硒π酸催化合成含氮杂环化合物的研究进展

引用本文: 许阳, 廖礼豪, 赵晓丹. 硒π酸催化合成含氮杂环化合物的研究进展[J]. 化学通报, 2020, 83(11): 970-976. shu

Citation: Xu Yang, Liao Lihao, Zhao Xiaodan. Progress in the Synthesis of Aza-Heterocyclic Compounds via Selenium-π-Acid Catalysis[J]. Chemistry, 2020, 83(11): 970-976. shu

硒π酸催化合成含氮杂环化合物的研究进展

中山大学化学学院有机化学研究所生物无机与合成化学教育部重点实验室广州 510275

通讯作者: 赵晓丹男, 教授, 从事有机硫属化合物催化的有机合成化学研究。E-mail:zhaoxd3@mail.sysu.edu.cn

基金项目:

国家自然科学基金项目（21772239，91856109）资助

摘要: 含氮杂环化合物具有独特的生理和药理活性，它们的高效合成引起了广大科研工作者的研究兴趣。近年来，发展了不同的合成方法制备含氮杂环化合物。其中，硒π酸催化合成含氮杂环化合物的合成方法因反应条件温和、操作简单、区域选择性和官能团兼容性好的优点受到越来越多的关注。本文综述了近些年来硒π酸催化合成含氮杂环化合物如吲哚衍生物、四氢吡咯衍生物、二氢喹嗪衍生物、噁唑衍生物、吡唑并喹唑啉酮类衍生物、异喹啉类衍生物及2-咪唑烷酮衍生物等的研究进展。

关键词:

English

氮杂环结构单元广泛存在于天然产物和药物中^[1~7]。例如，含有吲哚结构单元的Zolmitriptan(见图式 1)是用于治疗偏头痛的抗抑郁和抗焦虑药物^[1]；含有四氢吡咯结构的Broussonetines是具有良好葡糖苷酶抑制剂活性的化合物^[2]；含有2-咪唑烷酮结构的Biotin(维生素H)是维持人体生长发育和正常机能的必要营养素^[3]。由于含氮杂环化合物有着重要的价值，发展高效的方法来构建这些化合物具有重要意义。在过去的几十年中，合成化学家已经发展了大量的方法来合成各种不同类型的含氮杂环化合物^{[8, 9]}，并且取得了巨大的成功。尽管发展的方法能够满足合成上大部分的需求，这些方法仍具有一定的局限性，例如存在使用高毒性的贵重金属催化剂、反应条件苛刻、反应的区域和立体选择性较差等问题，难以构建一些有价值的含氮杂环化合物。因此，发展新的方法在温和条件下高效地构建含氮杂环化合物以弥补已有合成方法的不足是研究者努力追求的目标。

图式 1

图式 1. 代表性的含氮杂环结构的天然产物和药物

Scheme 1. Representative natural products and drugs of aza-heterocyclic compounds

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亲电硒催化的有机合成包括硒键供体^[10]、三取代硒盐^[11]以及硒π酸^[12]参与催化的反应。而在含氮杂环化合物的合成中，以二硒醚作为催化剂前体的硒π酸催化反应应用最为广泛。二硒醚属于非金属化合物，有着特殊的性质，能够作为催化剂前体配合合适的氧化剂实现烯、炔烃的转化并生成各种官能化的目标产物。硒π酸催化的基本原理为：二硒醚被氧化剂氧化为硒π酸后活化反应底物中的不饱和碳碳键，形成硒鎓离子。该鎓离子接受亲核试剂的进攻后，分子中的硒物种再次被氧化，发生消除或亲核取代反应得到不饱和键官能化的产物。1979年，Sharpless首次报道了硒π酸催化的烯烃的烯丙基氯化反应^{[13, 14]}，之后这个领域受到世界其他不同研究小组的关注。在2013年之前，该领域发展较为缓慢，相关的研究报道较少，通常只停留在烯烃的烯丙基羟基化和酯化反应中，研究也不够深入^[15~17]。但是，由于硒π酸催化所使用的催化剂前体二硒醚较容易获得并具有其他π酸催化剂不具备的独特的性质，即对于碳碳不饱和键的独特的亲电性使其反应区域选择性较好^[12]，且硒π酸催化的反应具有条件温和、实验操作简单等优点，该领域在近些年来受到越来越多的关注^[18~22]。特别地，这种催化为含氮杂环化合物的合成带来新的契机(图式 2)。笔者课题组一直致力于有机硒催化，并且在硒π酸催化的含氮杂环化合物的合成中取得重要进展。本文将以我们的研究为基础，综述了近几年来本研究组以及其他研究组在硒π酸催化合成含氮杂环化合物研究中的进展。

图式 2

图式 2. 硒π酸催化合成含氮杂环化合物的应用

Scheme 2. The application of synthesis of aza-heterocyclic compounds via selenium-π-acid catalysis

