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• 在有机合成反应中，过渡金属络合物催化的碳-碳键的交叉偶联反应一直是人们研究的热点^[1]。其中，钯催化的偶联反应占据了很大的比例。在有机合成中，金属钯催化C-X(X=C、N、O等元素)交叉偶联反应制备芳基化合物已经成为了一种成键策略及制备模式^[2]。在各种钯催化的交叉偶联反应中，应用最广泛的催化剂是零价钯催化剂Pd(PPh₃)₄。但是由于零价钯价格昂贵，且对空气敏感，容易失活，因此选择合适的配体来稳定和活化催化剂是提高钯催化剂的使用寿命的有效方法之一。

  1, 1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(Ⅱ) (dppf)PdCl₂、1, 1′-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(Ⅱ) (dtbpf)PdCl₂、1, 1′-双(二苯基膦)二茂铁二溴化钯(Ⅱ) (dppf)PdBr₂、1, 1′-双(二叔丁基膦)二茂铁二溴化钯(Ⅱ) (dtbpf)PdBr₂四种二价钯催化剂由于具有较好的稳定性和较高的催化活性，引起化学合成工作者的极大关注。研究表明，(dppf)PdCl₂、(dppf)PdBr₂这两种催化剂在Suzuki偶联^[3~6]、Stille偶联^[7]、卤代芳烃与芳胺之间的偶联^[8]、卤代芳烃与多胺之间的偶联^[9]、以六氟磷酸三吡咯烷基溴化鏻(PyBroP)为活化剂催化2-羟基吡啶或2-羟基喹啉或α-萘酚与苯硼酸的偶联^[10]、苯乙炔的聚合^[11]等反应中具有广泛的应用。此外，研究还表明，(dtbpf)PdCl₂、(dtbpf)PdBr₂这两种催化剂在催化Suzuki偶联^[12]、卤代芳烃与α-芳酮之间的偶联^{[13, 14]}、Heck反应^[15]、端炔化合物与苯乙烯三氟硼酸钾之间的偶联^[16]等反应中具有广泛的应用。本文比较研究了这四种催化剂在构建基于噻吩、苯并噻二唑、吡啶以及芳胺类有机功能分子骨架中的催化性能。

  1.   实验部分

  1.1   试剂与仪器

  四氯钯酸钠、四溴钯酸钠(纯度≥98%，贵研铂业股份有限公司)，1, 1′-双(二苯基膦)二茂铁(纯度≥99%，郑州海阔光电材料有限公司)，1, 1′-双(二叔丁基膦)二茂铁(纯度≥98%，武汉朋和科技有限公司)，其他所用试剂均为市售分析纯级。

  ¹H NMR谱分别采用AVANCE Ⅲ 500MHz核磁共振谱仪、Bruker 400MHz核磁共振谱仪及Mecury 300MHz核磁共振谱仪测定。

  1.2   配合物的制备

  1, 1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)的制备  氩气保护下，将2.77g (5.00mmol) dppf配体置于三颈圆底烧瓶中，并用适量四氢呋喃溶解，50℃加热搅拌，溶液变为澄清的淡黄色。滴加1.47g (5.00mmol)四氯钯酸钠水溶液，反应10min后撤除加热，降至室温，抽滤，分别用乙腈、乙醚、去离子水各洗2次。真空干燥箱干燥7.5h，得深红色固体3.38g，产率(以钯含量为基准进行计算，下同)为92.35%。取适量固体溶于CH₂Cl₂中培养单晶，缓慢扩散20d后，得到红色块状晶体。¹H NMR (500MHz，CDCl₃)δ:7.89(s，8H)，7.49(s，4H)，7.38(s，8H)，4.39(s，4H)，4.18(s，4H)；文献值^[17]：¹H NMR (CDCl₃)δ:7.25~7.50、7.68~8.00(m，20H)，4.13~4.23、4.30~4.41(m，8H)。

