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• 手性催化剂及相应催化方法的发展在不对称合成中占据着核心地位^[1]，而金属催化在不对称催化方法中扮演着重要角色^[2~6]。近年来，随着自然环境的发展变化、金属资源的不断消耗以及化学相关行业的内在要求，发展以自然丰度高、环境污染小且易于回收的金属资源作为催化剂对于不对称催化合成的发展具有重要的研究意义和实际应用价值。镁作为一种碱土金属元素在地壳中广泛存在，其污染较小、易于回收，因此，发展以镁作为核心元素的不对称催化方法具有重要的探索意义^{[7, 8]}。

  根据镁元素本身的性质，其在不对称催化中主要有两种催化形式：一种是由各种类型的镁盐与手性路易斯碱配体形成的复合物；另外一种是以烷基镁或者醇镁为金属源，与含有活泼氢的手性配体原位形成的手性镁复合物，即原位镁催化剂^[7]。笔者课题组近年在此领域的工作主要是设计和发展原位镁催化剂，因此，这里主要介绍部分原位镁催化方法，特别是近年来发展较多的单活泼氢手性配体相关的原位镁催化剂。

  1.   手性原位镁催化剂的基本形成方式

  含有不同性质和数量活泼氢的手性配体可以用于生成原位镁催化剂，较为常见的是含有双活泼氢的手性配体与二烷基镁原位生成镁复合物(如图式 1所示)，以其作为手性催化剂来催化不同类型的不对称成键过程^[9~30]。通常应用经典的联萘酚(BINOL)或者Salen作为手性配体，生成的酚镁键可以作为布朗斯特碱来活化底物，而镁则作为路易斯酸金属催化中心(图式 1(a))。由于这类原位镁催化剂的生成方法较为经典，并且对于该类催化剂的发展已经有了广泛的研究，在此不再赘述。

  图式 1

  

  图式 1.  (a) 含双活泼氢的手性配体形成的原位镁催化剂；(b)含单活泼氢的手性配体形成的原位镁催化剂

  Scheme 1.  (a) Chiral ligands with bi-active hydrogen atoms in the in-situ generated magnesium catalysts; (b) Chiral ligands with mono-active hydrogen atom in the in-situ generated magnesium catalyst

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  近年来，以单活泼氢的手性配体与二烷基镁原位生成镁复合物作为手性催化剂来进行不对称催化也有了不同方面的发展(图式 1(b))。催化反应的类型、手性配体的发展及形成催化剂的方式都有了新的进展，本文主要对这一部分内容做一概括性的介绍。

  单活泼氢手性配体生成的原位镁催化剂与相应的双活泼氢生成的催化剂相比，由于存留一个镁-烷基键(Magnesium-alkyl bond)，因此，催化剂具有较强的碱性，可以用来活化不同的亲核试剂(图式 2)；同时，存留的镁-烷基键也更易于进一步与另一含有单活泼氢的配体进行中和作用，形成不同类型的双配体镁复合物，用以调节催化剂的催化性质和进一步修饰手性环境(图式 1(b))。

  图式 2

  

  图式 2.  不同手性配体生成的原位镁催化剂活化底物的形式

  Scheme 2.  Different in-situ generated magnesium catalysts for the activation of substrates

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  2.   不同类型的单活泼氢手性配体生成的原位镁催化剂在不对称合成中的应用

  总体来说，在手性原位镁催化剂中含单活泼氢的手性配体主要有两类：一是含有单氮氢键的手性配体；另一类是含有单氧氢键的手性配体，其中包含手性醇和手性酚类配体(图式 3)。两者的差别导致不同配体可以介导不同类型的不对称催化成键过程，以下我们主要针对不同类型的单活泼氢手性配体来阐述其在原位镁催化剂介导的多种类型不对称合成中的应用。

  图式 3

  

  图式 3.  不同类型的单活泼氢手性配体生成的原位镁催化剂

  Scheme 3.  Different types of mono-active hydrogen chiral ligands generated in-situ magnesium catalysts