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1.   吲哚衍生物的合成

2015年，Breder等^[23]利用邻氨基苯乙烯类或邻氨基乙烯基吡啶类化合物1作为底物，完成了吲哚衍生物2的合成(图式 3)。优化反应条件为:二苯二硒醚((PhSe)₂)作为催化剂前体，N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)为氧化剂，甲苯为溶剂，反应需要在高温条件下进行。

图式 3

图式 3. 硒π酸催化吲哚衍生物的合成

Scheme 3. Selenium-π-acid catalyzed synthesis of indole derivatives

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同年，Zhao等^[24]报道了利用邻氨基苯乙烯类化合物3作为底物，以NFSI为氧化剂、二苯二硒醚为催化剂前体，实现吲哚衍生物4的构建。该反应机理为：首先，(PhSe)₂被NFSI氧化断裂Se-Se键形成硒π酸物种PhSeX；而后该硒π酸物种活化底物3的碳碳双键形成硒鎓离子3a；该硒鎓离子被邻近的磺酰胺基进攻完成五元含氮杂环3b的构建；最后，3b分子中的PhSe基团被NFSI氧化形成中间体3c，进而引发消除过程生成吲哚衍生物4和PhSeX，PhSeX重新进入催化循环(图式 4)。

图式 4

图式 4. 吲哚衍生物的合成

Scheme 4. Synthesis of indole derivatives

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该反应采用二氧六环作为溶剂，在30℃的条件下进行，反应的产率优良。在研究中还发现, 使用邻氨基苯乙烯5作为底物时，生成了苯基重排的吲哚衍生物6，且具有单一选择性。推测重排的机理为：在反应中首先生成了中间体5a，而后该中间体中的PhSe基团被氧化离去，生成碳正离子5b，之后发生苯基迁移形成中间体5c，最后发生质子消除生成吲哚衍生物6(图式 5)。该重排反应产率高，选择性好，为2, 3位官能化的吲哚衍生物的合成提供了一条新的途径。

图式 5

图式 5. 经过重排合成吲哚衍生物

Scheme 5. Synthesis of indole derivatives via rearrangement

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2.   四氢吡咯、哌啶、七元含氮杂环化合物的合成

2016年，Zhao等^[25]利用硒π酸催化合成了四氢吡咯、哌啶、七元含氮杂环化合物。在反应中，采用二苯二硒醚作为催化剂前体，N-氟吡啶盐FP-OTf作为氧化剂，在NaF的存在下，不饱和胺类化合物7经过分子内胺化反应能够生成从五元到七元的杂环化合物。重要的是，(Z)和(E)-式的烯烃原料均可以转化为含反式烯烃的目标产物，这在合成上有很大的便利。另外，有趣的是，在合成四氢吡咯衍生物时，使用1倍化学计量的NaF时，较高产率地生成四氢吡咯衍生物8；使用0.5倍量的NaF时，则较高产率地生成七元含氮杂环化合物10(图式 6)。推测的原因为：化合物10是由反应中形成的HF促进四氢吡咯衍生物8重排而形成。该反应不仅条件温和，还具有好的区域选择性，可以通过调节添加剂的量选择性地合成所需化合物。

图式 6

图式 6. 分子内胺化构建含氮杂环化合物

Scheme 6. Synthesis of N-heterocycles via intramolecular amination

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作者提出了与图式 4类似的反应机理。首先，形成的硒π酸与不饱和胺7的双键结合形成硒鎓离子，而后磺酰胺基进攻硒鎓离子成环，最后经过氧化消除得到预期的含氮杂环化合物8。值得一提的是，研究表明该反应中7b的PhSe基团的氧化是FP-OTf所导致，而非活性试剂PhSeF或PhSeOTf所致。

3.   二氢喹嗪衍生物的合成

2017年，Zhao等以2, 4, 6-三甲基吡啶盐([TMPyF]⁺[BF₄]^-)为氧化剂，Selectfluor作为共氧化剂，二苄基二硒醚作为催化剂，使用烯基吡啶11为底物，完成了二氢喹嗪衍生物结构12的构建(图式 7)^[26]。

图式 7

图式 7. 二氢喹嗪衍生物的合成

Scheme 7. Synthesis of dihydroquinolizidine derivatives

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推测该反应机理为：首先二苄基二硒醚被Selectfluor或[TMPyF]⁺[BF₄]^-氧化形成硒π酸BnSeX；随后，BnSeX与具有吡啶基的不饱和烯烃11反应形成硒鎓离子中间体11a；之后，吡啶基N进攻硒鎓离子生成中间体11b；而后经过BnSe基团的氧化消除得到目标产物12并生成BnSeX进入催化循环(图式 7)。该反应使用共氧化剂实现二氢喹嗪衍生物的合成，为硒π酸催化体系中氧化剂的选择提供了新的思路。不仅如此，该反应合成的二氢喹嗪衍生物是合成许多天然产物的前体化合物，有着广泛的应用。

