English

• 1, 2, 4-三唑类衍生物是一类重要的含氮五元杂环化合物，具有多种药理活性^[1~4]，许多药物，如抗心绞痛药曲匹地尔、乳腺癌药物阿那曲唑、广谱抗真菌药氟康唑，均含有此结构。另一方面，噻二嗪结构也是非常重要的活性基团，例如，噻二嗪衍生物具有可靠的抗抑郁活性^[5]，并且利尿降压药物氯噻嗪、环戊噻嗪、苄氟噻嗪等药物分子中也均含有该基团。此外，研究发现1, 2, 4-三唑环与六元环融合可增强其抑菌活性^[6]，最值得关注的是与噻二嗪结构融合显示出抗炎^[7]、抗肿瘤^[8]、抗菌^[9]、胆碱酯酶抑制活性^[10]和PDE4(磷酸二酯酶4)抑制剂活性^[11]。本文围绕近年来含三唑并噻二嗪结构化合物的合成方法及其抗肿瘤、抑菌等活性展开综述，以期为后期该类新型抗菌^{[9, 12]}、抗肿瘤^[13]化合物的合成研究提供新的思路。

  图式 1

  

  图式 1.  含三唑结构和含噻二嗪结构的药物

  Scheme 1.  The drugs of containing triazole structure and thiadiazine structure

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  1.   三唑并噻二嗪的合成

  1.1   关键中间体4-氨基-[1,2,4]三唑-3-硫醇的合成

  三唑并噻二嗪的常规合成方法是由关键中间体4-氨基-[1,2,4]三唑-3-硫醇成环得到。Refat等^[14]由硬脂酸与乙醇酯化制备硬脂酸乙酯，再与水合肼在乙醇中回流得到相应的酰肼，其产率达90%；在氢氧化钾的存在下，酰肼与二硫化碳在乙醇中室温下反应生成钾盐，再与水合肼回流反应得到4-氨基-[1,2,4]三唑-3-硫醇(图式 2(A))。

  图式 2

  

  图式 2.  4-氨基-[1,2,4]三唑-3-硫醇的合成

  Scheme 2.  Synthesis of 4-amino [1,2,4] triazole-3-thiol

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  Rayudu等^[15]以5-苯基[1,3,4]噁二唑-2-胺为起始原料，与溴乙酸乙酯反应生成2-位取代乙酸乙酯，再与水合肼合成酰肼，酰肼与二硫化碳成环得到噁二唑，再与水合肼反应得到氨基三唑硫醇(图式 2(B))。Walaa等^[16]以萘普生为原料，经酯化与肼解反应得到2-(6-甲氧基萘酚-2-酰基)丙酰肼，再与二硫化碳和氢氧化钾在乙醇中回流得到1, 3, 4-噁二唑-2-硫醇，进一步与水合肼反应得到4-氨基-[1,2,4]三唑-3-硫醇(图式 2(C))，收率为71%。Reddy等^[17]以羧酸为原料通过酯化、肼化、成盐和环合四步反应，得到4-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑)-[1,2,4]三唑-3-硫醇(图式 2(D))。Thomas等^[18]、Zhang等^[19]也用类似的方法以羧酸通过酯化、肼化、成盐和环合四步反应得到此关键中间体。

  1.2   三唑并噻二嗪环的合成

  得到关键中间体4-氨基[1,2,4]三唑-3-硫醇后，即进行噻二嗪环的环合。关键中间体与氯乙酸乙酯^[14]成环，6-位可引入一个羰基(图式 3中路线a)；与卤代化合物溴代丙二腈^[20]反应得到相应的硫化物，在乙醇钠中回流成环，在6、7-位引入氨基与氰基(b)；与氯乙酰氯^[20]环化，在6-位引入羰基(c)；与1, 2-二溴乙烷^[20]成环得到6, 7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(d)；与草酸二乙酯^[20]成环可在6、7-位引入羰基(e)；与氯乙腈^[21]成环在6-位引入双键和氨基(f)。采用多组分^[22]合成的方法，2-溴苯基乙酮与苯甲醛、4-氨基[1,2,4]三唑-3-硫醇一锅反应闭环得到三唑并噻二嗪，在6-位引入苯基，7-位引入苯基酮(g)。在熔融乙酸钠存在下用氯乙酸在乙醇中处理中间体^[18]，在6-位引入羰基(h)；与苯偶姻^[18]在乙醇中反应关环，在6、7-位引入双键和苯环(i)；与2, 3-二氯喹喔啉^[18]在醋酸钠的存在下反应可得到三唑并噻二嗪喹喔啉(j)；与苯丙炔醛^[23]反应得到5-甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-硫醇后，分子内环化合成7-亚苄基-3-甲基-6, 7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(k)；用呋喃或噻吩-2-甲醛^[19]处理，得到席夫碱，以三乙胺为碱，在无水乙醇中回流与取代α-溴酮进行分子内环合，得到6-位引入杂环、7-位引入羰基的各种化合物，收率良好(78%~97%)(l)；与各种苯甲酰基溴化物^[15]缩合得到6-苯基-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪，在5-位引入双键，6-位引入苯基(m)；与N-甲基-2-氧代丙烷亚肼基氯^[24]反应得到7-(2-芳基亚肼基)-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪，在6-位引入甲基，7-位引入芳香亚肼基(n)；与氯丙酮^[25]在无水乙醇中反应生成三唑并噻二嗪化合物，在5-位引入双键，6-位引入甲基(o)。

