD/PBLA主客体相互作用制备核-壳结构纳米组装体^[41]

  Figure 5  Illustration of the core-shell nanoassemblies based on PEI-CD/PBLA by a host-guest interaction^[41]

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  图 6  Ad-C18和CDHPG-TAEA主客体作用制备药物/基因共递送纳米囊泡^[43]

  Figure 6  Illustration of nanovesicle self-engineering driven by host-guest interaction between Ad-C18 and CDHPG-TAEA for gene delivery and drug encapsulation^[43]

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  表 1  β-环糊精与常见客体分子的结合常数^{[14, 16]}

  Table 1.  Binding constant of β-cyclodextrin and guest molecules^{[14, 16]}

  客体分子	二茂铁	偶氮苯(trans/cis)	金刚烷	苯并咪唑
  结合常数/(L·mol-1)	2.2×103	7.7×102/2.8×102	2.0×104	1.6×103

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