4.   六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚衍生物的合成

2017年，Ishihara等^[27]以N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氧化剂，二苯二硒醚和碘作为催化剂，在0℃联合催化由色氨酸衍生物13关环生成氯代的六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚衍生物14。与前述反应机理不同的是，该反应首先使用I₂与(PhSe)₂反应断裂Se-Se键生成硒π酸PhSeI，而后被NCS氧化生成活性更高的硒π酸物种13a，13a与吲哚含氮五元环的双键反应形成硒鎓离子；而后硒鎓离子被邻近氨基进攻构建了五元含氮杂环结构13b；富电子吲哚环诱导13b脱硒形成亚胺阳离子中间体13c和PhSeI，13c被亲核试剂Cl^-进攻生成氯代的六氢吡咯并吲哚衍生物14，而PhSeI与NCS反应形成13a进入催化循环(图式 8)。该方法完成了色氨酸衍生物的氯环化，且产率较高，引入了碘联合催化丰富了硒π酸的催化体系，在(-)-Psychotriasine和(-)-Acetylardeemin的全合成中有着非常显著的作用。

图式 8

图式 8. 六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚衍生物的合成

Scheme 8. Synthesis of hexahydropyrrol[2, 3-b]indole derivatives

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5.   噁唑衍生物的合成

2018年，Zhao等^[28]运用硒π酸催化完成了噁唑衍生物的合成：应用Selectfluor作为氧化剂，二苯二硒醚作为催化剂使炔烃15与腈类化合物16及水反应，完成了炔烃的N, O-双官能化反应(图式 9)。该反应机理是：首先二苯二硒醚被Seletfluor氧化断键形成硒π酸PhSeX；PhSeX与炔烃15反应形成烯硒鎓离子15a，该鎓离子异构化为相对稳定的烯酮亚胺离子15b；该离子先后接受亲核试剂乙腈和水的进攻形成中间体15d，并进一步异构成中间体15e；15e被Selectflour氧化为15f；在碱的作用下该分子的羰基发生分子内S_N2亲核取代反应完成产物17结构的构建并生成PhSeX完成硒催化剂的循环再生(图式 9)。值得一提的是，在所有烷基炔酰胺的反应中，这种S_N2亲核取代反应优先于β-H消除反应发生。

图式 9

图式 9. 多取代噁唑衍生物的合成

Scheme 9. Synthesis of multisubstituted oxazole derivatives

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不仅如此，在使用相同催化剂并加大Selectfluor的用量时，该体系可以催化N-丙炔酰胺18与水反应，生成噁唑醛19。首先，硒π酸PhSeX与N-丙炔酰胺18反应生成烯硒鎓离子；该鎓离子中羰基进攻硒三元环形成中间体18a，该中间体芳构化为18b；18b经历氧化过程，而后接受亲核试剂水的进攻生成18d；18d中羟基被Selectfluor氧化生成噁唑醛19(图式 10)。

图式 10

图式 10. 噁唑醛衍生物的合成

Scheme 10. Synthesis of oxazole aldehyde derivatives

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上述反应将硒π酸催化运用于炔烃的双官能化一步成环完成噁唑衍生物的合成，且对于官能团的兼容性较好，拓展了硒π酸催化在炔烃双官能化方面的应用。

6.   吡唑并喹唑啉酮衍生物的合成

2019年，Zhang等^[29]以NFSI为氧化剂，二苯二硒醚为催化剂，使用3-氨基-2-烯基喹唑啉酮类化合物20为底物，完成分子内关环反应进而构建吡唑并喹唑啉酮类化合物21。该反应机理为：首先NFSI氧化二苯二硒形成硒π酸20a；而后其与3-氨基-2-烯基喹唑啉酮类化合物20反应生成硒鎓离子20b；之后分子内氨基进攻鎓离子三元环，得到中间体20c；该中间体经过消除得到目标产物21及二苯二硒完成硒催化剂的循环再生(图式 11)。该反应产率较高，官能团兼容性较好，为吡唑并喹唑啉酮衍生物的合成提供了新的思路。值得一提的是，该反应在放大至克级规模时仍有较好的收率，体现了较高的实用性。

图式 11

图式 11. 吡唑[5, 1-b]并喹唑啉酮衍生物的合成

Scheme 11. Synthesis of pyrazolo[5, 1-b]quinazolinone derivatives

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7.   异喹啉衍生物的合成

2019年，Zhao等^[30]以NFSI为氧化剂，二苯二硒醚为催化剂，使用烯腙或烯肟22为原料，通过分子内的Aza-Wacker反应完成异喹啉类化合物23或24的合成。该反应机理与图式 11的类似，不同的是，作者认为起催化作用的硒π酸是PhSeX；同时，该反应中进攻鎓离子的原子是亚胺基上的N，因而最终得到了异喹啉类化合物结构23及24(图式 12)。该反应条件温和，产率较高，且使用腙及肟作为氮源，丰富了硒π酸催化的烯烃C—H键胺化反应。

