一种非西他滨的合成方法

王永胜 赵玲 刘荣

引用本文: 王永胜, 赵玲, 刘荣. 一种非西他滨的合成方法[J]. 化学通报, 2020, 83(1): 88-91. shu
Citation:  Wang Yongsheng, Zhao Ling, Liu Rong. A New Synthesis Method for Fiacitabine[J]. Chemistry, 2020, 83(1): 88-91. shu

一种非西他滨的合成方法

    作者简介: 王永胜  男, 硕士, 主要从事生物医药活性分子的开发研究。E-mail:wysh0304@126.com;


  • 基金项目:

    甘肃省属科研院所条件建设专项(18JR2TA002)资助

摘要: 非西他滨(Fiacitabine,FIAC)是一种嘧啶核苷类似物,具有抗各种疱疹病毒的活性。本文以2-脱氧-2-氟-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖为原料,常温条件下,经过溴化氢醋酸溶液溴化得到2-脱氧-2-氟-三苯甲酰基-α-D-溴化阿拉伯呋喃糖(4);再以胞嘧啶为原料经过碘化、Bz-保护得到N-(5-碘-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(5),最后中间体45反应后脱保护基得到非西他滨。整条路线反应原料廉价,反应步骤少,选择性高,总收率高达43%。

English

  • 非西他滨(Fiacitabine,FIAC)是一种嘧啶核苷类似物,具有抗各种疱疹病毒的活性。其化学名为4-氨基-1-[(22R, 3S, 4R, 5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-5-碘嘧啶-2-酮(1),FIAC是用于预防或治疗病毒性疾病的药剂,它在人体内转化为其三磷酸盐形式,然后通过各种抑制方式,包括通过抑制病毒DNA聚合酶来阻止病毒复制、与特定细胞表面受体结合并抑制病毒渗透或脱壳、抑制病毒蛋白质合成、或阻止病毒组装的后期阶段,来达到治疗效果[1, 2]

    研究表明,口服剂量的FIAC能够有效治疗HIV感染的免疫功能低下患者的巨细胞病毒(CMV)血症。早期的嘌呤核苷更昔洛韦虽然也可用于治疗CMV疾病,但这种治疗常常因血液学(血液)毒性而复杂化;而且治疗过程较困难,需要每日静脉内给药。试管研究表明,FIAC及其主要分解产物FIAU对包括CMV在内的多种病毒具有高度特异性的活性[3, 4],所以FIAC的合成值得关注。

    Watanabe等[5]首次合成了FIAC,但合成路线冗长繁琐,且终产物不易提纯,其中含有大量的α-型异构体。目前文献报道[6, 7]的FIAC合成路线有两条。一是以核糖为原料合成FIAC,虽然方法简单、步骤少,但是原料核糖价格昂贵,不适合产业化生产;另一是以葡萄糖为原料,分两个片段合成:以葡萄糖为原料经12步反应合成得到第一个片段为3-O-乙酰基-5-O-苯甲酰基-2-氟-2-脱氧-α-D-溴化阿拉伯呋喃糖(2);再以胞嘧啶为原料,经过碘化缩合得到中间体3;然后将中间体23缩合水解得到FIAC。整条合成路线虽然原料廉价易得,但反应过程繁琐复杂,产率低下,总收率仅6.1%。

    2012年,有研究者[8, 9]以中间体3与中间体4进行缩合水解制备FIAC,但最终产品中含有α-和β-两种构型,且不能进行有效分离。本文结合以上的合成方法,以2-脱氧-2-氟-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖(6)为原料,常温条件下,经过溴化氢醋酸溶液溴化得到2-脱氧-2-氟-三苯甲酰基-α-D-溴化阿拉伯呋喃糖(4);然后以胞嘧啶(7)为原料,经过碘化、Bz-保护得到中间体5,最后中间体4与5反应并脱保护得到目标产物FIAC (1)(图式 1)。整条路线反应原料廉价,反应步骤少,选择性高,总收率高达43%,为FIAC的合成研究提供了新的思路。

    图式 1

    图式 1.  本文改进的FIAC合成路线
    Scheme 1.  The improved route of FIAC in this paper

    2-脱氧-2-氟-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖(6)、胞嘧啶(7)及其他试剂与溶剂均为市售分析纯级。薄层层析硅胶和柱层析硅胶均为山东青岛海洋化工厂产品。

    ProStar型高效液相色谱仪(美国Arian公司);SpectrumOne红外光谱仪(美国PerkinElmer公司);Bruker-DPX 400MHz型核磁共振谱仪(美国Varian Mercury公司,DMSO-d6为溶剂,TMS为内标);APEXⅡ 47e傅立叶变换离子回旋共振质谱联用仪(美国BrukerDaltonics公司);WZZ-2S/2SS型旋光仪(上海精密科学仪器有限公司)。

