小分子钌配合物的药学研究

张凯龙 余志坚 邱佳庆 柯志炜 黄超 江建忠 余群英

引用本文: 张凯龙, 余志坚, 邱佳庆, 柯志炜, 黄超, 江建忠, 余群英. 小分子钌配合物的药学研究[J]. 化学通报, 2019, 82(11): 972-981. shu
Citation:  Zhang Kailong, Yu Zhijian, Qiu Jiaqing, Ke Zhiwei, Huang Chao, Jiang Jianzhong, Yu Qunying. Pharmaceutical Research on Small Ruthenium Complexes[J]. Chemistry, 2019, 82(11): 972-981. shu

小分子钌配合物的药学研究

    通讯作者: 余群英, 女, 博士, 讲师, 主要从事药物合成研究。E-mail:qunyingyu@qq.com
  • 基金项目:

    江西省教育厅基金项目(180907)资助

摘要: 小分子钌配合物是一类新颖的抗肿瘤试剂,也是一类很好的活性光敏剂,可用作生物探针探测核酸的化学结构与功能部位、用于生物活性羰基体系的成像以及用于阿尔茨海默症使Aβ聚集体的成像等。本文主要对小分子钌配合物的最近药学研究进展进行综述。

English

  • 在肿瘤试剂研究中,金属治疗剂是一类新颖的药物,它使药物同时发挥成像、癌治疗、诊断作用成为可能。目前,进行化疗的患者大约有50%在服用铂类药物,然而铂类药物的耐药性限制了它的应用,因此,研究者正积极地寻找其他可代替的过渡金属化合物,钌化合物作为一种新颖的抗肿瘤治疗剂吸引了越来越多的关注。

    以钌为核心的治疗剂是候选抗癌化合物中非常有前途的一类化疗剂,它呈现出良好的生物学特性,并且是铂类治疗剂的较好的辅助品[1]。在过去的几十年,钌治疗剂已成功进入到临床研究,它们的抗肿瘤机理也已被报道[2, 3]。作为抗癌试剂,以钌为核心的试剂是可供选择的魅力分子[4, 5],它们有着不同的作用方式,以及铂试剂所没有的一些优点。钌化合物的优点有:(1)对耐铂类试剂的细胞株有活性;(2)副作用低,相对于正常细胞,其对癌细胞具有高选择性作用[6];(3)可以模拟铁的作用方式同一些生物分子结合。在元素周期表中,钌与铁属同族,它同铁转运蛋白有高亲和力,并且它在细胞内有还原活化作用[6, 7]。一些钌试剂是临床开发中极好的候选物,这源于它们的低细胞毒性和基因毒性、配体交换时不同的动力学特性、不同的转运作用机理以及高生物活性。

    另外钌配合物也是一类很好的活性光敏剂。稳定的、惰性的、水溶性的以光活性金属为中心的配合物是生物系统非常有价值的探针。金属配合物与蛋白相互作用对蛋白活性中心进行光谱标记有助于阐明蛋白作用机理,而过渡金属配合物目前已应用于这些前沿研究,其中就包括钌配合物。

    抗癌钌试剂的研究进展已有文献进行了综述[8]。已进入临床试验的以钌为核心的抗肿瘤试剂有:三价钌系列,如NAMI-A[8, 9]、KP1019[10, 11]和KP1339[12](图式 1)等,以二价钌为核心的治疗剂TLD1433[13]已结束一期临床试验。NAMI-A是第一个进入人体临床研究的以钌为核心的配合物。临床前研究中发现,NAMI-A在癌动物模型中表现出抑制肿瘤迁移的活性,并且没有细胞毒作用。它已成功进入到Ⅰ期临床研究,但在Ⅱ期临床研究中发现它疗效有限,限制了其进一步的临床研究。另一个进入到Ⅰ期临床试验的是KP1019,不过其低溶解性也限制了对它的进一步研究。KP1339是将KP1019中的正离子部分用钠离子替换而制得,水溶解度较KP1019大,目前正处于临床研究阶段[12]。另一个引人瞩目的进展是二价钌治疗剂TLD1433(图式 2)已处于采用光动力治疗法检测其对非侵犯性膀胱癌的治疗效果的2a期临床研究阶段[13]

    图式 1

    图式 1.  顺铂以及一些处于临床前、临床试验阶段的钌化合物的结构
    Scheme 1.  Structure of cisplatin and some ruthenium compounds in preclinical and clinical trials

    图式 2

    图式 2.  TLD1433的化学结构
    Scheme 2.  Chemical structure of TLD1433

    在过去的十几年中,人们已经发现一些以1, 10-菲咯啉以及2, 2′-联吡啶为配体的二价钌配合物对多种肿瘤细胞表现出潜在的活性[14, 15],也有钌配合物被报道有抑制蛋白激酶的作用[16]。例如,钌配合物RAPTA-C与厄洛替尼结合后,表现出有效的抗癌活性。在过去的几十年,含不同骨架配体的系列钌配合物已有专利文献报道[17~24]

    配体为二胺的钌试剂是一类新颖的以金属为核心的抗肿瘤试剂。RAED[25]是芳烃-钌配合物,含1, 2-乙二胺配体,能同DNA结合,并同鸟嘌呤形成结合物。它在体外同肿瘤细胞内的DNA相互作用时,表现出显著的细胞毒性[26]

    RM175是另一种有机金属钌先导化合物,测试结果表明它是通过作用于Bax、P53,使集落形成缺失而引起肿瘤细胞的凋亡[27]

    RDC11也是一种有机金属钌先导化合物,它对多种体外肿瘤细胞株表现出细胞毒活性,包括顺铂敏感细胞株以及顺铂耐药细胞株。采用RDC11治疗肿瘤时,不会出现顺铂的长期毒性作用,此外它抑制鼠多种异种模型移植癌生长的效果比顺铂更好[28]

    DW1/2[29]是第一个以信号传导为靶点的有机金属钌抗肿瘤试剂,它能同蛋白质结合,这种结合是它成为糖原合成酶激酶(GSK)-3β抑制剂的原因。同时,它也是P53强效激活剂。