图式 12

图式 12. 异喹啉衍生物的合成

Scheme 12. Synthesis of isoquinoline derivatives

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8.   2-咪唑烷酮、2-噁唑烷酮衍生物的合成

2019年，Denmark等^[31]利用手性硒π酸催化剂实现了2-咪唑烷酮及2-噁唑烷酮衍生物的对映选择性合成。在该反应中，其使用[TMPyF]⁺[BF₄]^-为氧化剂、尿素或氨基甲酸衍生物26为双官能化试剂、手性二硒醚为催化剂，实现了烯烃25的不对称双胺化，进而对映体选择性地合成了2-咪唑烷酮衍生物27或2-噁唑烷酮衍生物28(图式 13)。

图式 13

图式 13. 手性咪唑烷酮、噁唑烷酮衍生物的合成

Scheme 13. Synthesis of chiral imidazolidinone and oxazolidinone derivatives

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该反应机理为：首先，手性二硒醚Se-cat^*被氧化剂[TMPyF]⁺[BF₄]^-氧化为硒π酸ArylSeF，并生成三甲基吡啶；而后该硒π酸活化烯烃25的碳碳双键形成硒鎓离子中间体25a，这一步很可能是对映体选择性产生的原因；之后尿素或氨基甲酸衍生物26在三甲基吡啶作用下进攻硒鎓离子使之开环形成中间体25b，在此过程中，这种分子间亲核开环反应很可能是该催化循环的决速步，且当烯烃底物中没有芳基取代基时，其形成的硒鎓离子因为开环后形成的碳正离子不能被芳基稳定，开环反应会变得特别慢；而后25b被氧化剂[TMPyF]⁺[BF₄]^-氧化形成中间体25c进而引发分子内的亲核取代反应形成2-咪唑烷酮衍生物27或2-噁唑烷酮衍生物28和ArylSeF完成催化循环(图式 13)。

该反应是首个使用手性硒π酸催化剂催化的烯烃不对称双胺化反应，对于许多反式-1, 2-二取代烯烃都有较好的产率和较高的对映体选择性。为具有对映体选择性的2-咪唑烷酮或2-噁唑烷酮衍生物的合成提供了新的思路。

9.   结语

综上所述，硒π酸催化为含氮杂环化合物的合成带来新的机遇，而且效果显著。然而，硒π酸催化含氮化合物的合成仍然存在局限，尚有较多问题需要去解决，例如底物的适应范围和氮源的多样性需要进一步提升以及需要开发价廉、环保、绿色的氧化剂等。期待硒π酸催化为含氮杂环化合物的合成带来更多的惊喜。
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图式 1 代表性的含氮杂环结构的天然产物和药物

Scheme 1 Representative natural products and drugs of aza-heterocyclic compounds

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图式 2 硒π酸催化合成含氮杂环化合物的应用

Scheme 2 The application of synthesis of aza-heterocyclic compounds via selenium-π-acid catalysis

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图式 3 硒π酸催化吲哚衍生物的合成

Scheme 3 Selenium-π-acid catalyzed synthesis of indole derivatives

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图式 4 吲哚衍生物的合成

Scheme 4 Synthesis of indole derivatives

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图式 5 经过重排合成吲哚衍生物

Scheme 5 Synthesis of indole derivatives via rearrangement

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图式 6 分子内胺化构建含氮杂环化合物

Scheme 6 Synthesis of N-heterocycles via intramolecular amination

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图式 7 二氢喹嗪衍生物的合成

Scheme 7 Synthesis of dihydroquinolizidine derivatives

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图式 8 六氢吡咯[2, 3-b]并吲哚衍生物的合成

Scheme 8 Synthesis of hexahydropyrrol[2, 3-b]indole derivatives

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图式 9 多取代噁唑衍生物的合成

Scheme 9 Synthesis of multisubstituted oxazole derivatives

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图式 10 噁唑醛衍生物的合成

Scheme 10 Synthesis of oxazole aldehyde derivatives

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图式 11 吡唑[5, 1-b]并喹唑啉酮衍生物的合成

Scheme 11 Synthesis of pyrazolo[5, 1-b]quinazolinone derivatives

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图式 12 异喹啉衍生物的合成

Scheme 12 Synthesis of isoquinoline derivatives

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图式 13 手性咪唑烷酮、噁唑烷酮衍生物的合成

Scheme 13 Synthesis of chiral imidazolidinone and oxazolidinone derivatives

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