  图式 3

  

  图式 3.  三唑并噻二嗪环的合成

  Scheme 3.  Synthesis of triazolothiadiazine ring

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  文献报道的三唑并噻二嗪稠环结构的合成一般以羧酸为起始原料，经酯化、肼化、成盐、环合等反应得到4-氨基[1,2,4]三唑-3-硫醇，再分别与卤取代的酯、羧酸、烷烃、腈、酰胺、二酯化合物反应，可得到含不同取代基的三唑并噻二嗪结构。最后一步成环反应需要根据目标化合物的具体结构以及基团的极性和空间位置来选择合适的反应物、溶剂以及催化剂。

  2.   抗肿瘤活性

  Zhang等合成了一系列1, 2, 4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪衍生物，其中三唑的3-位连有3, 4, 5-三甲氧基苯基，噻二嗪的5-位连有呋喃和噻吩等取代基。该系列化合物对几种癌细胞均具有抗增殖活性^[19]，其中，化合物1对HepG2(肝癌细胞)、PC-3细胞(前列腺癌细胞)和A549细胞(肺癌细胞)的IC₅₀(半抑制浓度)分别为5.09、3.70和12.74 μmol/L。与阳性对照相比，对HepG2、PC-3和A549细胞增殖抑制作用提高了11倍、3倍和2倍。进一步的流式细胞分选分析显示，化合物1对PC-3细胞的G2/M周期阻滞具有显著的剂量依赖性。Thomas等^[18]发现三唑并噻二嗪结构与异喹啉类衍生物通过烷基连接，同样对上面三种癌细胞有抑制活性。化合物2a和2b对所有细胞系都表现出显著的活性(半数效应浓度GI₅₀值低于20μmol/L)，化合物2c被发现对肝、卵巢和白血病细胞系具有活性，化合物2d对乳腺癌、白血病、肝癌、肺癌、卵巢癌细胞系均有活性。三唑并噻二嗪结构3-位与吡啶基团连接、6-位与苯环连接时也具有与对照药相当的活性^[26]，化合物3a对H157细胞(非小细胞肺腺癌细胞)株的抗增殖活性IC₅₀值为0.960±0.43μmol/L，优于长春新碱(IC₅₀值为1.03±0.04μmol/L)。

  Matthew等^[27]研究发现，三唑并噻二嗪结构的3-位四氢环戊并吡唑取代、6-位苯环取代、7-位烷基取代的化合物，对STAT3(信号传导及转录激活因子3)通路有选择性抑制活性。把噻二嗪上硫原子α甲基化，能提高它的药效和稳定性，并且在抑制STAT3活性的同时，保持对STAT1(信号传导及转录激活因子1)有较高的选择性，其中活性较好的有4a~4d。蛋白质印迹分析评估了化合物4a、3b对STAT3表达水平的影响，结果表明，其对STAT3表达水平有显著的抑制作用，并且对下游STAT3靶基因Cyclin D1 (G1/S-特异性周期蛋白-D1)表现出显著的抑制作用。

  图式 4

  

