English

• 近些年来，有机双硫化合物作为一种重要的中间体被广泛的应用于有机化学和生物化学当中，如阴离子的硫化作用^[1]、硫醇的保护^[2]、有机功能基团的氧化^[3]；它们也被用作药物输送系统的可分裂的连接^[4]，它还具有DNA的裂解特性^[5]，可稳定蛋白质中的缩氨酸，并负责蛋白质的二级和三级结构。在工业领域，有机双硫化合物已经用于橡胶和弹性体的硫化剂等方面^{[6, 7]}。

  目前，研究者开发了各种各样的对称有机双硫化物的合成方法，包括硫醇的氧化偶联^[8]，最常用的氧化试剂是空气、过氧化物、重金属氧化物和离子、卤素和卤代剂。最近的一些方法包括在光照条件下使用二氧化二酰亚胺^[9]、微波加热下的硒离子液体^[10]、1, 3, 5-三唑-2, 4, 6-三磷酸-2, 2, 4, 6, 6-6-六氯化碳^[11]、活化的碳-空气系统^[12]、PhSeZnCl^[13]、氧化铁纳米粒子^[14]、K+/CH₃CN/O₂^[15]、三溴化氢联吡啶复合物^[16]、(NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O/KBrO₃^[17]、六亚甲基四胺溴络合物^[18]、磺酰氯^[19]和其他氧化剂^[20~24]进行有机双硫化合物的合成，也可以由醇或有机硫氰酸酯^{[26, 27]}来制备。然而，这些方法或多或少都有一些缺点，如产率不高、需高温反应和重金属催化、条件苛刻、使用有毒试剂或强氧化剂等。因此，开发操作简单、温和、无金属并且绿色环保的方法将硫醇或硫酚转化成有机双硫化合物是非常有必要的。我们在研究过程中发现，在α, α, α-三溴苯乙酮存在的条件下，硫酚和硫醇很容易发生自身偶联反应产生双硫化合物，因此对该反应进行了系统研究。

  1.   实验部分

  1.1   仪器和试剂

  TENSOR 27傅里叶变换红外光谱仪，XT4-100B型熔点仪，Varian Inoova-400型核磁共振谱仪。

  对甲基苯硫酚、对甲氧基苯硫酚、对叔丁基苯硫酚、对氟苯硫酚、邻氯苯硫酚、邻氟苯硫酚、对硝基苯硫酚、庚硫醇、壬硫醇、苯代乙硫醇、1-硫基吡啶、3-三氟甲基-1-硫基吡啶、1-硫基喹啉、α, α, α-三溴苯乙酮、95%乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、三溴甲烷、苯甲醛、氢氧化钾、甲醇、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、石油醚、无水硫酸镁等均为市售分析纯级试剂。

  1.2   实验方法

  往反应容器里依次加入搅拌磁子、对甲基苯硫酚(1mmol)、三溴苯乙酮(0.5mmol)、95%乙醇(1mL)，在室温下搅拌反应至薄层色谱监测原料完全反应，粗产物直接用薄层层析纯化，使用石油醚和二氯甲烷为展开剂，得到产物2a。用类似的方法合成2b~2l。

  1.3   化合物的结构与表征

  对甲苯二硫醚(2a)：无色液体，产率95%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.34(d，J=5.2Hz，4H)，7.11(d，J=5.2Hz，4H)，2.29(s，6H)。

  4, 4′-二甲氧基二苯二硫醚(2b)：黄色固体，产率95%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.41(d，J=8.8Hz，4H)，6.85(d，J=9.2Hz，4H)，3.60(s，6H)。

  4, 4′-二叔丁基二苯二硫醚(2c)：白色固体，产率96%。熔点80~82℃(文献值^[28]83℃)；¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：7.46(d，J=8.4Hz，4H)，7.34(d，J=8.0Hz，4H)，1.30(s，18H)。

  双(4-氟苯基)二硫醚(2d)：无色液体，产率94%。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：7.60~7.59(m，2H)；7.38~7.34(m，2H)；7.13~7.03(m，4H)。

  双(2-氯苯基)二硫醚(2e)：白色固体，产率95%；熔点83~85℃ (文献值^[29]82~83℃)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.58~7.54(m，2H)，7.37~7.34(m，2H)，7.23~7.13(m，4H)。

  双(2-氟苯基)二硫醚(2f)：无色液体，产率97%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.60~7.58(m，2H)，7.26~7.23(m，2H)，7.13~7.03(m，4H)。

  4, 4′-二硝基二苯二硫醚(2g)：黄色固体，产率58%；熔点173~175℃(文献值^[30]175~177℃)。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：8.49(d，J=4.0Hz，4H)，8.27(d，J=9.2Hz，4H)。

  1, 2-二庚二硫醚(2h)：无色液体，产率69%。¹H NMR (400MHz，CD₃CD)δ：2.69(t，J=9.6Hz，4H)，1.70~1.65(m，4H)，1.41~1.39(m，4H)，1.34~1.29(m，12H)，0.92(t，J=9.6Hz，6H)；¹³C NMR (101MHz，CD₃CD)δ：47.99，47.77(2C)，47.36，47.15，46.93，38.40，31.49，28.82，28.60，28.02，22.25，12.99。

  1, 2-二壬二硫醚(2i)：无色液体，产率87%。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：2.68(t，J=14.8Hz，4H)，1.68~1.62(m，4H)，1.38~1.26(m，24H)，0.88(t，J=13.6Hz，6H)；¹³C NMR (101MHz，CDCl₃) δ：39.20，31.83，29.67，29.44，29.30，29.21，28.51，22.64，14.07。