  1, 1′-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(Ⅱ)的制备  氩气保护下，将2.37g (5.00mmol) dtbpf配体置于三颈圆底烧瓶中，并用适量四氢呋喃溶解，50℃加热搅拌，溶液变至澄清透明的红棕色溶液。滴加1.47g (5.00mmol)四氯钯酸钠水溶液，反应10min。撤除加热，悬蒸除去溶剂，固体用乙腈、乙醚、去离子水各洗两次，置于真空干燥箱中烘干，得到红褐色固体2.93g，产率为89.88%。取适量固体溶于CHCl₃中培养单晶，缓慢扩散30d后，得到红棕色片状晶体。¹H NMR (500MHz，CDCl₃)δ:4.63(s，4H)，4.47(s，4H)，1.67(s，36H)。其单晶及³¹P NMR数据参见文献[13]。

  1, 1′-双(二苯基膦)二茂铁二溴化钯(Ⅱ)的制备  氩气保护下，2.08g将(3.76mmol) dppf配体置于三颈圆底烧瓶中，并用适量四氢呋喃溶解，50℃加热搅拌，溶液变为澄清的淡黄色。滴加1.77g (3.76mmol)四溴钯酸钠的50mL水溶液，反应10min，撤除加热，降至室温，抽滤，分别用乙腈、乙醚、去离子水各洗2次。真空干燥箱干燥7.5h，得到棕褐色固体2.47g，产率为80.00%。¹H NMR (500MHz，CDCl₃)δ:7.89(dd，J=11.2、7.9Hz，8H)，7.48(t，J=7.3Hz，4H)，7.38(t，J=7.1Hz，8H)，4.38(s，4H)，4.16(s，4H)。与文献[18]的数据基本一致。

  1, 1′-双(二叔丁基膦)二茂铁二溴化钯(Ⅱ)的制备  氩气保护下，将1.78g (3.76mmol) dtbpf配体置于三颈圆底烧瓶中，并用适量四氢呋喃溶解，50℃加热搅拌，溶液变至澄清透明的红棕色溶液。滴加1.77g (3.76mmol)四溴钯酸钠的50mL水溶液，反应10min。撤除加热，旋蒸除去溶剂，固体用乙腈、乙醚、去离子水各洗两次，真空干燥箱中烘干，得到红棕色固体2.7g，产率为97.10%。¹H NMR (500MHz，CDCl₃)δ:6.23(s，4H)，4.14(s，4H)，1.53(s，36H)。

  1.3   催化性能评价

  为了研究上述(dppf)PdCl₂、(dtbpf)PdCl₂、(dppf)PdBr₂和(dtbpf)PdBr₂四种钯催化剂在构建基于噻吩、苯并噻二唑、萘等有机功能分子合成中的应用前景，选择了一些典型的Suzuki偶联反应、Sonogashira偶联反应和Heck偶联反应等进行了实验，讨论了上述四种钯催化剂对反应的影响。通过解析核磁氢谱对产物进行鉴定，产物产量通过分析天平称量计算得到。

  2.   结果与讨论

  2.1   催化性能分析

  2.1.1   对Suzuki偶联反应的催化活性

  由表 1数据分析可知，在2-溴噻吩与对甲氧基苯硼酸之间的Suzuki偶联反应中，几种钯催化剂的催化活性差别不大。比较发现，溴代的钯催化剂(dppf)PdBr₂和(dtbpf)PdBr₂的催化活性要略高于氯代的钯催化剂(dppf)PdCl₂和(dtbpf)PdCl₂；虽然都略低于Pd(PPh₃)₄，但是产率依然能够维持在70%以上，且反应条件没有Pd(PPh₃)₄苛刻，不需要进行N₂保护。因此可以选择(dppf)PdBr₂和(dtbpf)PdBr₂催化剂代替Pd(PPh₃)₄来催化该Suzuki偶联反应。

  表 1

  