  图式 4.  抗肿瘤活性化合物

  Scheme 4.  The compounds with antitumor activity

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  三唑并噻二嗪与其他活性基团连接时，桥结构对活性也有一定的影响，例如Ahmed等^[28]设计的一系列新型三唑合苯并氧化噻二嗪-PBD(吡咯[2, 1-c][1, 4]苯二氮杂)偶联物，PBD环与三唑苯并噻二嗪结构在8-位以直连烷基为桥的化合物具有较好的抗肿瘤活性，与阿霉素(GI₅₀值为0.16~7.25μmol/L)相比，所有化合物5a~5f均表现出细胞毒性，GI₅₀值在0.22~30.30 μmol/L之间。化合物5c对人舌鳞状癌细胞(AW13516)、口腔癌细胞(AW8507)、卵巢癌细胞(A2780)的GI₅₀值分别为1.95、0.22和1.92 μmol/L，对肺癌细胞(A549)和结肠癌细胞(Colo205)的GI₅₀值为2.45~28.50 μmol/L，均表现出较强的抑制作用；并且化合物5a在肺癌、乳腺癌、口腔癌、结肠癌、宫颈癌、前列腺癌和卵巢癌等细胞系中均表现出显著的抑制活性，GI₅₀值为1.83~2.38 μmol/L；化合物5f显示出针对口腔癌的所有细胞系的选择性，GI₅₀值为1.78μmol/L。在苯并噻唑二嗪环体系(5d~5f)中，用苯基取代10-甲基降低了活性，而增加烷基间隔中碳的数量，会导致活性有所增加。根据三唑苯并噻唑二嗪环与DNA相互作用性质，推测三唑苯并噻唑二嗪环10-位的烷基间隔长度和取代基可能在结合能力的增加或减少中发挥重要作用。

  3.   抑菌活性

  3-位芳香取代[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪以及通过苯环和三唑连接的双三唑并噻二嗪的化合物针对革兰氏阳性菌均有良好的活性。Mohamed等^[29]合成了一系列含3-氟苯结构的三唑噻嗪类化合物，并用最小抑菌浓度法(MIC)测定了化合物对6种标准菌株和2种真菌的抑菌活性。大多数化合物在4~16 μg/mL时具有良好的抗菌抑制作用。其中化合物6a和6b对肺炎链球菌的活性优于对照药环丙沙星，化合物6c对金黄色葡萄球菌的活性也优于对照药环丙沙星。Özil等^[25]合成了一系列含三唑噻二嗪结构的衍生物并进行活性测试，发现化合物7a~7c对金黄色葡萄球菌的抑制活性高于对照药氨苄青霉素；化合物7d对李斯特菌的抑制活性也高于对照药氨苄青霉素。

  Damodhar等^[30]对合成的3-(5-甲基-1-(萘-1-基)-1H-1, 2, 3-三唑-4-基)-6-苄基-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪衍生物进行了大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、志贺氏菌和福氏志贺氏菌抑制活性测试，其中化合物8a~8d具有显著的抗菌活性，几乎与对照药物链霉素(30mm)和新霉素(20mm)的活性相当，并且所有化合物对革兰氏阴性菌(大肠杆菌)均表现出明显的抗菌活性，化合物8c的抑菌直径(32mm)甚至优于对照药链霉素。

  图式 5

  

  图式 5.  [1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类抗菌活性化合物

  Scheme 5.  [1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine derivatives with antibacterial activity

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  当三唑并噻二嗪上有直链烷基取代、芳香环取代、咪唑苯并呋喃取代时，化合物通常同时对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有活性。Refat等^[14]在三唑并噻二嗪的3-位进行直链烷基取代，设计一系列化合物，并对合成的部分化合物进行抗菌筛选，发现化合物9在50μg/mL时对大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、枯草杆菌和金黄色葡萄球菌抑菌直径为1~6 mm；浓度为100μg/mL时，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌直径为7~12 mm。Iradyan等^[31]研究证实，化合物10a~10e对微生物试验菌株(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、福氏志贺氏菌和大肠杆菌)均有较强的抑制作用，并且合成的所有化合物都对革兰氏阳性菌有中等抑制活性。他们还进一步探讨了这一系列三唑噻嗪类化合物的化学结构与抗菌活性之间的关系。Naqui等^[32]设计合成的一系列3-(5-(5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-6, 7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪衍生物中，抑菌活性较好的化合物是11a(对枯草芽孢杆菌MIC值为12.5μg/mL)、11b(对枯草芽孢杆菌MIC值为12.5μg/mL，对大肠杆菌MIC值为12.5μg/mL，对铜绿假单胞菌MIC值为25μg/mL)，药效优于对照药氨苄青霉素(对三种菌的MIC值均为25μg/mL)。

  Abd等^[20]合成一些新的3, 5-二苯基-6, 7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪衍生物，并采用琼脂扩散法在10μg/mL、30μg/mL和50μg/mL三种不同浓度下测量琼脂平板上的抑制区，来测定它们的抗菌活性。化合物12a在溶度为50μg/mL时对蜡样芽胞杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌抑制直径分别为10mm、9mm和9mm；化合物12b在浓度为50μg/mL时，抑菌效果最优(抑制直径为2mm、5mm和7mm)；化合物12c在浓度为30μg/mL时对三种细菌的抑制直径分别为8mm、10mm和6mm；化合物12d在浓度10μg/mL时对三种细菌的抑制直径已经达到9mm、9mm和7mm。说明这类化合物对革兰氏阳性菌(蜡样芽孢杆菌)和两种革兰氏阴性菌(绿脓假单胞菌和大肠杆菌)的广谱菌体外生长具有抑制作用。