    KP418[30]是含咪唑配体的三价钌配合物,它被证明对小鼠P388白血病以及B16黑素瘤有治疗作用。

    ONCO4417这一以钌为核心的抗癌试剂其结构与RM175非常类似,不同的是RM175的阴离子部分是PF6-,而ONCO4417的阴离子部分是Cl-[31]。体外研究结果表明,ONCO4177对许多肿瘤细胞株的效果与铂试剂相当,并且有显著的抑制肿瘤迁移效果。

    RAPTA-C是在2004年报道的含金刚烷磷和芳基配体的钌配合物,研究表明它通过P53-JNK以及线粒体途径引起艾氏腹水癌细胞死亡[32]

    PAPTA-T是另一个含芳基配体的抗癌钌试剂,它对乳腺癌细胞具有很好的抗侵入、抗转移效果[33]

    UNICAM-1[34]是一种水溶性的有机金属钌抗癌试剂,它对A17三阴性乳腺癌细胞的生长有显著的抑制作用。

    2.1.1   作为金属嵌入剂与DNA的相互识别与反应

    与DNA特定序列结合和反应的小分子配合物的设计对于分子水平上描述基因信息的表达是非常重要的。详细了解小分子配合物特异性作用于DNA靶部位的机理,不仅利于新颖的化学治疗剂的开发,还会大大提高化学家探测DNA的能力,利于高灵敏度诊断剂的开发。嵌入剂是含有平面芳香杂环功能结构的小分子,能插入并堆叠在DNA双螺旋的配对碱基之间。Jennette等首先证实含有芳香杂环配体的正方平面结构铂配合物可以通过插入作用同DNA结合。具有八面体结构的金属配合物插入作用已延伸到三维空间,通过与DNA靶点的形状、对称性以及官能团的匹配,实现了靶向作用于DNA的特定部位。此外,利用金属嵌入剂的光物理、光化学以及氧化还原特性,已开发了DNA的分光光度敏感的反应活性探针。含1, 4, 5, 8-四氮杂菲(TAP)、1, 4, 5, 8, 9, 12-六氮杂三亚苯(HAT)、1, 10-菲咯啉并[5, 6-b]1, 4, 5, 8, 9, 12-六氮杂三亚苯(PHEHAT)配体的Ru(Ⅱ)配合物同DNA双螺旋结合时,其光物理特性发生变化。以2, 3-双(2-吡啶基)苯并[g]喹喔啉配体为架桥的双金属配合物也通过插入作用同DNA结合[35]

    2.1.2   用发光钌-联吡啶并吩嗪配合物感应Aβ聚集体

    在阿尔茨海默症的开始伴随Aβ多肽的聚集。Cook等[36]报道了采用发光钌(Ⅱ)-联吡啶并吩嗪配合物来监控Aβ纤维化。这一金属配合物在水溶液以及单体Aβ存在时没有光致发光现象,但在Aβ纤维聚集体出现时呈现出强的荧光特性。它的一个显著特点是其大的斯托克斯位移(180nm),并且荧光寿命长,采用时间-门控技术可以在荧光背景短存的条件下用于检测纤维蛋白。Cook等[36]证明在高荧光介质中采用钌(Ⅱ)联吡啶并吩嗪可监视蛋白纤维化。[Ru(bpy)2(dppz)]2+(图式 3)同蛋白聚集体作用表现出长的荧光寿命特性,和硫黄素T(ThT)与蛋白聚集体作用的荧光特点一致,呈典型的S曲线。通常,在Aβ单体以及溶解的Aβ低聚物出现时有一滞后期,观察不到荧光现象;几小时后,蛋白开始聚集,形成小的纤维聚集体,这些小的纤维聚集体是Aβ单体进一步聚集成纤维结构的种子。这种聚集和纤维伸长阶段相对较快,并且一旦大多数单体已经组装成纤维,荧光强度就不再明显变化,[Ru(bpy)2(dppz)]2+体系的荧光强度在Aβ纤维聚集体形成后提高了50倍。

    图式 3

    图式 3.  [Ru(bpy)2(dppz)]2+的化学结构
    Scheme 3.  Chemical structure of [Ru(bpy)2(dppz)]2+
    2.1.3   用于生物活性羰基体系成像

    活性羰基体系(RCS)包括甲醛(FA)、乙二醛(GO)、甲基乙二醛(MGO)、丙二醛(MDA)、丙烯醛(ACR)以及一氧化碳(如图式 4),它们是一类小分子,在体内有特定功能。RCS有一或多个羰基结构,广泛存在于生物有机体中。RCS在活性生物体中不断产生并不断地被代谢。RCS不仅参与多种生理学途径,而且与多种病理过程相关,包括阿尔茨海默症、糖尿病、心脑血管疾病以及其他的恶性疾病。因此,开发一种简单灵敏的技术用于选择性监控活性生物样品(例如活细胞、组织以及动物)内的RCS是必要的,采用该种技术可以检测出生物体中RCS浓度的微小变化。2017年,Torre等[37]报道了一种钌配合物Ru-CO(图式 5)。由于受到钌离子重原子的影响,Ru-CO的荧光信号非常弱,在引入CO后,被置换下的具有荧光结构的5-(3-噻吩基)-2, 1, 3-苯并噻二唑(TBTD)增强了荧光信号。该探针对CO选择性好、稳定性较好、细胞毒性小、水溶解度大,这些特性使得它适合用于生物成像实验。利用双光子成像技术,采用Ru-CO探针可以对活性RAW264.7细胞的外源性以及内源性CO成像。Tang等[38]对RCS荧光探针的典型例子设计策略进行了综述,这些先进的探针将为生物体内的RCS的实时动态监控生物医学研究奠定基础。

    图式 4

    图式 4.  活性羰基体系典型代表性结构
    Scheme 4.  Typical representative structure of RCS

    图式 5

    图式 5.  以含乙烯基Ru(Ⅱ)配合物为核心的双光子CO荧光探针设计策略
    Scheme 5.  Design strategy of two-photon CO fluorescent probe with vinyl Ru(Ⅱ) complex as core

