咪唑[1, 5-a]吡啶鎓盐的合成、表征及生物活性测定

赵波 赵人杰 朱红

引用本文: 赵波, 赵人杰, 朱红. 咪唑[1, 5-a]吡啶鎓盐的合成、表征及生物活性测定[J]. 化学通报, 2020, 83(1): 70-74. shu
Citation:  Zhao Bo, Zhao Renjie, Zhu Hong. Syntheses, Characterizations and Bioassay of Imidazo[1, 5-a] Pyridinium Salts[J]. Chemistry, 2020, 83(1): 70-74. shu

咪唑[1, 5-a]吡啶鎓盐的合成、表征及生物活性测定

    通讯作者: 朱红  女, 硕士, 副教授, 主要从事医学微生物学教学及研究E-mail:zhuhongyuxia@163.com
  • 基金项目:

    四川省科技创新苗子工程项目(2017063)资助

摘要: 通过三组份串联反应合成一系列咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐,利用1H NMR、13C NMR、MS以及X射线单晶衍射确定其结构,其中以二乙烯三胺与三乙烯四胺为原料获得预期外的结构以青霉素作为对照,研究了化合物的抗菌性结果表明,所合成的化合物对溶壁微球菌和乙型链球菌均有抗菌效果,化合物2的抗菌效果最好;含有杂原子O的化合物3对嗜麦芽单胞菌和肺炎克雷伯氏菌的抗菌能力优于青霉素;联苯桥联的刚性双齿咪唑[1,5-a]吡啶鎓(5)比乙基桥联的柔性双齿咪唑[1,5-a]吡啶鎓(4)的抗菌性更强;化合物6为单齿大π体系芳香环,其抗菌效果较好,而化合物78为双齿的大π体系芳香环,其抗菌效果较弱

English

  • 离子液体由于其物理、化学及生物学性质而在许多领域中有广泛的应用[1~3],其中重要的是在药物合成上的应用[4~6]目前离子液体在杀菌剂方面的研究主要集中在常用的咪唑鎓类和吡啶鎓类离子液体咪唑鎓类具有良好的药理活性,在天然产物和已经上市或研发的药物中,经常以咪唑鎓作为重要的药效团[7~9]自1947,Shepard等[10]首次报道了咪唑鎓的抗菌活性以来,基于咪唑鎓的抗菌剂受到广泛关注,一系列咪唑鎓盐被合成并应用于抗炎、抗菌、抗结核、抗肿瘤活性等研究[11~14]咪唑鎓盐主要是通过修饰咪唑环的氮和C2的取代基来改变其抗菌活性烷基咪唑鎓抗菌活性很强,例如,Luczak等[15]研究了1-烷基-3-甲基咪唑鎓的抗细菌、抗真菌活性,随着咪唑鎓侧链上烷基链长度的增加,抗细菌、抗真菌活性也相应增强许多研究通过分子杂合手段引入具有抗菌活性的基团,以提高抗菌活性[16]多核的咪唑鎓离子液体也具有良好的抑菌作用例如,Francesca等[17]合成的双核咪唑鎓离子液体,表现出良好的抑菌作用咪唑并吡啶衍生物由于具有抗病毒、抗菌、细胞生长等生物活性[18, 19],因而被广泛应用于药物研究中本文通过三组份串联反应合成一系列咪唑[1, 5-a]吡啶鎓盐,利用1H NMR、13C NMR和质谱确定了产物的结构,并研究了这些盐的生物活性其中,以二乙烯三胺与三乙烯四胺为原料得到预期外的化合物,利用单晶衍射确认了化合物12的结构以青霉素作为对照,分别研究了刚性、柔性、O原子桥联、N原子桥联、大环咪唑[1, 5-a]吡啶鎓化合物的抗菌活性,为此类化合物的药物化学研究提供参考

    BrukeradvanceIII400核磁共振谱仪(TMS为内标);LC/Q-T型液相色谱/四级杆飞行时间串联质谱仪(美国Agilent公司);SGW X-4显微熔点仪(上海申光)所用试剂均为分析纯级,使用前均按标准方法作纯化处理注射用青霉素(山东鲁抗医药股份有限公司,产品批号:180513)供试培养基营养琼脂、营养肉汤、沙保罗氏琼脂均购自杭州滨和微生物试剂有限公司菌种均为川北医学院病原中心所保存的菌种