  表 1  不同钯催化剂对Suzuki偶联反应的影响

  Table 1.  Effect of different palladium catalysts on Suzuki coupling reactions

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  序号	催化剂	溶剂	温度/℃	N2保护	产率/%
  1	Pd(PPh3)4	THF:H2O=1:1	70	√	78a
  2	Pd(PPh3)2Cl2	THF:H2O=1:1	70	-	75a
  3	(dppf)PdCl2	THF:H2O=1:1	70	-	65a
  4	(dppf)PdBr2	THF:H2O=1:1	70	-	71a
  5	(dtbpf)PdCl2	THF:H2O=1:1	70	-	57a
  6	(dtbpf)PdBr2	THF:H2O=1:1	70	-	76a
  7	Pd(PPh3)4	toluene:H2O=1:1	110	√	83b
  8	Pd(PPh3)2Cl2	toluene:H2O=1:1	110	-	75b
  9	(dppf)PdCl2	toluene:H2O=1:1	110	-	68b
  10	(dppf)PdBr2	toluene:H2O=1:1	110	-	82b
  11	(dtbpf)PdCl2	toluene:H2O=1:1	110	-	63b
  12	(dtbpf)PdBr2	toluene:H2O=1:1	110	-	72b
  a反应条件(试验1~6)：2-溴噻吩(1.0mmol)，对甲氧基苯硼酸(1.1mmol)，K2CO3(1.5mmol)，Pd催化剂(5(mol)%相对于2-溴噻吩)，在无水THF:H2O=1:1(10mL)中70℃反应12h。b反应条件(试验7~12)：2-溴噻吩(1.0mmol)，对甲氧基苯硼酸(1.1mmol)，K2CO3(1.5mmol)，Pd催化剂(5(mol)%，相对于2-溴噻吩)，在无水甲苯:H2O=1:1(10mL)中110℃反应12h。

  2.1.2   对Sonogashira偶联反应的催化活性

  在构建新型有机功能分子时，点击化学是一种实现不同功能单元连接在一起的高效、便捷的手段^[19]，而实现点击化学的前提是首先要通过Sonogashira偶联反应将炔键单元引入到相应的芳环上。因此考察了钯催化剂对4, 7-二溴苯并噻二唑与甲基丁炔醇之间的Sonogashira偶联反应的催化活性。

  由表 2可知，试验1、2的总产率均为100%，该反应在Pd(PPh₃)₄或Pd(PPh₃)₂Cl₂的催化下反应完全，催化剂的催化活性非常高。但是与试验3~6比较可以发现，该反应在本文合成的四种钯催化剂的作用下几乎全部为单边偶联产物，双边偶联产物仅为痕量。Pd(PPh₃)₂Cl₂催化剂以钯为配位中心，其中两个三苯基膦配体和两个氯原子呈平面四边形结构，相同基团处在对位结构上^[20]。在催化反应时，氯原子会有得失过程，处在对位上的两个氯原子更容易受到进攻。然而，本文考察的四种催化剂中的氯原子处于钯的同侧，在进行催化反应时同侧空间位阻的增大使得另一个氯原子处于催化惰性状态，不利于进行双边偶联。因此，通过进一步优化反应条件，有望实现高效的4, 7-二溴苯并噻二唑单边Sonogashira偶联。

  表 2

  

  表 2  不同钯催化剂对Sonogashira偶联反应的影响(a)

  Table 2.  Effect of different palladium catalysts on Sonogashira coupling reactions (a)

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  序号	催化剂	溶剂	N2保护	产率(A/B)/%
  1	Pd(PPh3)4	Et3N:THF=1:1	√	55/45
  2	Pd(PPh3)2Cl2	Et3N:THF=1:1	√	53/47
  3	(dppf)PdCl2	Et3N:THF=1:1	-	13/trace
  4	(dppf)PdBr2	Et3N:THF=1:1	-	26/trace
  5	(dtbpf)PdCl2	Et3N:THF=1:1	-	20/trace
  6	(dtbpf)PdBr2	Et3N:THF=1:1	-	35/trace
  反应条件：2, 5-二溴噻吩(1.0mmol)，甲基丁炔醇(3mmol)，Pd催化剂(5(mol)%，相对于2, 5-二溴噻吩)在Et3N:THF=1:1的混合溶剂(10mL)中25℃反应12h。