    生物医学研究表明,甲醛的过多产生可能是组织癌的发生、扩大以及迁移的关键因素。用于响应性检测活性溶酶体和肿瘤内甲醛并监控药物引起的甲醛清除过程的探针是未来癌症诊断和监测抗癌药治疗效果的潜在方法。Chaolong等[39]报道的Ru-FA是一种以新颖的“钥匙和锁”双功能策略为核心的二价钌配合物探针,它是体内外有效的甲醛探测工具。Ru-FA发光强度较弱,这归因于光引发电子从二价钌中心向吸电子基团2, 4-双硝基苯(DNB)的迁移。在酸性微环境下,甲醛参与特殊反应引发DNB从Ru-FA断裂后,得到了发光二价钌配合物衍生物Ru-NR(图式 6)。通过稳态及时间分辨荧光分光光度法分析表明,Ru-FA是人血清和鼠器官中甲醛定量检测的良好探针。Ru-FA具有生物相容性以及细胞膜透过性,同时因它对甲醛灵活的“钥匙和锁”双功能响应、对活细胞溶酶体内甲醛荧光成像的特点,使得肿瘤产生的内源性甲醛可视化以及监测鼠内甲醛的清除过程得以实现。这些体内外的检测结果不仅证明了肿瘤产生了过多的甲醛,而且证明药物可以有效地清除甲醛。通过对溶酶体内甲醛测定与监控,Ru-FA在肿瘤诊断和治疗方面有着潜在的应用前景。

    图式 6

    图式 6.  Ru-FA与甲醛反应的机理
    Scheme 6.  Mechanism of reaction between Ru-FA and formaldehyde
    2.2.1   与蛋白酶联合作用靶向性使扩散性癌失活

    Arora等[40]设计合成了含半胱氨酸蛋白酶抑制剂以及以钌为核心的光敏感光动力治疗剂的双作用试剂,并在三阴性人乳腺癌的2D培养以及3D功能成像研究中验证了疗效。这些组合试剂往肿瘤细胞输送并释放出以钌为核心的光动力治疗剂,用可见光照射时导致癌细胞死亡,同时使组织蛋白酶(该酶是一种半胱氨酸蛋白酶,同侵入与转移行为密切相关)失活。

    Arora等合成了5个钌配合物,分别为3:[Ru(bpy)2(1)](O2CCF3)2(bpy=2, 2′-联吡啶,1为联吡啶基环氧琥珀酰抑制剂);4~7:[Ru(tpy)(NN)(2)](PF6)2(tpy为三联吡啶,2为一种以吡啶为核心的环氧琥珀酰抑制剂),4:NN=2, 2′-联吡啶;5:NN=6, 6′-二甲基-2, 2′联吡啶;6:NN=苯并[i]双吡啶并[3, 2-a: 2′, 3′-c]吩嗪、7:NN=3, 6-二甲基苯并[i]-双吡啶并[3, 2-a: 2′, 3′-c]吩嗪。化合物3含有一个[Ru(bpy)3]2+荧光团,可跟踪配合物在亚细胞内的定位;配合物57可进行光活化配体解离,而67可产生单线态氧。抑制剂1~7(图式 7)都可在低浓度下有效且不可逆地抑制组织蛋白酶B。他们评价了化合物4~7抗2D和3D培养的MDA-MB-231 TNBC和MCF-10A乳腺上皮细胞效果,在黑暗及光照条件下测定它们对蛋白酶解和细胞活力的影响。结果表明,化合物4~7显著抑制染色猝灭的胶原蛋白的降解,而只有化合物7在光照条件下有效引起细胞死亡,这与它能释放Ru(Ⅱ)为核心的光敏剂以及产生单线态氧相关。

    图式 7

    图式 7.  化合物1~7的化学结构
    Scheme 7.  Chemical structure of compounds 1~7
    2.2.2   以线粒体为靶点的有效光动力蛋白-钌光敏剂

    细胞器靶向光敏化代表了光动力疗法中的一种非常有前途的方法,其中活性光敏剂的设计至关重要。Chakrabortty等[41]采用钌-配合物与线粒体亚细胞中靶向基团修饰的蛋白载体组合成大分子的协同效应来改善光敏剂的光毒性以及效果,开发了一种大分子光敏剂,它带有多个复制的线粒体靶基团以及钌配合物部分,其对几种癌细胞系显示出高的光毒性;尤其在急性骨髓白血病中证实其有较高的抗癌活性,对癌细胞的增殖和克隆有损伤作用。并且,其双光子吸收特性进一步使这种光敏剂在深部组织癌症的线粒体靶向光动力治疗中有重要意义。他们还通过控制血浆蛋白的溶解度、亚细胞靶向途径和毒性,将其转变为高光毒性、可生物降解的大分子光敏剂。

    许多抗肿瘤药的其中一个重要靶点是细胞核内的DNA[42, 43]。在众多的获美国食品药品监督管理局(FDA)批准的金属治疗剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)以及抗肿瘤有机化合物药物(例如阿霉素、吉西他滨、5-氟尿嘧啶)中,DNA是主要的一个药效靶点[44]。化合物设计时,重要一点是配体能同DNA定点作用。自铂作为抗肿瘤试剂以来,过渡金属配合物同DNA的相互作用一直是无机生物化学领域的研究热点[45, 46]。一些二价钌配合物被证明同DNA有显著的亲和性[47~50]

    有研究表明,RAED-C同DNA上的寡核苷酸上的碱基鸟嘌呤形成加合物,RAPTA-C也可与DNA作用[26]。金属治疗剂同DNA的结合方式为其作用机理与疗效提供了更好的解释[44]。以钌为核心的抗肿瘤治疗剂因其结构的不同,同DNA作用方式也不一样。例如,含联苯基“钢琴凳”结构的二价钌配合物通过与鸟嘌呤结合而同DNA强烈作用[51]

