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• 近20年来，唑类化合物由于其高效的生物活性而引起农药界和医药界人士的关注^[1]。在各种唑类化合物中，吡唑类化合物因广泛的生物活性而备受人们青睐^[2]。自从1883年Knott发现含吡唑环的安替比林具有镇痛消炎及退热作用和1946年Thampson^[3]报道了2-吡唑-5-酮能抑制作物生长以来，相继有专利和文献报道多种具有良好生物活性的吡唑类化合物。此类化合物因其高效、低毒和结构多样性而在农药以及医药中扮演着举足轻重的角色。特别是近年来，不断有新的吡唑类化合物商品化，如绿叶宁、安种宁、茂叶宁、唑菌胺酯等。式(1) 中所示化合物A在40mg/L时对甜菜褐斑菌的抑制率达100%^[4]；化合物B在浓度为100mg/L时对稻瘟病菌的防效为100%^[5]；化合物C由日本Mitsubishi化学公司研发，200mg/L时对水稻稻瘟病的防效为95%^[6]；化合物D在200mg/L时对马铃薯晚疫病的防效为95%～100%^[7]。吡唑醚类化合物E在250mg/L时对水稻枯萎病和小麦锈病的防效为100%^[8]；化合物F^[8]的抗金黄色葡萄球菌活性的MIC(最小抑制浓度)值为0.5mg/L，抗流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌的MIC值均为4mg/L。2005年，杨丽敏等^[9]合成含氯羧酸吡唑醛肟酯类化合物G，其对甜菜褐斑菌的抑制率达92%以上，对棉花枯萎病菌抑制率达92%以上，对水稻纹枯病菌抑制率达90%以上。

  一直以来，吡唑类结构都是由肼类化合物和1,3-二羰基化合物或其对应的1,3-亲电化合物合成得到，或通过分子间[3+2]环化实现碳氮键和碳碳键的连接来合成^[10～13]。近10年，来如何高效合成有选择性取代基的吡唑类化合物已成为研究重点。本文主要对吡唑类结构及其衍生物的合成方法作分类阐述。

  1   1,3-亲电性化合物和肼类环化

  1,3-亲电性化合物和肼类环化方法在合成吡唑类结构研究领域一直占有重要地位。下面分别介绍以1,3-二羰基化合物、α,β-不饱和羰基类化合物和β-位上带有离去基团的α,β-不饱和羰基化合物为原料合成吡唑类化合物的方法。

  1.1   以1,3-二羰基化合物为原料

  1.2   以α,β-不饱和羰基类化合物为原料

  1.3   以β-位上带有离去基团的α,β-不饱和羰基化合物为原料

  1.1.2   β-酮酯类化合物

  β-酮酯化合物8和肼类物质9环化得到吡唑类衍生物10，经过反应得到3位是氯和5位是甲酰基的产物11，羟胺盐酸盐和三氟乙醇(TFE)再经回流反应生成肟，最后转变成带有氰基的化合物12，12在不同条件下反应分别得到13和14 (式(3))^[16]。

  1.1.1   1,3-二酮化合物

  Elguero等^[14]提出了关于不对称1,3-亲电性化合物与肼类反应通用的反应机理(式(2))。不对称1,3-二羰基化合物1和带有取代基的肼2发生类似羟醛缩合反应。由于2上两个氮原子都有可能与化合物1上的1,3位置发生反应，先生成位置异构体3a和3b，这一步反应是可逆的，但是接下来的失水反应是不可逆的，3a和3b通过相似的反应机理得到最终位置异构产物7a和7b。

  Singh等^[15]用1(R₁=4-MeOC₆H₄，R₂=Me，CF₃，-C₃H₇，4-/2-吡啶基)和2(R=4-MeO/O₂N/ H₂NO₂SC₆H₄，2-HOH₂C-4-Me(H₂N)O₂SC₆H₃)进行反应研究。用乙醇作溶剂，当R是4-MeOC₆H₄、H₂NO₂SC₆H₄、2-HOH₂C-4-MeO₂SC₆H₃、Me或n-C₃H₇时，生成物7a和7b的比例在1:1到1:3之间。可以看出当，R是供电子基团时，7b构型产物偏多；相反，当R是吸电子基团的4-硝基苯肼时，在同样的条件下反应，得到的7a和7b的比例是3:1。由此可见，带有吸电子基团的肼类参与反应有助于7a构型产物的生成。在中性或碱性的媒介里，所有类型的1参与反应生成7b的选择性达到96%～100%。