  为了实现苯并噻二唑类化合物的自组装特性，人们通常会在该类化合物的分子结构中引入一些能够形成氢键的官能团，从而通过分子间的氢键作用和其他一些非共价键作用促使该类化合物形成复杂的微观自组装结构。因此，以4, 7-二溴苯并噻二唑与对氨基苯酚之间的偶联反应为模型，考察了四种钯催化剂在卤代芳烃与苯胺类化合物的偶联反应中的催化活性。

  由表 3可知，试验1的总产率仅为75%，且为双边偶联产物，产物后处理工序复杂。由试验2~5可知，总体来看四种钯催化剂对该偶联反应都具有较高的催化活性，产率都保持在70%以上。其中，配体为dppf的钯催化剂的活性要略高于配体为dtbpf的催化剂；溴代钯催化剂的催化活性略高于氯代物；目标钯催化活性都高于Pd(PPh₃)Cl₂，且催化的偶联产物几乎全部为单边偶联产物，原因如上所述，是由催化剂结构引起的性能差异。因此上述四种钯催化剂与Pd(PPh₃)₂Cl₂相比，更适合催化该Sonogashira偶联反应，而且可用于合成具有不对称结构的苯并噻二唑类衍生物。

  表 3

  

  表 3  不同钯催化剂对Sonogashira偶联反应的影响(b)

  Table 3.  Effect of different palladium catalysts on Sonogashira coupling reactions (b)

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  序号	催化剂	产率(A/B)/%
  1	Pd(PPh3)2Cl2	34/41
  2	(dppf)PdCl2	80/trace
  3	(dppf)PdBr2	82/trace
  4	(dtbpf)PdCl2	74/trace
  5	(dtbpf)PdBr2	78/trace
  反应条件：4, 7-二溴苯并噻二唑(1.0 mmol)，对氨基苯酚(2.5 mmol)，叔丁醇钾(1.0 mmol)，Pd催化剂(5(mol)%，相对于4, 7-二溴苯并噻二唑)在无水THF(10mL)中100℃反应3h，无需N2保护。

  2.1.3   对Heck偶联反应的催化活性

  在设计有机功能分子时，通常在芳香单元之间引入双键来调节化合物的光电性质^{[21, 22]}，为了实现在芳香单元之间引入双键，且生成反式结构的产物，Heck偶联反应是人们最常用的一种方法。为此，我们以2-溴噻吩与丙烯酰胺之间的Suzuki偶联反应为模型，考察了上述钯催化剂在Heck反应中的催化活性。

  由表 4数据可知，Pd(PPh₃)₂Cl₂不能较好地催化该反应，而所考察4种钯催化剂在该Heck反应中都能保持相对高的催化活性。Pd(PPh₃)₂Cl₂为反式结构，在Heck偶联反应中需要经历顺式共平面插入及顺式共平面的β-H消除过程；(dppf)PdCl₂等四种催化剂是顺式结构，有利于催化反应的顺利进行。并且，通过反应条件优化，有望进一步提高目标钯催化剂对该类Heck反应的催化性能。

  表 4

  

  表 4  不同钯催化剂对Heck反应的催化效果

  Table 4.  Effect of different palladium catalysts on Heck coupling reactions

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  序号	催化剂	产率(A/B)/%
  1	Pd(PPh3)2Cl2	trace
  2	(dppf)PdCl2	66%
  3	(dppf)PdBr2	74%
  4	(dtbpf)PdCl2	52%
  5	(dtbpf)PdBr2	67%
  反应条件：2-溴噻吩(1.0mmol)，丙烯酰胺(1.0mmol)，Pd催化剂(2(mol)%，相对于2-溴噻吩)在Et3N(5mL)和H2O(5mL)中100℃反应12h。

  2.1.4   对2-羟基吡啶与硼酸试剂间偶联反应的催化活性

  吡啶作为一种含氮原子的六元杂环，由于能够与过渡金属离子或稀土金属离子形成配合物，引入到有机分子结构中不仅能够实现分子的超分子自组装，而且能够带给该分子不同的磁性、光电性质或催化特性^[23~26]。为此，对比考察了四种钯催化剂在2-羟基吡啶与对甲氧基苯硼酸反应中的催化活性。