    以DNA为靶点的肿瘤治疗剂是临床使用中最有效的试剂之一,与其他作用机理不同的化疗剂合用时,能显著提高癌症病人的存活率。因此,详细了解钌化合物同DNA作用部分的结合方式,对于阐明以钌为核心的配合物的作用机理具有重要意义[52]。在过去十年里,已有关于二价钌化合物的合成、细胞毒性以及与DNA结合能力方面的研究报道[53~57]

    研究表明,抗癌试剂的血浆浓度的分析是许多重要抗癌药物进入临床研究的决定性参考因素。抗肿瘤药物KP1019及KP1339临床试验阶段的细胞内蛋白结合模式已被报道。已知KP1019同血浆蛋白发生强有力的结合,阻碍P-糖蛋白介导的流通性,这使得这类钌治疗剂成为耐多药肿瘤治疗的新颖分子[60]。对RAPTA-C的临床前研究表明,它同硫氧还蛋白氧化还原酶(thioredoxin reductase, TrxR)和组织蛋白酶B两个目标蛋白发生结合,这是它的抗肿瘤机理所在[61]。关于以二价钌为核心的配合物同蛋白发生结合,最近几年有几个研究小组已报道[58~61]

    抗肿瘤治疗剂发现的一个非常有效的策略是促进凋亡[62]。自从发现许多抗肿瘤药物通过促进凋亡途径发挥作用以来,凋亡促进肿瘤尺寸变小方面的工作已被广泛地研究[63]。凋亡是一种按预定程序执行细胞死亡的过程,它控制着多细胞有机体的发展与动态平衡,并常常以能量依赖型生化机理以及独特的形态为特征。细胞内固有的以及非固有通路的激活是引起凋亡的主要方面。固有通路,也就是线粒体介导的通路,因DNA受损、氧化应激以及内质网应激而激活[12, 64]

    以钌为核心的化合物KP1019已进入临床试验阶段,它能同转铁蛋白结合,被还原之后细胞毒性更大。它通过作用于线粒体,同时促进活性氧体系的形成来引起凋亡。已有研究报道二价钌化合物通过线粒体途径[65~67]、自噬溶酶体途径引起凋亡[68, 69],或通过靶向作用于硫氧还蛋白氧化还原酶促进肿瘤细胞内ROS介导的凋亡[70]。二价钌化合物[Ru(bpy)(phpy)(dppz)]+与DNA间有高的亲和力,有效破坏了转录因子NF-KB与DNA序列的结合,从而抑制细胞转录并导致不可逆的癌细胞凋亡[57]。也有其他文献报道钌配合物通过抑制端粒酶活性以及稳定DNA与G-四链体中间体来发挥抗肿瘤作用[71]

    钌试剂DW1/2的临床前研究表明,它抑制PI3K以及GSK3-P,导致由线粒体以及P53途径介导的癌细胞凋亡,进而发挥抗肿瘤作用[72]

    药物化学与生物化学的重要核心部分是发现选择性酶抑制剂。蛋白激酶在细胞生物学中扮演着重要的角色,它控制着细胞活动的大部分方面,是肿瘤药物发现的一个主要靶点。在多种形式的人癌治疗中,激酶抑制剂是最先进也是最好的抑制剂。

    人基因组编码的蛋白激酶超过518种,它们中很多同癌的发生相关。设计和发现能干扰特定蛋白功能的化合物对于探测生化过程以及最终发现新颖和安全的药物具有重要的意义。研究表明,以二价钌为核心的治疗剂DW1/2以及NP309是GSK3以及“半三明治”样结构的Pim1抑制剂[29];第一个含有天然星形孢菌素的二价钌化合物是一种构象刚性的稳定分子,它被报道是一种蛋白激酶抑制剂[73, 74];含有星形孢菌素(吲哚咔唑生物碱)的二价钌先导化合物是一种亚纳摩尔级的三磷酸腺苷竞争性蛋白激酶抑制剂。以上研究表明含有星形孢菌素配体的二价钌配合物同Pim-1的结合部位正好在ATP同Pim-1的结合部位。将含有星形孢菌素配体的二价钌化合物同Pim-1共结晶,显示二价钌化合物同星形孢菌素的结合方式相似[75]。Biersack等[76]报道了另外一种非常有趣的芳基二价钌配合物,它含有酪氨酸磷酸化抑制剂型的表皮生长因子受体抑制剂配体。以上这些作为蛋白激酶抑制剂的靶向性二价钌配合物代表着肿瘤治疗的一个主要前沿。

    开展关于二价钌有机金属抗癌试剂的体内构效关系的研究非常有意义,但目前这方面的数据仍然很少。了解不同类型化合物的结构和理化性质同体外抗增殖活性之间的关系对后续合成策略有着重要作用。然而,科研人员常常使用不同的细胞株和治疗方案以及活性测试方法来评价化合物的体外抗增殖或细胞毒性效果,因而推测出总的构效关系变得复杂[73, 77~81]。下面,将从芳基的选择、金属、配位方式、水解速度、电荷以及pKa值等方面来探讨构效关系。

    芳烃是有机金属二价钌抗癌试剂的常见的结构,芳烃的选择影响细胞毒活性。有研究表明,有机金属药物的抗增殖活性随着芳烃亲脂性的增加而增加[48, 82~86]。这被认为是因为亲脂性更强的类似物通常通过被动转运而更多地被细胞摄取的结果[86, 87]。然而,脂溶性的增加常常以低水溶性为代价,而一定的水溶性对于体内测试以及进一步的开发至关重要[88]。也有研究表明芳烃的变化不影响抗增殖活性[85, 89~91]。用η3-三硫环壬烷取代η6-芳烃时抗增殖活性下降,可能归因于亲脂性的降低[92];然而η5-环戊二烯基钌试剂的抗增殖活性特点在很大程度上与η6-芳基钌试剂相似,这归结于它们结构和稳定性的相似性[93]