  1.1.3   1,3-二酮酯类化合物

  酮类化合物15和草酸二乙酯16在碱性条件下经Claisen缩合反应得到1,3-二酮酯类化合物17，而后与水合肼环化得到吡唑类化合物18；再经水解和与胺反应得到酰胺化合物20，最后还原得到化合物21(式(4))，该类化合物具有调控钙释放激活钙离子通道的功效^[17]。

  1.2.1   烯酮

  烯酮22和肼类化合物可由区域和立体选择性环化反应得到具手性的化合物23，研究表明，以N-苯基肼为原料的反应收率要比N-烷基肼的高。23在温和的碱作用下生成三取代的吡唑衍生物26；也可以先用正丁基锂将23的4-位上的氢除掉，再和碘代烷发生取代得到24，随后在强碱作用下得到1,3,4,5-取代的吡唑衍生物25(式(5))^[18]。

  1.2.2   炔酮

  α,β-不饱和炔酮27和N-乙酰基肼反应可得到中间体28，再脱水、碘代得到吡唑衍生物29(式(6))^[19]。该路线可在温和条件下得到终产物，是一条较好的工艺路线。

  在第一步反应中，当中的芳基上连有强的供电子基团时，会使得苯环呈富电子状态，反应时间延长4倍，产物的收率也偏低；与之相反，当R₁中的芳基上连有强的吸电子基团时，反应时间为6h，收率也较高。随着R₁基团吸电子能力增加，收率也呈上升趋势。第二步反应中使用氯化碘对杂环衍生物进行脱水碘化，是该路线的一个亮点^[19]。

  1.3.3   硫代/硅烷/卤素取代吡唑类的合成

  硫代吡唑类化合物通常由α-羰基二硫缩烯酮作为1,3亲电合成单元与肼类环化得到^[26]。Elgemie等^[27]用2-硫代酰脲衍生物37与二硫化碳等试剂反应得到盐38，经亲核取代后得到39，再与肼类回流得到硫取代吡唑衍生物40(式(10))。

  Calle等用阮尼镍催化氢化41得到42，再和肼类环化得到43和44。当用甲基肼作为亲核试剂时，得到43和44的混合物；当用其他类型的肼类时，只得到43(式(11))^[28]。

  化合物45和二甲基肼在室温下反应得到卤

  素取代的吡唑衍生物48(式(12))^[29]。反应机理见式(11) ，先生成β,β-二卤素烯酮的最初形态46，接着二甲胺分子内亲核进攻乙烯基团上的β-碳原子，得到47，最后去甲基化得到48。该反应得到的副产物不溶于有机溶剂，可通过过滤去除。该合成工艺路线成熟，可用于放大生产48。

  1.3.1   含芳基取代基吡唑类衍生物的合成

  Silva等^[20]报道由带有芳基的α,β-不饱和羰基化合物30与肼发生环化反应，合成了芳基取代的吡唑类化合物。由于电子的转移有两条路径，在甲醇中回流条件下，可分别通过路径a、b得到产物31和32(式(7))。

  1.3.2   3/4/5-酯基吡唑类衍生物的合成

  自从1981年Nahm等^[21]发现N-甲氧基-N-甲基酰胺

  后，经30多年的发展，Weinreb酰胺(WAs)作为酰化试剂已被广泛应用于有机合成。Tobias等^[22]利用WAs 34和不常用的炔酸酯33在低温下反应，得到α,β-不饱和羰基化合物35。Herrmann等^[23]和Midland等^[24]报道使用锂盐与酮类反应要比钠盐与酮类反应收率要高。35和肼类化合物在微波中反应，环化得到3位上是酯基取代的吡唑类化合物36(式(8))。其中，35生成的反应机理为，钠盐和WAs先形成螯合物，再生成中间体，通过A、B两条电子转移路径，得到两个位置异构的产物(式(9))^[25]。