  由表 5可知，四种钯催化剂对该偶联反应都能在非N₂氛围中保持较高的催化活性，且溴代钯催化剂的催化活性略高于氯代钯催化剂。目标钯催化剂对该反应的催化活性都高于Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂，且无需N₂保护。因此，在该反应中可以用(dppf)PdCl₂、(dppf)PdBr₂、(dtbpf)PdCl₂和(dtbpf)PdBr₂来代替Pd(PPh₃)₄，但仍需进一步优化条件以获得更高的反应产率。

  表 5

  

  表 5  不同钯催化剂对模型反应的催化效果

  Table 5.  Effect of different palladium catalysts on model coupling reactions

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  序号	催化剂	N2保护	产率/%
  1	Pd(PPh3)4	√	54
  2	Pd(PPh3)2Cl2	√	60
  3	(dppf)PdCl2	-	71
  4	(dppf)PdBr2	-	75
  5	(dtbpf)PdCl2	-	65
  6	(dtbpf)PdBr2	-	72
  反应条件：2-羟基吡啶(1.0mmol)，PyBrP(1.5mmol)，Et3N(3mmol)，K2CO3(3mmol)在1, 4-二氧六环(10mL)中100℃反应3h；然后加入对甲氧基苯硼酸(1.2mmol)，Pd催化剂(5(mol)%，相对于2-羟基吡啶)，100℃反应4h。

  通过对(dppf)PdCl₂、(dppf)PdBr₂、(dtbpf)PdCl₂和(dtbpf)PdBr₂四种目标钯催化剂在Suzuki偶联反应、Sonogashira偶联反应、Heck偶联反应、以及2-羟基吡啶与硼酸试剂之间的偶联反应中的催化活性研究发现，当配体相同时，溴代钯催化剂的催化活性要略高于氯代钯催化剂；此外，上述四种钯催化剂在催化4, 7-二溴苯并噻二唑的单边Sonogashira偶联反应中均具有较好的选择性，同时在Heck偶联反应和2-羟基吡啶与对甲氧基苯硼酸之间的偶联反应中都能保持较高的催化活性。

  3.   结论

  设计合成了四种化学性质稳定的金属钯催化剂(dppf)PdCl₂、(dtbpf)PdCl₂、(dppf)PdBr₂和(dtbpf)PdBr₂，采用核磁氢谱对其进行了表征。一系列催化活性实验显示，与Pd(PPh₃)₄及Pd(PPh₃)₂Cl₂相比，(dppf)PdCl₂、(dtbpf)PdCl₂、(dppf)PdBr₂、(dtbpf)PdBr₂四种钯催化剂在构建基于噻吩、苯并噻二唑、吡啶以及芳胺类有机功能分子骨架中能够发挥其独特的催化性能，尤其是在催化单边Sonogashira偶联反应中具有较好的选择性及较高的催化活性。基于以上结果，进一步开展对单边Sonogashira偶联反应的催化条件优化很有研究意义。

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• 表 1  不同钯催化剂对Suzuki偶联反应的影响

  Table 1.  Effect of different palladium catalysts on Suzuki coupling reactions

  序号	催化剂	溶剂	温度/℃	N2保护	产率/%
  1	Pd(PPh3)4	THF:H2O=1:1	70	√	78a
  2	Pd(PPh3)2Cl2	THF:H2O=1:1	70	-	75a
  3	(dppf)PdCl2	THF:H2O=1:1	70	-	65a
  4	(dppf)PdBr2	THF:H2O=1:1	70	-	71a
  5	(dtbpf)PdCl2	THF:H2O=1:1	70	-	57a
  6	(dtbpf)PdBr2	THF:H2O=1:1	70	-	76a
  7	Pd(PPh3)4	toluene:H2O=1:1	110	√	83b
  8	Pd(PPh3)2Cl2	toluene:H2O=1:1	110	-	75b
  9	(dppf)PdCl2	toluene:H2O=1:1	110	-	68b
  10	(dppf)PdBr2	toluene:H2O=1:1	110	-	82b
  11	(dtbpf)PdCl2	toluene:H2O=1:1	110	-	63b
  12	(dtbpf)PdBr2	toluene:H2O=1:1	110	-	72b
  a反应条件(试验1~6)：2-溴噻吩(1.0mmol)，对甲氧基苯硼酸(1.1mmol)，K2CO3(1.5mmol)，Pd催化剂(5(mol)%相对于2-溴噻吩)，在无水THF:H2O=1:1(10mL)中70℃反应12h。b反应条件(试验7~12)：2-溴噻吩(1.0mmol)，对甲氧基苯硼酸(1.1mmol)，K2CO3(1.5mmol)，Pd催化剂(5(mol)%，相对于2-溴噻吩)，在无水甲苯:H2O=1:1(10mL)中110℃反应12h。