    目标化合物的合成路线见图式 1

    图式 1

    图式 1.  化合物1~8的合成路线
    Scheme 1.  Synthetic route of compounds 1~8
    1.2.1   化合物1~5的合成

    参照文献[20]的方法进行合成在50mL圆底烧瓶中加入胺(10mmol)、2-醛基吡啶(20mmol)、甲醛(30mmol)和1.7mL氢溴酸以及24mL乙醇,室温下搅拌反应12h,TLC检测反应完全后过滤,用乙醇、乙醚分别洗涤两次,固体用乙醚重结晶得到目标产物

    化合物1:淡黄色固体,产率83.5%,熔点220~221℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:9.69(s,1H),9.64(s,1H),8.55(t,J=7.9Hz,2H),8.25(s,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.19(ddt,J=19.2、13.3、6.6 Hz,4H),4.82~4.62(m,2H),4.53(t,J=5.1Hz,2H),4.16(s,2H)3.28~3.02(m,4H);13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δ:129.3,127.1,124.9,124.5,124.2,123.6,119.3,118.6,118.2,117.7,114.2,55.6,47.7,46.9,45.6;EI-MS m/z:计算值319.180,实测值319.182 [M]2+

    化合物2:黄色固体,产率62%,熔点172~173℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.66(d,J=0.9Hz,2H),8.59(dd,J=7.1、0.9 Hz,2H),8.19(s,2H),7.84(d,J=9.3Hz,2H),7.34~7.25(m,2H),7.21(td,J=6.9、1.1 Hz,2H),4.73(t,J=5.6Hz,4H),4.02(s,4H),3.95(t,J=5.6Hz,4H),2.07(s,2H);13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δ:160.1,129.9,127.3,125.3,124.8,118.7,118.1,113.8,49.0,48.2,47.6;EI-MS m/z:计算值361.214,实测值361.212 [M]2+

    化合物3:黄色固体,产率82%,熔点143~144℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.62 (s,2H),8.54~8.45(m,2H),8.13(s,2H),7.75(d,J=9.3Hz,2H),7.28~7.11(m,4H),4.67(t,J=4.8Hz,4H),3.90(t,J=4.8Hz,4H);13C NMR (101MHz,DMSO-d6) δ:129.4,127.1,125.0,124.5,118.5,117.9,114.1,68.6,50.4;EI-MS m/z:计算值308.164,实测值308.163 [M]2+

    化合物4:黄色固体,产率82%,熔点277~278℃1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(d,J=0.4Hz,2H),8.65(dd,J=7.1、1.0 Hz,2H),8.23(s,2H),7.87(dd,J=9.3、0.7 Hz,2H),7.33~7.15(m,4H),5.18(s,4H);13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δ:129.8,127.5,125.3,124.8,118.8,118.1,114.0,50.3;EI-MS m/z:计算值264.137,实测值264.137 [M]2+

    化合物5:黄色固体5.09g,产率75%,熔点311~312℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.30(d,J=6.8Hz,2H),7.37(t,J=7.8Hz,2H),7.94(d,J=9.2Hz,2H),8.06(d,J=8Hz,4H),8.18(d,J=8Hz,4H),8.60(d,J=6.8Hz,2H),8.79(s,2H),10.34(s,2H);13C NMR (101MHz,DMSO-d6) δ:112.4,118.7,118.7,123.9,124.5,125.7,125.8,129.1,130.3,135.2,140.6;EI-MS m/z:计算值388.168,实测值388.166 [M]2+

    1.2.2   化合物6的合成

    向100mL圆底烧瓶中加入5g(31.4mmol) 8-羟基喹哪啶、50mL无水DMF和6.5g(47.03mmol)无水碳酸钾,混合体系在氮气氛中常温搅拌5min,慢慢注入4.3mL溴代正丁烷,反应混合物在85℃反应24h冷却,向烧瓶中加入适量水,用二氯甲烷萃取,有机相经干燥后浓缩,柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比4:1)纯化,得到白色固体8-丁氧基-2-甲基喹啉