    金属中心抗增殖活性的作用高度依赖于配体,但明确的相互关系似乎不存在。配位方式显著影响有机金属钌试剂的抗增殖活性,含单齿P-或N-配体[94~100],O, O-双齿配体[85, 101~107]或N, O-双齿配体[107~109]的有机金属钌试剂在CH1(PA-1)和或A2780细胞株中很大程度上无活性,但含有O, O-[110, 111]或N, O-双齿配体[86, 108]的活性金属药物也有报道。另一方面,含有S, O-[85, 105, 112]、S, N-[113]、C, N-[114]和N, N-[94, 115~119, 109](图式 8)双齿供体系统配体的金属药物通常抗增殖活性很高,但联吡啶[107]和联嘧啶[120]除外,这两种体系体外无活性。抗增殖活性较高的钌配合物是通过将金属药物同生物活性配体进行络合而得到,例如活性配体吲哚并喹嗪、罗酮和黄酮,在这些例子中,抗增殖活性似乎是由配体而不是金属部分所决定,但是后者有助于提高生物活性配体的水溶性。

    图式 8

    图式 8.  有机金属钌试剂的不同配位方式
    Scheme 8.  Different coordination modes of organometallic ruthenium reagents

    离去基团对抗增殖活性的影响甚微。氯和碘配合物活性相当,而溴配合物通常体外活性最低。也有文献报道碘配位相比于氯配位的类似物活性有所提高[84, 85, 89]。有文献建议引入甲基咪唑作为离去基团,这对相应的钌试剂的稳定性有利[121]

    过渡金属配合物作为诊断和治疗试剂具有很大潜力,其在生物方面的应用研究在不断增加,这些配合物必须到达细胞内的预期靶点才有效。需要开发检测配合物胞内积累、辨别吸收机理以及监控可能的代谢途径的手段。Puckett等[122]就金属配合物在胞内的积累进行了总结,概述了它们的吸收、分布以及代谢。金属配合物通过多种机理吸收而进入细胞内,例如被动扩散或借助有机和金属载体而进入胞内。

    对于一些Ru(Ⅲ)配合物,它们进入胞内的途径是由转铁蛋白介导的。候选药物KP1019,即反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(Ⅲ)]吲唑鎓,同转铁蛋白结合时氯配体被取代,通过网络蛋白介导的胞吞作用进入胞内[123]。转铁蛋白能在其铁结合部位特异性地结合两个钌单元。若钌占据两个铁结合部位可能导致蛋白结构的改变,导致其与受体的结合受阻。相反,转铁蛋白的一个结合位点先同铁(Ⅲ)结合,另一位点与KP1019结合,会得到更易与受体结合的构象。基于此,可能通过转铁蛋白循环使KP1019在转铁蛋白受体(过度)表达的肿瘤细胞中积累。

    由蛋白输出泵介导的外排是癌细胞对药物产生耐药性的主要原因,药物在发挥疗效前而被移除。正常组织也表达外排转运蛋白,在表达部位,它们限制药物在肠部位的吸收,阻碍药物在血脑屏障部位的分布,利于肾和肝脏对药物的清除。在人癌细胞中,大多数药物外排泵属于ATP结合盒式蛋白类,这类外排泵包括P-糖蛋白(P-gp)、MDR1、ABCB1等,它们是多药耐药相关蛋白群(MRP1-9、ABCC1-9,ABCG2C)中的成员[124]。P-gp的过表达可能降低KP1019的活性,这种P-gp相关的耐药性是由于细胞内KP1019积累的减少,但这种效应可被P-gp调节剂所逆转。某些芳基Ru(Ⅱ)配合物也可以被P-gp外排(图式 9)[125]。在耐多药细胞株中,P-gp和MRP2的表达水平较高,Ru(Ⅱ)配合物的细胞毒性会被降低。维拉帕米是一种P-gp抑制剂,可以恢复这些Ru(Ⅱ)配合物的敏感性。

    图式 9

    图式 9.  可能被P-gp外排的芳基Ru(Ⅱ)配合物
    Scheme 9.  Aryl Ru(Ⅱ) complexes that may be effluxed by P-gp

    由上可知,钌配合物结构具有多样性,已表现出极好的选择性生物活性作用,是一类新颖的抗肿瘤试剂,也是一类很好的活性光敏剂。

    作为抗肿瘤试剂,钌试剂能克服铂治疗剂的耐药性,这使得钌试剂在合理药物开发策略中是一类非常有前景的抗肿瘤候选治疗剂。有机金属钌配合物化学丰富,可采取很多合成方法对它进行结构修饰,因此可以就钌试剂的抗肿瘤、抗增殖特性的现状来对它们进行结构改造。一些抗肿瘤钌试剂有着非传统的作用模式(即不以DNA为靶点),抗肿瘤机理多样,一些以钌为核心的候选抗肿瘤治疗剂已被证明是以线粒体为靶点的。金属中心对抗增殖活性的作用高度依赖于配体,潜在的抗增殖活性最高的是通过将金属药物同生物活性配体进行络合而得到。有研究表明金属配合物的抗增殖活性由配体所决定而不是金属部分,但是后者有助于提高生物活性配体的水溶性。大部分被开发的以二价钌为核心的化合物是亲脂性的,并带有阳离子,这加快它穿过细胞膜的能力。以上事实表明以钌为核心的治疗剂是未来抗癌药物发现中重要的候选对象。

    同时钌试剂也可以是很好的活性光敏剂。稳定的、惰性的、水溶性的以钌为核心的光活性配合物是生物系统非常有价值的探针,可用于探测核酸的化学结构与功能部位、用于生物RCS的成像、阿尔茨海默症病使Aβ聚集体的成像等,过渡金属钌配合物正应用于这些研究的前沿。

    钌配合物作为药物研究时,使药物同时发挥癌治疗、成像、诊断作用成为可能,作为诊断和治疗试剂具有大的潜力。未来的金属钌配合物可以朝着多途径、多靶点的方向发展。


    1. [1]

      E Alessio. Eur. J. Inorg. Chem., 2017, 2017: 1549~1560. 

    2. [2]

      I Kostova. Curr. Med. Chem., 2006, 13: 1085~1107. 

    3. [3]

      C Artner, H U Holtkamp, C G Hartinger et al. J. Inorg. Biochem., 2017, 177: 322~327. 

    4. [4]

      F E Poynton, S A Bright, S Blasco et al. Chem. Soc. Rev., 2017, 46: 7706~7756. 