    1.2.1   2-脱氧-2-氟-三苯甲酰基-α-D-溴化阿拉伯呋喃糖(4)的合成

    在250mL反应瓶中加入16g(34mmol)化合物6,然后加入72mL无水二氯甲烷,充分溶解后再加入20mL 30% HBr的醋酸溶液。室温反应20h后,反应液用水洗涤,有机相用Na2SO4干燥,过滤,浓缩得到油状目标产物14g,产率99%。氮气保护保存,可直接用于下一步反应[10]1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:8.20~7.42(m,10H),6.72(d,J=4.4Hz,1H),5.60(d,J=8.0Hz,1H),5.57(dd,J=7.8、1.2Hz,1H),4.75(m,3H);ESI-MS m/z:C19H16BrFO5,计算值423.23,实测值423.20 [M+H]+

    1.2.2   5-碘胞嘧啶(8)的合成

    在250mL反应瓶中依次加入5g(45mmol)化合物7、2g(9mmol)NaIO4和4.5g(18mmol)I2,然后依次加入60mL醋酸、15mL水、2mL硫酸,80℃搅拌过夜。TLC监测至反应终点,用4mol/L的NaOH调节混合液pH至7,抽滤,滤饼用10mL水和10mL乙醇洗涤,抽干得到白色固体,柱层析(淋洗剂:乙酸乙酯/石油醚体积比1:10)得到9g目标产物,产率85%[11]1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ:8.80~8.52 (m,1H),7.72(s,2H),6.50~6.48(m,1H);ESI-MS m/z:C4H4IN3O,计算值236.99,实测值236.95 [M+H]+

    1.2.3   N-(5-碘-2-氧代-1, 2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(5)的合成

    在250mL反应瓶中,先加入9.9g吡啶和150mL乙腈,再加入15g(63mmol)中间体8、28.5g苯甲酸酐(Bz2O)和0.15g 4-二甲氨基吡啶(DMAP),充分搅拌混合均匀,缓慢加热至85℃回流8h,TLC监测至反应终点,加入150mL乙醇回流0.5h,冷却到室温,抽滤,滤饼用乙醇洗涤3次。粗产品经柱层析(淋洗剂:乙酸乙酯/石油醚体积比1:3)分离得到18.5g白色固体中间体5,产率86%[12]1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:12.67(s,1H),7.87~7.80(m,1H),7.73~7.64(m,5H),6.83~6.75(m,1H);ESI-MS m/z:C11H8IN3O2,计算值341.10,实测值341.12 [M+H]+

    1.2.4   (2R, 3R, 4S)-5-(4-苯甲酰氨基-5-碘-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-2-(苯甲酰基甲基)-3-苯甲酰基-4-氟四氢呋喃(9)的合成

    在250mL反应瓶中加入3.4g(10mmol)中间体5、50mL六甲基二硅胺烷和20mg硫酸胺,氩气氛下回流12h,降温减压抽干,加入160mL二氯乙烷(经CaH无水处理)和7.5g(15mmol)中间体4,氩气氛保护下回流搅拌反应23h。旋蒸除去溶剂,粗产物经柱层析(淋洗剂:乙酸乙酯/石油醚体积比1:3)纯化得到4.9g中间体9(98% ee)。产率72%[13]1HNMR (400MHz,CDCl3) δ:9.32 (br,1H),8.87 (br,1H),7.45~8.10(m,11H),6.35(dd,J=16.8、2.4 Hz,1H),6.22(d,J=11.2Hz,1H),5.68(d,J=11.2Hz,1H),5.60(dd,J=13.6、2 Hz,1H),5.49(d,J=38.0Hz,1H),5.41(dd,J=40、2Hz,1H),5.04(m,1H),4.81(d,J=3.2Hz,1H),4.55~4.68(m,1H),4.54(m,1H);ESI-MS m/z:C30H23FIN3O7,计算值683.42,实测值683.38 [M+H]+

    1.2.5   FIAC(1)的合成

    向盛有1g(1.5mmol)中间体9的250mL反应瓶中加入180mL饱和NH3的CH3OH溶液,室温搅拌反应24h后,将溶剂减压蒸出,粗产品经柱层析(淋洗剂:二氯甲烷/甲醇体积比10:1)纯化,所得固体用10mL甲醇洗涤两次,抽干得到470mg白色目标产物FIAC(99% ee),产率84%[13]1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:8.42(s,1H),7.85(brs,1H),6.62(brs,1H),5.84(d,J=16.4 Hz,1H),5.50(d,J=8.4Hz,1H),5.29(s,1H),4.94(d,J=4.2Hz,1H),4.80(d,J=4.6Hz,1H),4.18~4.07(m,1H),3.87(d,J=8.2Hz,1H),3.80~3.78(m,1H),3.60~3.55(m,1H);ESI-MS m/z:C9H11FIN3O4,计算值371.10,实测值371.16 [M+H]+