    向100mL圆底烧瓶中加入5g(20mmol)8-丁氧基-2-甲基喹啉、2.79g(25mmol)二氧化硒和40mL1, 4-二氧六环,在氮气氛下80℃反应24h趁热抽滤,滤液浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比4:1)纯化,得到白色固体8-丁氧基-2-醛基-喹啉

    在50mL圆底烧瓶中加入10mmol乙醇胺、20mmol 8-丁氧基-2-醛基喹啉、30mmol甲醛、1.7mL氢溴酸和24mL乙醇,室温下搅拌12h,TLC检测至反应完全后过滤,用乙醇、乙醚分别洗涤两次,重结晶得到4.9g黄色固体化合物6,产率86%,熔点159~160℃1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.29(m,J=1.2Hz,1H),8.27(d,J=8Hz,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.60(t,J=8Hz,1H),7.44~7.46(m,1H),7.16(d,J=8Hz,1H,Ar-H),4.31(t,J=6.8Hz,2H),2.02~2.09(m,2H),1.57~1.65(m,2H),1.05(t,J=7.4Hz,3H);13CNMR(101MHz,CDCl3) δ:13.8,19.2,30.8,69.0,109.6,117.7,119.2,129.7,131.3,137.1,140.1,151.3,155.6,193.8;EI-MS m/z:计算值287.175,实测值287.178 [M]2+

    1.2.3   化合物78的合成

    化合物78参照文献[21]的方法合成

    复苏细菌,将培养18h的细菌用无菌营养肉汤稀释成105~106 CFU/mL咪唑[1, 5-a]吡啶鎓盐1~8经纯化及结构鉴定后,采用最小抑菌浓度(MIC)法进行抗菌性研究选取大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺杆菌、金色葡萄球菌、乙型链球菌、溶壁微球菌、嗜麦芽单胞菌、肺炎克雷伯氏菌8种细菌,首先将待测化合物配成浓度为50mg/mL(化合物1~6用水作溶剂,化合物78用DMSO作溶剂)的原液,再通过试管二倍稀释法配制成系列浓度溶液,测得MIC

    利用三组分串联反应合成了咪唑[1, 5-a]吡啶鎓盐以胺、甲醛、吡啶甲醛为原料一步合成化合物1~5;喹啉-2-甲醛衍生物与胺、甲醛反应得到化合物6~8化合物1~8的结构均经1H NMR、13C NMR、MS进行确定其中化合物12用六氟磷酸铵进行离子交换,再单晶培养,其结构经X射线单晶衍射确定

    二乙烯三胺与甲醛、吡啶甲醛反应得到化合物1预期得到以N原子桥联的双齿咪唑[1, 5-a]吡啶鎓化合物,通过晶体结构(见图 1)发现,咪唑酸性质子碳原子通过亚甲基与N原子相连形成六元环得到化合物1而当用三乙烯四胺进行三组分串联反应,预期得到两个N原子桥联的双齿咪唑[1, 5-a]吡啶鎓化合物但并没发生咪唑酸性质子碳原子通过亚甲基与N原子相连形成六元环,而是两个氮原子在亚甲基的连接下形成了五元环,得化合物2,晶体结构见图 2二乙烯三胺中间的N原子与甲醛作用形成质子化席夫碱,咪唑[1, 5-a]吡啶环中的C7进行亲核攻击,通过脱水形成环;而三乙烯四胺中,N原子的亲核性比咪唑[1, 5-a]吡啶环中的C原子的亲核性强,所以N原子进行亲核反应得到咪唑啉环[20]

    图 1

    图 1.  化合物1的晶体结构
    Figure 1.  X-ray crystal structure of compound name-style="western"