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  2.1   含氮氢键手性配体生成的原位镁催化剂

  含有单个氮氢键的手性配体可以与强碱性的二烷基或者二芳基镁经过一步中和反应生成镁复合物，存留的镁-烷基键或者镁-芳基键可以与相应的亲电试剂发生反应，生成相应的手性结构。2002年，Yong等^[31]应用含有单独氮氢键的手性双胺配体，实现了烷基镁或者芳基镁对羰基化合物的不对称加成反应(图式 4)。双烷基镁、双芳基镁可以与配体中的二级胺进行中和反应，生成相应的手性镁复合物，这类复合物在没有其他配位基团存在下，易于形成二聚体结构。他们对此二聚体复合物进行了单晶结构确定。若在此复合物中引入不同的醛，则可以在镁复合物手性环境的诱导下，实现烷基或者芳基基团对醛的不对称加成反应，生成相应的手性二级醇。

  图式 4

  

  图式 4.  原位镁复合物对羰基化合物的不对称芳基和烷基化反应^[31]

  Scheme 4.  In-situ magnesium complex in the asymmetric arylation and alkylation of carbonyl compounds^[31]

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  在进一步的工作中，Yong等^[32]还应用类似的方法实现了三氟甲基取代的酮类化合物的不对称氢转移反应(图式 5)。通过使用二异丙基镁与类似的双胺配体经过中和作用生成存留异丙基镁键的手性复合物，三氟甲基取代的酮类化合物与镁中心配位形成关键的椅式中间体，介导了不对称氢转移反应，生成了含有三氟甲基的手性二级醇结构。

  图式 5

  

  图式 5.  原位镁复合物对羰基化合物的不对称氢转移反应^[32]

  Scheme 5.  In-situ magnesium complex in the asymmetric hydrogen transfer reaction of carbonyl compounds ^[32]

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  Henderson等^[33]发现使用简单的单氮氢手性配体L3与二丁基镁原位形成复合物，可以实现环己酮类化合物的硅醚化过程，当对位有取代基时，可以应用此过程实现环己酮类化合物的去对称化反应。此外，碱性添加剂六甲基磷酰三胺(HMPA)的引入可以显著提升反应的对映选择性。这些非手性添加剂可能通过配位的形式参与了镁复合物的形成，从而改善了复合物的手性环境，以达到提升反应对映选择性的效果(图式 6)。

  图式 6

  

  图式 6.  原位镁复合物催化的烯醇化去对称化反应^[33]

  Scheme 6.  In-situ magnesium complex catalyzed the enolization desymmetrization reaction^[33]

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  他们^[34~37]还发现此类单氮氢复合物可以与酚类化合物形成二元镁复合物，从而实现其他类型对称酮结构的不对称烯醇硅醚化过程(图式 7)。此外，他们还发展了多种类型的双配体原位镁催化剂，研究其催化反应类型的特点和性质。这些工作对于单活泼氢配体在原位镁催化领域的发展具有重要的借鉴意义。

  图式 7

  

  图式 7.  二元原位镁复合物催化的烯醇化去对称化反应^[33]

  Scheme 7.  Binary in-situ magnesium complex catalyzed the enolization desymmetrization reaction

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  2.2   含单酚羟基手性配体生成的原位镁催化剂

  2015年，Yang等^[38]设计合成了一类简单的单酚羟基-噁唑啉手性配体，与二丁基镁形成原位镁催化剂，在以13X分子筛为添加剂的条件下，实现了萘酚类化合物对吖啶的不对称去芳构化反应。该反应底物兼容范围广，以优异的收率、对映选择性和非对映选择性实现了一系列去芳构化立体结构的高效构建。该工作中所设计的配体合成路线简单，由商品化的原料经过一步反应即可以合成(图式 8)。对反应机理的研究发现，单酚羟基手性配体生成的原位镁催化剂存留镁-丁基键，可以高效与萘酚类化合物进行中和反应过程，快速活化萘酚底物；同时镁作为路易斯酸活化中心来促使不对称去芳构化反应的发生。

  图式 8

  

  图式 8.  单酚羟基手性配体生成的原位镁催化剂及其在不对称去芳构化反应中的应用^[38]

  Scheme 8.  Mono-phenol chiral ligands for the generation of in situ magnesium catalysts and the application in asymmetric dearomatization reactions^[38]

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  最近，Yang等^[39]进一步的工作发现，使用不同类型的单酚羟基-噁唑啉手性配体生成的原位镁催化剂，可以实现萘酚类底物的位点选择性反应。使用与之前工作相同的手性配体，主要得到不对称去芳构化反应的产物；而配体噁唑啉环的取代基为芳香环时(L5)，则可以得到主要以萘酚环酚羟基位点对吖啶的不对称开环反应。此外，值得注意的是，萘酚3位的取代基变化对于此选择性有着重要的影响，当萘酚3位为氢原子或卤素原子时，可以实现上述不对称位点选择性的反应过程(图式 9)。