    整个合成路线中各步反应的收率均较高,其中,中间体5的合成较为关键,对其合成条件进行了优化。选用苯甲酸酐作为中间体8的氨基保护试剂。通过控制优化中间体8、苯甲酸酐、DMAP的投料比、溶剂及反应时间,防止1位N上的氢被苯甲酰基取代而影响下一步溴代反应。首先考察底物的摩尔比对反应的影响。如表 1所示,随着苯甲酸酐的增加,产率逐渐增加,增加到2倍量时,产率达到81%,继续增加用量反而产率有所降低,可能是有1位N上的氢被取代的产物生成。因此,中间体8和苯甲酸酐的投料适宜摩尔比为1:2。在此条件下,对各种溶剂进行了筛选,发现乙腈中的反应效果最优,而采用水作溶剂时产率只有40%左右,可能原因是中间体8在乙腈中的溶解性更好。

    表 1

    表 1  中间体5的反应条件优化
    Table 1.  Optimization of the reaction condition for intermediate 5
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    Entry 8/Bz2O(摩尔比) 溶剂 T/℃ Time/h Yield/%
    1 1:1.1 CH3CN reflux 6 67
    2 1:1.5 CH3CN reflux 6 70
    3 1:2 CH3CN reflux 6 81
    4 1:2.5 CH3CN reflux 6 78
    5 1:2 THF reflux 6 70
    6 1:2 H2O reflux 6 40
    7 1:2 CH3CH2OH reflux 6 80
    8 1:2 CH2Cl2 reflux 6 63
    9 1:2 CH3COCH3 reflux 6 80
    10 1:2 CH3CN reflux 8 86
    11 1:2 CH3CN reflux 10 82

    接着考察了反应时间对反应的影响。以乙腈为溶剂,回流反应8h时产率较高,继续延长反应时间产率变化不大。因此,适宜的反应时间为8h。

    综上,得出优化的反应条件为:中间体8和苯甲酸酐的投料摩尔比为1:2,在乙腈中回流反应8h。此条件下可以86%的产率得到中间体5

    本文以2-脱氧-2-氟-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖为原料,经过溴化得到2-脱氧-2-氟-三苯甲酰基-α-D-溴化阿拉伯呋喃糖;然后以胞嘧啶为原料,经过碘化、苯甲酸酐保护得到N-(5-碘-2-氧代-1, 2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺,最后将上述两个片段经过缩合水解得到非西他滨。整条路线反应原料廉价,反应步骤少,选择性高,总收率高达43%,为FIAC的合成研究提供了新的思路。


    1. [1]

      Prendergast P T. WO:2016063269A1

    2. [2]

      Saha S, Chetan B, Tung D. US:20140228248 A1.

    3. [3]

      Coen N, Duraffour S, Topalis D, et al. Antimicrob. Agents Chemother., 2014, 58(12):7312~7323. 

    4. [4]

      Holliger P, Cozens C, Pinheiro V. US:20160275192A1.

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      Yasuhiro D, Junya C, Inouye M, et al. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(27):8762~8768. 

    12. [12]

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      Chu C K, Cheng Y C, Pai B S, et al. US:005753789A.

  • 图式 1  本文改进的FIAC合成路线

    Scheme 1  The improved route of FIAC in this paper

    表 1  中间体5的反应条件优化

    Table 1.  Optimization of the reaction condition for intermediate 5

    Entry 8/Bz2O(摩尔比) 溶剂 T/℃ Time/h Yield/%
    1 1:1.1 CH3CN reflux 6 67
    2 1:1.5 CH3CN reflux 6 70
    3 1:2 CH3CN reflux 6 81
    4 1:2.5 CH3CN reflux 6 78
    5 1:2 THF reflux 6 70
    6 1:2 H2O reflux 6 40
    7 1:2 CH3CH2OH reflux 6 80
    8 1:2 CH2Cl2 reflux 6 63
    9 1:2 CH3COCH3 reflux 6 80
    10 1:2 CH3CN reflux 8 86
    11 1:2 CH3CN reflux 10 82
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  • 收稿日期:  2019-08-02
  • 接受日期:  2019-10-12
  • 网络出版日期:  2020-01-01
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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