    图 2

    图 2.  化合物2的晶体结构
    Figure 2.  X-ray crystal structure of compound 2

    化合物1~8以及对照物青霉素对8种细菌的抗菌活性测试结果见表 1

    表 1

    表 1  化合物1~8(mg/mL)的抗菌性研究
    Table 1.  Antibacterial activities of compounds 1~8 (mg/mL)
    下载: 导出CSV
    化合物 大肠杆菌 伤寒杆菌 志贺杆菌 金色葡萄球菌 乙型链球菌 溶壁微球菌 嗜麦芽单胞菌 肺炎克雷伯氏菌
    1 1 0.8 1.4 1 1.1 0.2 >5 >5
    2 0.6 0.4 1 0.4 0.5 0.02 >5 >5
    3 1.8 1.4 2 2 1.5 1 1.5 3
    4 >5 >5 >5 >5 2 4 >5 >5
    5 2 4 4 >5 0.42 0.4 >5 >5
    6 1.25 1.25 1 0.75 0.08 0.05 >5 >5
    7 >5 >5 >5 0.8 0.5 0.1 >5 >5
    8 >5 >5 >5 1 0.8 0.3 >5 >5
    青霉素 0.084 0.024 0.26 2.4×10-4 2.4×10-5 2.4×10-4 >5 >5

    实验表明,化合物均显示了一定的抗菌性,其中对溶壁微球菌和乙型链球菌的抗菌效果较好化合物1对大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺杆菌、金色葡萄球菌、乙型链球菌、溶壁微球菌表现出一定的抗菌性化合物2中桥联的两个N原子与甲醛作用关环形成五元环,其对大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺杆菌、金色葡萄球菌、乙型链球菌、溶壁微球菌的抗菌效果均较好含有杂原子O的化合物3对嗜麦芽单胞菌和肺炎克雷伯氏菌的抗菌能力强于青霉素化合物4为柔性的双齿咪唑[1, 5-a]吡啶鎓盐,其抗菌性效果较差;用联苯桥联得到刚性的双齿咪唑[1, 5-a]吡啶鎓盐5相比较于乙基桥联的化合物4其抗菌能力有所增强化合物6具有单齿大π体系芳香环并且引入了O杂原子,其对大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺杆菌、金色葡萄球菌、乙型链球菌、溶壁微球菌表现出较好的抗菌性化合物78含有双齿的大π体系芳香环,其抗菌效果减弱由实验结果可以看出,含有N、O杂原子的化合物抗菌效果比未含有杂原子的化合物抗菌效果好;咪唑[1, 5-a]吡啶鎓盐比有更大π体系的咪唑[1, 5-a]喹啉鎓盐的抗菌效果好

    通过三组分串联反应制备得到了一系列咪唑[1, 5-a]吡啶鎓盐,并通过1H NMR、13C NMR、MS以及X射线单衍射确定其结构测试了化合物对大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺杆菌、金色葡萄球菌、乙型链球菌、溶壁微球菌、嗜麦芽单胞菌、肺炎克雷伯氏菌等8种细菌的最小抑菌浓度,结果表明所合成化合物均具有一定的抗菌性本文研究结果可为开发新的抗菌药物提供参考


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  • 图式 1  化合物1~8的合成路线

    Scheme 1  Synthetic route of compounds 1~8

    图 1  化合物1的晶体结构

    Figure 1  X-ray crystal structure of compound name-style="western"

    图 2  化合物2的晶体结构

    Figure 2  X-ray crystal structure of compound 2

    表 1  化合物1~8(mg/mL)的抗菌性研究

    Table 1.  Antibacterial activities of compounds 1~8 (mg/mL)

    化合物 大肠杆菌 伤寒杆菌 志贺杆菌 金色葡萄球菌 乙型链球菌 溶壁微球菌 嗜麦芽单胞菌 肺炎克雷伯氏菌
    1 1 0.8 1.4 1 1.1 0.2 >5 >5
    2 0.6 0.4 1 0.4 0.5 0.02 >5 >5
    3 1.8 1.4 2 2 1.5 1 1.5 3
    4 >5 >5 >5 >5 2 4 >5 >5
    5 2 4 4 >5 0.42 0.4 >5 >5
    6 1.25 1.25 1 0.75 0.08 0.05 >5 >5
    7 >5 >5 >5 0.8 0.5 0.1 >5 >5
    8 >5 >5 >5 1 0.8 0.3 >5 >5
    青霉素 0.084 0.024 0.26 2.4×10-4 2.4×10-5 2.4×10-4 >5 >5
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  • 收稿日期:  2019-08-15
  • 接受日期:  2019-09-19
  • 网络出版日期:  2020-01-01
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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