  图式 9

  

  图式 9.  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂在不对称位点选择性反应中的应用^[39]

  Scheme 9.  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts and the application in asymmetric site selective reactions^[39]

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  他们还应用类似的催化策略和手性配体，实现了萘酚化合物对炔酮或者炔酯类化合物的不对称去芳构化反应的过程。反应以前述类似的活化方式进行，并且此反应对于末端炔类化合物具有特异性的选择性。在相同的原位镁催化条件下，不能够对不饱和烯烃或者联烯进行类似的加成反应^[40]。此外，此类去芳构化反应的产品可以进行多种类型的转化，以合成结构复杂的手性多环结构化合物(图式 10)^[41]。

  图式 10

  

  图式 10.  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂及其在不对称去芳构化反应中的应用^[41]

  Scheme 10.  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts and the application in asymmetric dearomatization reactions^[41]

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  Yang等^[42~45]还应用所发展的单酚羟基-噁唑啉手性配体L7生成的原位镁催化剂实现了系列氧化吲哚类化合物对炔酮类化合物的不对称加成反应过程。例如，通过使用芳基取代的单酚羟基-噁唑啉配体与二丁基镁原位生成手性催化剂，实现了3-位带有异硫氰酸酯的氧化吲哚对双取代炔酮的不对称[3+2]反应过程，高效构建了手性的螺环氧化吲哚结构。酚羟基-噁唑啉手性配体生成的原位镁催化剂存留的镁碳键可以高效地活化2-氧化吲哚，镁中心则作为路易斯酸活化炔酮，通过高效的双活化作用实现这一目标反应过程^[46]。他们进一步研究发现，通过引入手性亚磺酰胺作为另一配体，可以改善酚羟基-噁唑啉手性配体形成的原位镁催化剂的手性环境，以实现吡咯取代的2-氧化吲哚对末端炔酮的不对称加成反应过程。手性亚磺酰胺的引入可以显著提升反应的对映选择性。他们推测可能是两种配体形成了二元镁复合物来实现该反应的立体选择性控制(图式 11)^[47]。

  图式 11

  

  图式 11.  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂不对称活化氧化吲哚类化合物^[47]

  Scheme 11.  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts and the asymmetric activation of oxindole compounds^[47]

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  2016年，Yang等^[48]还应用相似的原位镁催化策略实现了酰基保护的羟胺类化合物对吖啶的去对称化反应过程(图式 12)。手性二胺类化合物在不对称合成中作为一类优势配体或者有机催化剂被广泛应用。过去的工作经常局限于使用芳基胺或者烷基胺对吖啶的去对称化反应过程，而该工作实现了容易脱除的Boc或者Cbz保护的胺类对吖啶的催化不对称反应过程。此外，他们还探讨了不同保护的胺在此反应中的效果，以及吖啶保护基对于此反应的进行和对映选择性的重要影响。

  图式 12

  

  图式 12.  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂在手性二胺合成中的应用^[48]

  Scheme 12.  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts and the applications in the synthesis of chiral diamines^[48]

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  最近，他们应用所发展的单酚羟基-噁唑啉手性配体L4、二苯基膦酰胺与二丁基镁生成的原位催化剂来实现异腈酯类化合物对吖啶的不对称开环反应过程(图式 13)。研究发现，酰胺类化合物的引入对于提升反应的非对映选择性与对映选择性十分重要，通过核磁、质谱及相应的控制实验对反应机理进行了研究，推测酚羟基-噁唑啉手性配体与二苯基膦酰胺通过形成二元镁复合物来实现这一去对称化反应过程^[49]。此外，形成的去对称化产物在氧化银的作用下可以顺利地转化为手性氢化嘧啶类化合物。

  图式 13

  

  图式 13.  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂活化异腈酯类化合物^[49]

  Scheme 13.  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts in the activation of isocyanoacetates^[49]

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  2012年，Zhang等^[50]发现，应用环己二胺衍生的单酚羟基手性配体形成的原位镁催化剂可以催化非官能团化烯烃的不对称氨化反应。此工作中设计的手性配体合成路线简单，镁催化的反应条件温和，可以实现惰性烯烃的不对称官能团化过程，以优异的对映选择性高效地合成了一系列手性取代吡咯烷类结构。此不对称反应用廉价的金属镁便得以实现，拓展了镁在不对称催化领域的研究范围(图式 14)。随后，他们还探讨了配体的变化对于此反应过程的影响^[51]。