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  表 2  不同钯催化剂对Sonogashira偶联反应的影响(a)

  Table 2.  Effect of different palladium catalysts on Sonogashira coupling reactions (a)

  序号	催化剂	溶剂	N2保护	产率(A/B)/%
  1	Pd(PPh3)4	Et3N:THF=1:1	√	55/45
  2	Pd(PPh3)2Cl2	Et3N:THF=1:1	√	53/47
  3	(dppf)PdCl2	Et3N:THF=1:1	-	13/trace
  4	(dppf)PdBr2	Et3N:THF=1:1	-	26/trace
  5	(dtbpf)PdCl2	Et3N:THF=1:1	-	20/trace
  6	(dtbpf)PdBr2	Et3N:THF=1:1	-	35/trace
  反应条件：2, 5-二溴噻吩(1.0mmol)，甲基丁炔醇(3mmol)，Pd催化剂(5(mol)%，相对于2, 5-二溴噻吩)在Et3N:THF=1:1的混合溶剂(10mL)中25℃反应12h。

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  表 3  不同钯催化剂对Sonogashira偶联反应的影响(b)

  Table 3.  Effect of different palladium catalysts on Sonogashira coupling reactions (b)

  序号	催化剂	产率(A/B)/%
  1	Pd(PPh3)2Cl2	34/41
  2	(dppf)PdCl2	80/trace
  3	(dppf)PdBr2	82/trace
  4	(dtbpf)PdCl2	74/trace
  5	(dtbpf)PdBr2	78/trace
  反应条件：4, 7-二溴苯并噻二唑(1.0 mmol)，对氨基苯酚(2.5 mmol)，叔丁醇钾(1.0 mmol)，Pd催化剂(5(mol)%，相对于4, 7-二溴苯并噻二唑)在无水THF(10mL)中100℃反应3h，无需N2保护。

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  表 4  不同钯催化剂对Heck反应的催化效果

  Table 4.  Effect of different palladium catalysts on Heck coupling reactions

  序号	催化剂	产率(A/B)/%
  1	Pd(PPh3)2Cl2	trace
  2	(dppf)PdCl2	66%
  3	(dppf)PdBr2	74%
  4	(dtbpf)PdCl2	52%
  5	(dtbpf)PdBr2	67%
  反应条件：2-溴噻吩(1.0mmol)，丙烯酰胺(1.0mmol)，Pd催化剂(2(mol)%，相对于2-溴噻吩)在Et3N(5mL)和H2O(5mL)中100℃反应12h。

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  表 5  不同钯催化剂对模型反应的催化效果

  Table 5.  Effect of different palladium catalysts on model coupling reactions

  序号	催化剂	N2保护	产率/%
  1	Pd(PPh3)4	√	54
  2	Pd(PPh3)2Cl2	√	60
  3	(dppf)PdCl2	-	71
  4	(dppf)PdBr2	-	75
  5	(dtbpf)PdCl2	-	65
  6	(dtbpf)PdBr2	-	72
  反应条件：2-羟基吡啶(1.0mmol)，PyBrP(1.5mmol)，Et3N(3mmol)，K2CO3(3mmol)在1, 4-二氧六环(10mL)中100℃反应3h；然后加入对甲氧基苯硼酸(1.2mmol)，Pd催化剂(5(mol)%，相对于2-羟基吡啶)，100℃反应4h。

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