  Prakash等^[33]设计合成了一系列含三唑并噻二嗪结构的化合物，发现其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，均表现出中等至良好的抗菌和抗真菌活性。化合物13a~13f对所有菌株均表现出较好的抗菌活性。化合物良好的活性是源于三唑并噻二嗪环上具有药理活性的甲基、甲氧基、2, 3-二氯、4-羟基-3-酰胺、4-氯、苯基环上的硫醚键、吡啶基、溴取代吡啶基和芳基的存在。结合急性炎症模型进行抗炎活性筛选，发现与对照药吲哚美辛相比，化合物13g具有良好的抗炎活性。

  乙基桥联双三唑并噻二嗪类化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌以及两种真菌都具有中等至良好的活性^[34]，化合物14a对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的MIC值分别为7和10 μg/mL，低于对照药头孢噻肟(MIC值为10和16 μg/mL)，并且其对真菌(白色念珠菌和黑曲霉菌)的抑制活性也优于对照药制霉菌素。化合物14b对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和真菌(即白色念珠菌)的抑菌活性均高于对照药头孢噻肟和制霉菌素。

  Rayudu等^[15]设计合成的一系列(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-(6-苯基-7氢-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-3-乙基甲基)胺及其衍生物，对真菌也有一定的抑制作用，其中化合物15对两种真菌生物(白色念珠菌和烟曲霉)都具有高的抑制活性(MIC为12.5和6.25μg/mL)。

  4.   其他活性

  此外，含[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪结构类化合物还具有抗炎活性^{[9, 35]}、胆碱酯酶抑制活性^[26]、磷酸二酯酶(PDE4亚型)抑制活性^[36]和胰脂肪酶抑制活性^[5]等。例如，化合物7b、7c对胰脂肪酶的IC₅₀值为0.25和0.11 μg/mL，与抗肥胖药物奥利司他的活性相当；并且化合物7a~7d在不同浓度下均表现出胰脂肪酶抑制活性。化合物16a~16b具有显著的抗炎活性，化合物17a~17f在5h内显示出最大的体内抗炎活性，优于吲哚美辛(32%~100%)，其中化合物17d、17e和17f抗炎时效较长。化合物3b、3c是丁酰胆碱酯酶的有效抑制剂(IC₅₀值分别为0.781±0.213μmol/L、1.09±0.156μmol/L)；化合物18为高效PDE4A抑制剂，并对PDE4亚型(PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D)具有高度选择性。

  图式 6

  

  图式 6.  具有其他生物活性的[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物

  Scheme 6.  [1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine derivatives with other activity

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  5.   结语

  本文对近年来含三唑并噻二嗪结构化合物的合成及生物活性研究进行了简单概述，对其常规合成方法及含有该结构的化合物在抗肿瘤、抗真菌细菌、抗炎以及对乙酰胆碱酯酶和PDE4A的抑制等方面的活性进行了介绍。三唑并噻二嗪是优良的药效基团，3-位与1, 2, 3-三甲氧基苯、异喹啉、四氢环戊并吡唑、苯并噻吩相连的化合物具有良好的抗肿瘤活性；3-位与脂肪链、卤素取代的苯环、噁二唑、咪唑相连的化合物对大肠杆菌、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、白色念珠菌、葡萄球菌等的抑菌效果较好；与吡啶相连时，表现出抗炎活性，并且对乙酰胆碱酶有较好的抑制作用；与2, 5-二甲氧基苯环相连，对PDE4具有高度的选择性；噻二嗪环硫原子邻位碳上α甲基化，则能提高目标化合物的药效和稳定性。总之，虽然目前关于三唑并噻二嗪结构的研究报道不多，但是该结构无论是在抗肿瘤还是抗菌等方面，都是具有研究价值的药效团。

  
  
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  图式 1  含三唑结构和含噻二嗪结构的药物

  Scheme 1  The drugs of containing triazole structure and thiadiazine structure

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  图式 2  4-氨基-[1,2,4]三唑-3-硫醇的合成

  Scheme 2  Synthesis of 4-amino [1,2,4] triazole-3-thiol

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  图式 3  三唑并噻二嗪环的合成

  Scheme 3  Synthesis of triazolothiadiazine ring

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  图式 4  抗肿瘤活性化合物

  Scheme 4  The compounds with antitumor activity

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  图式 5  [1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类抗菌活性化合物

  Scheme 5  [1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine derivatives with antibacterial activity

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  图式 6  具有其他生物活性的[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物

  Scheme 6  [1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine derivatives with other activity

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