  图式 14

  

  图式 14.  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂催化的不对称胺化反应^[50]

  Scheme 14.  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts in the asymmetric amination reactions of olefin bonds^[50]

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  在以往的工作中，格氏试剂参与的不对称烯丙基化反应通常需要在过渡金属催化剂存在的条件下进行。2010年，Alexakis等^[52]发现应用卡宾结构衍生的单酚羟基手性配体，与格氏试剂原位生成的镁催化剂，可以在无过渡金属参与下高效实现不对称烯丙基化反应。反应的起始是由两个分子的格氏试剂与卡宾单酚手性配体通过中和反应原位生成镁复合物，另一分子的格氏试剂与复合物发生烷基卤素交换，生成关键的烷基镁活性中间体，然后在手性环境介导的条件下完成对烯丙基化合物的不对称烯丙基化反应(图式 15)。在后续的工作中，Alexakis等^{[53, 54]}还对此催化体系可适用的底物范围和官能团兼容状况做了进一步的拓展研究工作。

  图式 15

  

  图式 15.  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂催化的不对称烯丙基化反应^[52]

  Scheme 15.  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts in the asymmetric alkylation reactions^[52]

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  2.3   含单醇羟基手性配体生成的原位镁催化剂

  除了单氮氢与单酚羟基手性配体在原位镁催化领域中的发展，一些手性的单醇羟基配体也被应用到原位镁催化剂介导的不对称催化反应中。2014年，Yang等^[55]使用商品化的金鸡纳碱首次实现了吲哚对吖啶的不对称开环反应过程，反应在温和的条件下就可以优异的收率和对映选择性实现。金鸡纳碱与二丁基镁原位生成的催化剂中存留的烷基镁键可以高效活化吲哚的氮氢键，进而催化其对吖啶的开环反应过程。研究中发现，一些双羟基的手性配体在该反应中的催化效果与单羟基配体相差较大，说明单羟基手性配体生成的原位镁催化剂具有较强的碱性(图式 16)。此外，在进一步的研究工作中，他们^[56]还实现了3-取代吲哚对吖啶的不对称开环反应串联的关环过程，合成了系列复杂的手性多环结构化合物。

  图式 16

  

  图式 16.  单醇羟基配体生成的原位镁催化剂用于吲哚的不对称活化^[55]

  Scheme 16.  Mono-alcohol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts in the activation of indoles^[55]

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  此类由金鸡纳碱生成的原位镁催化剂还可以与另一分子手性配体联合作用来实现一些不对称催化的反应过程。2014年，Yang等^[57]应用金鸡纳碱和手性磷酸作为配体，原位生成镁催化剂，介导了不饱和酮之间的不对称[4+2]环化反应过程，实现了多取代手性结构的环己烷衍生物的合成。此反应也实现了线性不饱和酮化合物反应位点的选择性活化(图式 17)。据推测，此反应的催化剂可能是由金鸡纳碱和手性磷酸共同形成的原位镁复合物。此外，反应中使用的配体具有不同的作用，金鸡纳碱例如奎宁或者奎尼丁对于促进反应的进行具有重要的作用，而手性磷酸的引入主要介导反应产生较好的对映选择性。

  图式 17

  

  图式 17.  原位镁催化剂催化的不对称[4+2]环化反应^[57]

  Scheme 17.  In situ magnesium catalysts in asymmetric [4+2] cyclization reactions^[57]

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  2019年，Yang等^[58]进一步拓展了单醇羟基手性配体生成的原位镁催化剂，使用二苯基脯氨醇衍生的手性配体，并将其应用到异氰化合物对不饱和炔酮类化合物的不对称[3+2]环化反应中，实现了2H-吡咯化合物的高效不对称构建。同时，在较强的Lewis酸催化条件下，2H-吡咯化合物可以在手性保持的条件下高效地转化为3H-吡咯化合物(图式 18)。在以往的工作中，对于上述两类化合物的合成具有很大难度，而此工作应用简单的底物可以分别实现两类化合物的不对称合成。

  图式 18

  

  图式 18.  原位镁催化剂催化的不对称[3+2]环化反应^[58]

  Scheme 18.  In situ magnesium catalysts in asymmetric [3+2] cyclization reactions^[58]