    5. [5]

      A Notaro, G Gasser. Chem. Soc. Rev., 2017, 46: 7317~7337. 

    6. [6]

      C S Allardyce, P J Dyson. Platinum Met. Rev., 2001, 45: 62~69. 

    7. [7]

      M J Clarke, F Zhu, D R Frasca. Chem. Rev., 1999, 99: 2511~2534. 

    8. [8]

      S Thota, D A Rodrigues, D C Crans et al. J. Med. Chem., 2018, 61: 5805~5821. 

    9. [9]

      E Alessio, G Mestroni, A Bergamo et al. Curr. Top. Med. Chem., 2004, 4: 1525~1535. 

    10. [10]

      C G Hartinger, M A Jakupec, S Zorbas-Seifried et al. Chem. Biodivers., 2008, 5: 2140~2155. 

    11. [11]

      C G Hartinger, S Zorbas-Seifried, M A Jakupec et al. J. Inorg. Biochem., 2006, 100: 891~904. 

    12. [12]

      L Zeng, P Gupta, Y Chen et al. Chem. Soc. Rev., 2017, 46: 5771~5804. 

    13. [13]

      D A Smithen, H Yin, M H R Beh et al. Inorg. Chem., 2017, 56: 4121~4132. 

    14. [14]

      L Zeng, Y Chen, J Liu et al. Sci. Rep., 2016, 6: 19449. 

    15. [15]

      C M Clavel, E Paunescu, P Nowak-Sliwinska et al. J. Med. Chem., 2015, 58: 3356~3365. 

    16. [16]

      L Zhang, P Carroll, E Meggers. Org. Lett., 2004, 6: 521~523. 

    17. [17]

      P J Sadler, R F Lainez, H Abraba et al. US: 20060058270A1.

    18. [18]

      M Wenjie. US: 8357678B2.

    19. [19]

      G Mestroni, E Alessio, G Sava. WO: 1998000431A1.

    20. [20]

      A J Gamble, J M Lynam, P H Walton. WO: 2013038134A1.

    21. [21]

      R E Morris, P J Sadler, H Chen et al. US: 20050239765A1.

    22. [22]

      R E Morris, P J Sadler, D Jodrell et al. US: 6936634B2.

    23. [23]

      B K Keppler. WO: 1997036595A3.

    24. [24]

      G Mestroni, E Alessio, G Sava et al. US: 6921824B1.

    25. [25]

      R E Morris, R E Aird, P J Sadler et al. J. Med. Chem., 2001, 44: 3616~3621. 

    26. [26]

      Z Adhireksan, G E Davey, P Campomanes et al. Nat. Commun., 2014, 5: 3462. 

    27. [27]

      R L Hayward, Q C Schornagel, R Tente et al. Cancer Chemother. Pharmacol., 2005, 55: 577~583. 

    28. [28]

      X Meng, M L Leyva, M Jenny et al. Cancer Res., 2009, 69: 5458~5466. 

    29. [29]

      J E' Debreczeni, A N Bullock, G E Atilla et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 1580~1585. 

    30. [30]

      R Trondl, P Heffeter, C R Kowol et al. Chem. Sci., 2014, 5: 2925~2932. 

    31. [31]

      E S Antonarakis, A Emadi. Cancer Chemother. Pharmacol., 2010, 66: 1~9. 

    32. [32]

      S Chatterjee, S Kundu, A Bhattacharyya et al. J. Biol. Inorg. Chem., 2008, 13: 1149~1155. 

    33. [33]

      R F S Lee, S Escrig, C Maclachlan et al. Int. J. Mol. Sci., 2017, 18: 1869. 

    34. [34]

      M Montani, G V B Pazmay, A Hysi et al. Pharmacol. Res., 2016, 107: 282~290. 

    35. [35]

      (a) K W Jennette, S J Lippard, G A Vassiliades et al. PNAS, 1974, 71(10): 3839~3843; (b) K E Erkkila, T O Duncan, J K Barton. Chem. Rev., 1999, 99: 2777~2795.

    36. [36]

      N P Cook, V Torres, D Jain et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133: 11121~11123. 

    37. [37]

      C de la Torre, A Toscani, C Marín-Hernández et al. J. Am. Chem. Soc., 2017, 139: 18484~18487. 

    38. [38]

      Y H Tang, Y Y Ma, J Yin et al. Chem. Soc. Rev., 2019, 48: 4036~4048. 

    39. [39]

      C L Liu, R Zhang, W Z Zhang et al. J. Am. Chem. Soc., 2019, 141: 8462~8472. 

    40. [40]

      K Arora, M Herroon, M H Al-Afyouni et al. J. Am. Chem. Soc., 2018, 140: 14367~14380. 

    41. [41]

      S Chakrabortty, B K Agrawalla, A Stumper et al. J. Am. Chem. Soc., 2017, 139: 2512~2519. 

    42. [42]

      S Balasubramanian, L H Hurley, S Neidle. Nat. Rev. Drug Discov., 2011, 10: 261~275. 

    43. [43]

      N Hosoya, K Miyagawa. Cancer Sci., 2014, 105: 370~388. 

    44. [44]

      P Kumar, S Dasari, A K Patra. Eur. J. Med. Chem., 2017, 136: 52~62. 

    45. [45]

      G Sathyaraj, T Weyhermüller, B U Nair. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45: 284~291. 

    46. [46]

      D L Arockiasamy, S Radhika, R Parthasarathi et al. Eur. J. Med. Chem., 2009, 44: 2044~2051. 

    47. [47]

      W Su, Q Qian, P Li et al. Inorg. Chem., 2013, 52: 12440~12449. 

    48. [48]

      T S Kamatchi, N Chitrapriya, S K Kim et al. Eur. J. Med. Chem., 2013, 59: 253~264. 

    49. [49]

      N Busto, J Valladolid, M Martinez-Alonso et al. Inorg. Chem., 2013, 52: 9962~9974. 

    50. [50]

      P Lincoln, B Norden. J. Phys. Chem. B, 1998, 102: 9583~9594. 