  2, 2′-二硫二吡啶(2j)：黄色固体，产率65%；熔点55~57℃(文献值^[28]54.7~55.4℃)。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：8.83 (t，J=4.0Hz，2H)，8.12~8.03(m，4H)，7.71~7.68(m，2H)。

  1, 2-双(4-(三氟甲基)苯基)二硫醚(2k)：白色固体，产率97%。熔点57~59℃。¹H NMR (400MHz，CDCl₃) δ：7.45~7.43(m，2H)，7.02~6.98(m，4H)。

  1, 2-二(喹啉-2-基)二硫醚(2l)：白色固体，产率62%；熔点135~137℃。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：8.18(d，J=16Hz，2H)，8.09(d，J=8.0Hz，2H)，7.85(d，J=8.0Hz，2H)，7.78(t，J=14.8Hz，2H)，7.60(t，J=8.0Hz，2H)，7.42(d，J=8.0Hz，2H)。

  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件的优化

  以对甲基苯硫酚(1a)作为模板反应底物，在三溴苯乙酮的存在下，考察了溶剂对反应的影响，结果见表 1。溶剂种类对反应影响较大，当使用95%乙醇作为溶剂时，产物的产率达到95%(表 1，Entry8)，明显比其他有机溶剂(表 1，Entries1~7)的产率要高。同时，当使用氯化钠的饱和溶液、溴化钾的饱和溶液、氯化铵的饱和溶液(表 1，Entries 10~12)时，得到了中等到良好的产率；当使用溴化钠的饱和溶液(表 1，Entry 13)时，得到了较高的产率，为88%。综合考量，本实验选择95%乙醇作为反应溶剂。

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

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  Entry	Solvent	Yield/%
  1	CH2Cl2	80
  2	THF	94
  3	CH3OCH3	94
  4	CH3-Ph	61
  5	DMF	91
  6	CH3CN	46
  7a	CH3CH2OH	95
  8b	CH3CH2OH	93
  9	CH3OH	52
  10	饱和NaCl	52
  11	饱和KBr	67
  12	饱和NH4Cl	68
  13	饱和NaBr	88
  a 95%乙醇；b无水乙醇

  进一步考察三溴苯乙酮用量对反应产率的影响，结果如表 2所示。当1a与三溴苯乙酮用量摩尔比为10:3时，反应以79%的产率获得目标化合物2a (表 2，Entry 1)。当三溴苯乙酮的用量升高到1倍量时，反应产率降低为74% (表 2，Entry 4)。1a和三溴苯乙酮摩尔比为2:1时，反应产率达到最高，为95%(表 2，Entry 2)。综合看来，优化合成条件为以95%乙醇作为溶剂，底物与三溴苯乙酮的摩尔比为2:1。

  表 2

  

  表 2  三溴苯乙酮用量的优化

  Table 2.  Optimization of the equivalent of PhCOCBr₃

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  Entry	1a/PhCOCBr3(摩尔比)	Yield/%
  1	10:3	79
  2	2:1	95
  3	3:2	84
  4	1:1	74

  2.2   底物的扩展

  为了研究反应的底物适用范围，在优化反应条件下考察了多种苯硫酚类化合物，结果如表 3所示。首先，对芳香族类化合物进行了考察，发现芳环上含供电子基团(氟、氯、甲氧基、叔丁基)的化合物比含吸电子基团(硝基)的化合物获得更高的产率(表 3，Entries 1~7)；并且反应时间也较短；与此同时，底物为脂肪族和杂环类化合物时也表现出有较高的产率(Entries 8~12)。

  表 3

  

  表 3  反应底物的扩展

  Table 3.  Investigation of reaction substrates

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  Entry	Substrates	Products	Time/h	Yield/%
  1			3	95
  2			3	95
  3			3	96
  4			4	94
  5			4	95
  6			4	97
  7			5	58
  8			3	69
  9			3	87
  10			5	65
  11			5	97
  12			5	62

  2.3   反应机理

  为研究反应机制设计了控制实验。第一, 在反应体系中加入了3倍量2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物，得到了几乎百分之百的双硫化合物。第二, 在反应体系中加入过氧化苯甲酰也得出了类似的结果。上述实验证明，该反应是自由基偶联反应。然后该反应在氮气的条件或在黑暗的氧气环境下进行，均显示与模板反应一样的结果。实验结果表明该反应为不需要光照进行的自由基偶联反应。

  3.   结论

  本文成功建立了一种绿色、简洁、高效合成具有潜在生物活性的有机双硫类化合物的合成方法。该方法不仅具有合成路线简单、原料易得等优点，更重要的是为合成具有潜在生物活性的类天然有机双硫化合物提供了一种十分有效的途径。

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• 表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entry	Solvent	Yield/%
  1	CH2Cl2	80
  2	THF	94
  3	CH3OCH3	94
  4	CH3-Ph	61
  5	DMF	91
  6	CH3CN	46
  7a	CH3CH2OH	95
  8b	CH3CH2OH	93
  9	CH3OH	52
  10	饱和NaCl	52
  11	饱和KBr	67
  12	饱和NH4Cl	68
  13	饱和NaBr	88
  a 95%乙醇；b无水乙醇

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  表 2  三溴苯乙酮用量的优化

  Table 2.  Optimization of the equivalent of PhCOCBr₃

  Entry	1a/PhCOCBr3(摩尔比)	Yield/%
  1	10:3	79
  2	2:1	95
  3	3:2	84
  4	1:1	74

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  表 3  反应底物的扩展

  Table 3.  Investigation of reaction substrates

  Entry	Substrates	Products	Time/h	Yield/%
  1			3	95
  2			3	95
  3			3	96
  4			4	94
  5			4	95
  6			4	97
  7			5	58
  8			3	69
  9			3	87
  10			5	65
  11			5	97
  12			5	62

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