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  3.   结语

  本文以原位镁催化为主题，介绍了含有单活泼氢手性配体的设计与发展在此领域中的应用。近年来，不同类型的单活泼氢手性配体的引入使得原位镁催化剂的类型得以拓展，其催化的反应类型、介导的化学键活化形式、可高效构建的立体结构均得到不同程度的发展。鉴于镁的价格低廉、储量丰富、毒性低、污染小及易于回收等多种环境友好的特点，发展镁介导的不对称催化反应具有重要的基础研究和实际应用意义。仍需设计新型配体，拓展该类催化剂催化化学键形成的范围和活化形式。另外，目前大部分原位镁催化剂介导的反应均需使用强碱性的二丁基镁，发展更加温和的镁试剂参与的此类反应将会极大拓展其应用范围。随着对此领域研究的深入，可以应用此催化方法实现更多环境友好的化学转化过程。

  
  
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  图式 1  (a) 含双活泼氢的手性配体形成的原位镁催化剂；(b)含单活泼氢的手性配体形成的原位镁催化剂

  Scheme 1  (a) Chiral ligands with bi-active hydrogen atoms in the in-situ generated magnesium catalysts; (b) Chiral ligands with mono-active hydrogen atom in the in-situ generated magnesium catalyst

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  图式 2  不同手性配体生成的原位镁催化剂活化底物的形式

  Scheme 2  Different in-situ generated magnesium catalysts for the activation of substrates

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  图式 3  不同类型的单活泼氢手性配体生成的原位镁催化剂

  Scheme 3  Different types of mono-active hydrogen chiral ligands generated in-situ magnesium catalysts

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  图式 4  原位镁复合物对羰基化合物的不对称芳基和烷基化反应^[31]

  Scheme 4  In-situ magnesium complex in the asymmetric arylation and alkylation of carbonyl compounds^[31]

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  图式 5  原位镁复合物对羰基化合物的不对称氢转移反应^[32]

  Scheme 5  In-situ magnesium complex in the asymmetric hydrogen transfer reaction of carbonyl compounds ^[32]

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  图式 6  原位镁复合物催化的烯醇化去对称化反应^[33]

  Scheme 6  In-situ magnesium complex catalyzed the enolization desymmetrization reaction^[33]

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  图式 7  二元原位镁复合物催化的烯醇化去对称化反应^[33]

  Scheme 7  Binary in-situ magnesium complex catalyzed the enolization desymmetrization reaction

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  图式 8  单酚羟基手性配体生成的原位镁催化剂及其在不对称去芳构化反应中的应用^[38]

  Scheme 8  Mono-phenol chiral ligands for the generation of in situ magnesium catalysts and the application in asymmetric dearomatization reactions^[38]

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  图式 9  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂在不对称位点选择性反应中的应用^[39]

  Scheme 9  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts and the application in asymmetric site selective reactions^[39]

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  图式 10  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂及其在不对称去芳构化反应中的应用^[41]

  Scheme 10  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts and the application in asymmetric dearomatization reactions^[41]

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  图式 11  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂不对称活化氧化吲哚类化合物^[47]

  Scheme 11  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts and the asymmetric activation of oxindole compounds^[47]

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  图式 12  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂在手性二胺合成中的应用^[48]

  Scheme 12  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts and the applications in the synthesis of chiral diamines^[48]

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  图式 13  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂活化异腈酯类化合物^[49]

  Scheme 13  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts in the activation of isocyanoacetates^[49]

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  图式 14  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂催化的不对称胺化反应^[50]

  Scheme 14  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts in the asymmetric amination reactions of olefin bonds^[50]

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  图式 15  单酚羟基配体生成的原位镁催化剂催化的不对称烯丙基化反应^[52]

  Scheme 15  Mono-phenol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts in the asymmetric alkylation reactions^[52]

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  图式 16  单醇羟基配体生成的原位镁催化剂用于吲哚的不对称活化^[55]

  Scheme 16  Mono-alcohol ligands for the generation of in situ magnesium catalysts in the activation of indoles^[55]

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  图式 17  原位镁催化剂催化的不对称[4+2]环化反应^[57]

  Scheme 17  In situ magnesium catalysts in asymmetric [4+2] cyclization reactions^[57]

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  图式 18  原位镁催化剂催化的不对称[3+2]环化反应^[58]

  Scheme 18  In situ magnesium catalysts in asymmetric [3+2] cyclization reactions^[58]

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