    51. [51]

      H Chen, J A Parkinson, R E Morris et al. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125: 173~186. 

    52. [52]

      N Besker, C Coletti, A Marrone et al. J. Phys. Chem. B, 2007, 111: 9955~9964. 

    53. [53]

      F Caruso, E Monti, J Matthews et al. Inorg. Chem., 2014, 53: 3668~3677. 

    54. [54]

      S P Foxon, C Green, M G Walker et al. Inorg. Chem., 2012, 51: 463~471. 

    55. [55]

      M Frik, A Martinez, B T Elie et al. J. Med. Chem., 2014, 57: 9995~10012. 

    56. [56]

      S Shi, T Xie, T M Yao et al. Polyhedron, 2009, 28: 1355~1361. 

    57. [57]

      H Huang, P Zhang, B Yu et al. J. Med. Chem., 2014, 57: 8971~8983. 

    58. [58]

      S H Lai, W Li, J H Yao et al. J. Photochem. Photobiol. B, 2016, 158: 39~48. 

    59. [59]

      P Čanovic, A R Simovic, S Radisavljevic et al. J. Biol. Inorg. Chem., 2017, 22: 1007~1028. 

    60. [60]

      P Heffeter, K Böck, B Atil et al. J. Biol. Inorg. Chem., 2010, 15: 737~748. 

    61. [61]

      A Casini, C Gabbiani, F Sorrentino et al. J. Med. Chem., 2008, 51: 6773~6781. 

    62. [62]

      I M Ghobrial, T E Witzig, A A Adjei. CA-Cancer J. Clin., 2005, 55: 178~194. 

    63. [63]

      S Elmore. Toxicol. Pathol., 2007, 35, 495~516.

    64. [64]

      K Zheng, Q Wu, C Wang et al. Anti-Cancer Agents Med. Chem., 2017, 17: 29~39.

    65. [65]

      D Wan, B Tang, Y J Wang et al. Eur. J. Med. Chem., 2017, 139: 180~190. 

    66. [66]

      T Chen, Y Liu, W J Zheng et al. Inorg. Chem., 2010, 49: 6366~6368. 

    67. [67]

      W Li, G W Jiang, J H Yao et al. J. Photochem. Photobiol. B, 2014, 140: 94~104. 

    68. [68]

      A Castonguay, C Doucet, M Juhas et al. J. Med. Chem., 2012, 55: 8799~8806. 

    69. [69]

      C Tan, S Lai, S Wu et al. J. Med. Chem., 2010, 53: 7613~7624. 

    70. [70]

      Z Luo, L Yu, F Yang et al. Metallomics, 2014, 6: 1480~1490. 

    71. [71]

      Z F Chen, Q P Qin, J L Qin et al. J. Med. Chem., 2015, 58: 4771~4789. 

    72. [72]

      A Bergamo, C Gaiddon, J H Schellens et al. J. Inorg. Biochem., 2012, 106, 90~99. 

    73. [73]

      H Bregman, P J Carroll, E Meggers. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 877~884. 

    74. [74]

      J Maksimoska, L Feng, K Harms et al. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130: 15764~15765. 

    75. [75]

      E Meggers. Curr. Opin. Chem. Biol., 2007, 11: 287~292. 

    76. [76]

      (a) B Biersack, M Zoldakova, K Effenberger et al. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45: 1972~1975; (b) E Schreiber-Brynzak, E Klapproth, C Unger et al. Invest. New Drugs, 2015, 33(4): 835~847.

    77. [77]

      Y K Yan, M Melchart, A Habtemariam et al. Chem. Commun., 2005, 4764~4776. 

    78. [78]

      C G Hartinger, N Metzler-Nolte, P J Dyson. Organometallics, 2012, 31(16): 5677~5685. 

    79. [79]

      F Schmitt, J Freudenreich, N P Barry et al. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134(2): 754~757. 

    80. [80]

      J E Debreczeni, A N Bullock, G E Atilla et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 1580~1585. 

    81. [81]

      G Shi, S Monro, R Hennigar et al. Coord. Chem. Rev., 2015, 282: 127~138. 

    82. [82]

      S J Dougan, M Melchart, A Habtemariam et al. Inorg. Chem., 2006, 45: 10882~10894. 

    83. [83]

      Y Fu, A Habtemariam, A M B H Basri et al. Dalton Transac., 2011, 40: 10553~10562. 

    84. [84]

      Y Fu, M J Romero, A Habtemariam et al. Chem. Sci., 2012, 3: 2485~2494. 

    85. [85]

      M Hanif, P Schaaf, W Kandioller et al. Aust. J. Chem., 2010, 63: 1521~1528. 

    86. [86]

      S H Van Rijt, A Mukherjee, A M Pizarro et al. J. Med. Chem., 2010, 53: 840~849. 

    87. [87]

      M J McKeage, S J Berners-Price, P Galettis et al. Cancer Chemother. Pharmacol., 2000, 46: 343~350. 

    88. [88]

      L Di, P V Fish, T Mano. Drug Discov. Today, 2012, 17(9~10): 486~495. 

    89. [89]

      S J Dougan, A Habtemariam, S E McHale et al. PNAS, 2008, 105, 11628~11633. 

    90. [90]

      M G Mendoza-Ferri, C G Hartinger, A A Nazarov et al. Organometallics, 2009, 28: 6260~6265. 

    91. [91]

      A L Noffke, A Habtemariam, A M Pizarro et al. Chem. Commun., 2012, 48: 5219~5246. 

    92. [92]

      B Serli, E Zangrando, T Gianferrara et al. Eur. J. Inorg. Chem., 2005, (17): 3423~3434. 

    93. [93]

      D N Akbayeva, L Gonsalvi, W Oberhauser et al. Chem. Commun., 2003, (2): 264~265. 

    94. [94]

      R E Morris, R E Aird, P D Murdoch et al. J. Med. Chem., 2001, 44(22): 3616~3621. 

    95. [95]

      C Scolaro, A Bergamo, L Brescacin et al. J. Med. Chem., 2005, 48(12): 4161~4171. 