  2   1,3-偶极环化反应

  1957～1958年间，Huisgen等在研究重氮烷烃的加成反应机理中，首次提出了1,3-偶极环加成的概念，进行了大量的实验工作并发展和预示了某些1,3-偶极体系^[30]，为近代1,3-偶极环加成反应的理论研究和合成应用奠定了重要的基础^[31]。1,3-偶极环加成反应也可作为合成取代吡唑类最有效的途径之一。三种主要的1,3-偶极体系分别是重氮烷体系、肼亚胺体系和甲亚胺亚胺体系，这三种体系分别和烯烃或炔烃反应得到含氮的五元杂环化合物(式(13))^{[10, 11]}。

  2.1   重氮烷偶极体系

  重氮烷偶极体系与重键发生环加成反应能导入两个氮原子，形成吡唑类化合物。但是，由于重氮化合物的毒性及其易爆性，使得它的制备变得困难。Aggarwal等^[32]为了解决上述问题，提出了一锅法反应制备吡唑类化合物：醛和对甲苯磺酰肼反应，在碱的作用下生成重氮化合物，再和炔反

  应生成3/5-取代基吡唑类化合物。式(14a)中，由48和苯乙炔或3-乙炔基吡啶反应得到51，选择性非常高。制备只有3位有取代基的吡唑衍生物，就需要重氮化合物和乙炔反应，但考虑到乙炔是易挥发性气体，且在大气压下它的沸点只有-83℃，操作起来很不方便。Aggarwal等就用带有易离去基团的烯烃代替乙炔，一锅法制备目标产物(式(14b))。好的离去基团可以很快发生消去反应，避免了氮气的生成，所以离去基团的选择至关重要。最终研究者选择了一乙烯基咪唑和52反应得到3-取代吡唑54。

  2.2   腈亚胺偶极体系

  在传统的腈亚胺与1,3-偶极体系反应合成吡唑类衍生物的方法中，要用到单一的碱(如三乙胺)和非极性溶剂(如苯)，但是从环境角度来看，大量使用有机溶剂不利于环保，而且产生大量废盐。Tamer等^[33]用烯胺55在Mg-Al水滑石催化剂的作用下生成重氮中间体56，再和烯酮57在微波的加热下生成中间体58，最后发生消去反应生成吡唑衍生物59(式(15))。该合成路线经济且环境友好，使用无机催化剂，并用微波代替传统加热，反应时间大大缩短，产率也得到提高。

  2.3   甲亚胺亚胺偶极体系

  斯德酮是一类具有介离子结构的五元杂环化

  合物，由于其结构的特殊性，以及它的某些衍生物具有生物和药物活性而引起人们的兴趣^{[34, 35]}。Browne等^[36]用斯德酮60和炔烃反应得到吡唑衍生物61，在丁基锂和亲电化合物的作用下得到62(式(16))。

  3   其他合成吡唑环的方法

  Nair等^[37]报道了一种新颖的合成1,3,4,5-取代的吡唑衍生物的方法，首先，三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯63反应生成两性离子64，再和缺电子烯酯65反应得到中间体66，亲核进攻酯基上的碳得到叶立德67，接着经过酯基上的碳和氮的迁移、闭环、三苯基膦氧化物的消除和双键的异构化，得到最终的吡唑衍生物68(式(17))。

  4   结语

  吡唑是一类含有两个处于相邻位置氮原子的五元杂环，其结构含有多个可修饰位点(1,3,4,5位)，能较容易地进行吡唑类衍生物多样性的合成。吡唑类衍生物具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗血管生成、消炎、抗抑郁等，因而无论是作为药物中间体，又或者是它本身，其合成方法的研究都成为研究者们关注的重点。目前，吡唑类化合物的合成方法众多，也相继有很多具有高活性、高选择性和可作为医药开发的新型化合物被发现，但是，更方便地合成含多种取代基的吡唑类衍生物，并且使该工艺能够实现放大化，仍是广大合成研究工作者们需努力的方向。

  当前，在世界各地多种疾病给人类健康带来的危害越来越严重，寻找和发现具有高活性、高安全性、低毒以及对环境危害最低的药物新品种，给人类提供所需的药物是当前药物化学家们的首要任务。相信今后研究人员还会发现新的方法、新的技术来合成吡唑类结构，并将其工艺进行优化，更高效地得到想要的产物，进而不断丰富有机合成方法学的内容，并将吡唑类化合物运用到更广泛的领域。

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