    96. [96]

      A Dorcier, W H Ang, S Bolano et al. Organometallics, 2006, 25(17): 4090~4096. 

    97. [97]

      A F A Peacock, A Habtemariam, S A Moggach et al. Inorg. Chem., 2007, 46(10): 4049~4059. 

    98. [98]

      M Hanif, A A Nazarov, C G Hartinger et al. Dalton Transac., 2010, 39(31): 7345~7352. 

    99. [99]

      I Berger, M Hanif, A A Nazarov et al. Chem. Eur. J., 2008, 14: 9046~9057. 

    100. [100]

      M Hanif, S M Meier, W Kandioller et al. J. Inorg. Biochem., 2011, 105(2): 224~231. 

    101. [101]

      A F Peacock, M Melchart, R J Deeth et al. Chem. Eur. J., 2007, 13: 2601~2613. 

    102. [102]

      J H Kasser, W Kandioller, C G Hartinger et al. Organomet. Chem., 2010, 695(6): 875~881. 

    103. [103]

      M Hanif, H Henke, S M Meier et al. Inorg. Chem., 2010, 49(17): 7953~7963. 

    104. [104]

      W Kandioller, C G Hartinger, A A Nazarov et al. Organometallics, 2009, 28(15): 4249~4251. 

    105. [105]

      W Kandioller, C G Hartinger, A A Nazarov et al. J. Organomet. Chem., 2009, 694(6): 922~929. 

    106. [106]

      W Kandioller, C G Hartinger, A A Nazarov et al. Chem. Eur. J., 2009, 15: 12283~12291. 

    107. [107]

      A Habtemariam, M Melchart, R Fernandez et al. J. Med. Chem., 2006, 49(23): 6858~6868. 

    108. [108]

      A F A Peacock, S Parsons, P J Sadler. J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(11): 3348~3357. 

    109. [109]

      S H Van Rijt, A J Hebden, T Amaresekera et al. J. Med. Chem., 2009, 52(23): 7753~7764. 

    110. [110]

      (a) A Kurzwernhart, W Kandioller, C Bartel et al. Chem. Commun., 2012, 48: 4839~4841; (b) W F Schmid, R O John, G Muhlgassner et al. J. Med. Chem., 2007, 50(25): 6343~6355.

    111. [111]

      S M Meier, M Novak, W Kandioller et al. Chem. Eur. J., 2013, 19: 9297~9307. 

    112. [112]

      M Schmidlehner, L S Flocke, A Roller et al. Dalton Transac., 2016, 45: 724~733. 

    113. [113]

      S M Meier, M Hanif, Z Adhireksan et al. Chem. Sci., 2013, 4: 1837~1846. 

    114. [114]

      C A Riedl, L S Flocke, M Hejl et al. Inorg. Chem., 2017, 56: 528~541. 

    115. [115]

      R E Aird, J Cummings, A A Ritchie et al. Br. J. Cancer, 2002, 86: 1652~1657. 

    116. [116]

      L K Filak, G Muhlgassner, F Bacher et al. Organometallics, 2011, 30(2): 273~283. 

    117. [117]

      L K Filak, G Muhlgassner, M A Jakupec et al. J. Biol. Inorg. Chem., 2010, 15(6): 903~918. 

    118. [118]

      W F Schmid, R O John, V B Arion et al. Organometallics, 2007, 26(26): 6643-6652. 

    119. [119]

      W Ginzinger, G Muhlgassner, V B Arion et al. J. Med. Chem., 2012, 55: 3398-3413. 

    120. [120]

      S Betanzos-Lara, O Novakova, R J Deeth et al. J. Biol. Inorg. Chem., 2012, 17(7): 1033-1051. 

    121. [121]

      C M Hackl, M S Legina, V Pichler et al. Chem. Eur. J., 2016, 22: 17269-17281. 

    122. [122]

      C A Puckett, R J Ernst, J K Barton. Dalton Transac., 2010, 39: 1159-1170. 

    123. [123]

      G Hartinger, S Zorbas-Seifried, M A Jakupec. J. Inorg. Biochem., 2006, 100: 891-904. 

    124. [124]

      P D W Eckford, F J Sharom. Chem. Rev., 2009, 109: 2989-3011. 

    125. [125]

      R E Aird, J Cummings, A A Ritchie et al. Br. J. Cancer, 2002, 86, 1652-1657. 

  • 图式 1  顺铂以及一些处于临床前、临床试验阶段的钌化合物的结构

    Scheme 1  Structure of cisplatin and some ruthenium compounds in preclinical and clinical trials

    图式 2  TLD1433的化学结构

    Scheme 2  Chemical structure of TLD1433

    图式 3  [Ru(bpy)2(dppz)]2+的化学结构

    Scheme 3  Chemical structure of [Ru(bpy)2(dppz)]2+

    图式 4  活性羰基体系典型代表性结构

    Scheme 4  Typical representative structure of RCS

    图式 5  以含乙烯基Ru(Ⅱ)配合物为核心的双光子CO荧光探针设计策略

    Scheme 5  Design strategy of two-photon CO fluorescent probe with vinyl Ru(Ⅱ) complex as core

    图式 6  Ru-FA与甲醛反应的机理

    Scheme 6  Mechanism of reaction between Ru-FA and formaldehyde

    图式 7  化合物1~7的化学结构

    Scheme 7  Chemical structure of compounds 1~7

    图式 8  有机金属钌试剂的不同配位方式

    Scheme 8  Different coordination modes of organometallic ruthenium reagents

    图式 9  可能被P-gp外排的芳基Ru(Ⅱ)配合物

    Scheme 9  Aryl Ru(Ⅱ) complexes that may be effluxed by P-gp

  • 加载中
计量
  • PDF下载量:  8
  • 文章访问数:  224
  • HTML全文浏览量:  21
文章相关
  • 发布日期:  2019-11-01
  • 收稿日期:  2019-08-06
  • 接受日期:  2019-08-30
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

  1. 本站搜索
  2. 百度学术搜索
  3. 万方数据库搜索
  4. CNKI搜索

/

返回文章