图式 1.
INCB024360的化学结构
Scheme 1.
Structural formula of INCB024360
引用本文:
邓培渊, 孔庆寒, 袁伟, 李长看. 吲哚胺2, 3-双加氧化酶I与抑制剂INCB024360作用的分子动力学研究[J]. 化学通报,
2019, 82(12): 1110-1114.
Citation: Deng Peiyuan, Kong Qinghan, Yuan Wei, Li Changkan. Molecular Dynamics Study on the Interactions between Indoleamine 2, 3-dioxygenase I and INCB024360[J]. Chemistry, 2019, 82(12): 1110-1114.
Citation: Deng Peiyuan, Kong Qinghan, Yuan Wei, Li Changkan. Molecular Dynamics Study on the Interactions between Indoleamine 2, 3-dioxygenase I and INCB024360[J]. Chemistry, 2019, 82(12): 1110-1114.
吲哚胺2, 3-双加氧化酶I与抑制剂INCB024360作用的分子动力学研究
摘要:
INCB024360是进入临床试验的吲哚胺2，3-双加氧化酶I（IDO1）抑制剂之一，但其结合机理尚不明晰。本文运用分子对接、分子动力学、自由能计算和丙氨酸突变扫描方法研究了IDO1和INCB024360的结合模式。结果表明，IDO1和INCB024360的复合物形成了6个氢键，结合自由能为-70.82 kJ/mol，静电作用力是主要驱动力，极性溶剂化能是主要抑制力；丙氨酸突变扫描发现，Ser263和Glu171是两者结合的关键氨基酸，ΔΔGbind值分别为15.35和54.39 kJ/mol。本文的结果可为阐明IDO1和INCB02436结合的分子机制提供重要依据。
English
Molecular Dynamics Study on the Interactions between Indoleamine 2, 3-dioxygenase I and INCB024360
Abstract:
INCB024360 is an indoleamine 2, 3-dioxygenase I inhibitor that has entered clinical trial, but the binding mechanism is still obscure. In this study, the binding pattern of IDO1and INCB024360 was investigated using molecular docking, molecular dynamics, binding free energy calculation methods and alanine scanning mutagenesis. The results showed that six hydrogen bonds are formed in the complex, the binding free energy is -70.82 kJ/mol, and the electrostatic force is the main driving forces, the polar solvation energy is the main resistance force. Moreover, the alanine scanning mutagenesis experiment revealed that Ser263 and Glu171 are the key amino acids for the combination, and the ΔΔGbind values are 15.35 kJ/mol and 54.39 kJ/mol, respectively. The results presented herein provide an important basis for elucidating the molecular mechanisms of binding between IDO1and INCB024360.
-
Key words:
- Indoleamine 2
- / 3-dioxygenase I
- / INCB024360
- / Molecular docking
- / Molecular dynamics
- / Alanine scanning mutagenesis
-
吲哚胺2, 3-双加氧酶I(IDO1)、吲哚胺2, 3-双加氧酶2(IDOII)和色氨酸双加氧酶(TDO)[1]是哺乳动物体内催化色氨酸循犬尿氨酸途径分解代谢的3个限速酶，仅有IDO存在于肝脏以外[2]。其中IDOI可催化色氨酸分解成喹啉酸等代谢产物[3]。之前研究表明过高表达的IDO1导致喹啉酸的增多，可引起神经系统抑郁、炎症、神经退行性疾病等症状[4]；此外多种疾病的预后差也和IDO1的高表达相关[5]。多个体外和体内实验的结果均表明抑制IDO1的活性可促进免疫疫苗和化学治疗的效果，因此IDO1已经为一种重要的抑制剂靶标[6]。
IDO1抑制剂初始阶段的研究主要是基于构效关系，以底物色氨酸为模板，对结构上的基团进行修饰[7]，但效果均不理想。2006年，Sugimoto等[8]解析了人的IDO1的晶体结构，此后多种基于天然提取物、分子模拟设计等方法的新型IDO1抑制剂出来，如植物提取物Brassinin[9]、苯醌衍生物[10]、咪唑类化合物NLG919[11]、N-羟基眯类INCB024360[12]、三氮唑衍生物MMG-0358[13]等被开发，但目前尚未有商品化的药品上市，仅有NLG-8189(D-1-MT，Indoximod)[14]、INCB024360和NLG919进入临床试验阶段[15]，因此，IDOI抑制剂需要进一步深入研究。
分子动力学是分析蛋白质和药物分子作用机理的有效途径之一，用以描述蛋白质和外源小分子结合的动力学细节，并且可以在原子水平上理解和解释实验结果[16]。本文以IDO1和INCB024360为研究对象，综合运用分子对接、分子动力学、MM-PBSA法结合自由能的计算[17]和丙氨酸突变扫描等方法分析两者之间的结合模式、相互作用力类型和结合关键氨基酸等，以期阐明INCB024360抑制IDOI的作用机理，为新型高效、安全的IDOI抑制剂研制提供有价值的参考。
1. 材料与方法
1.1 模型的建立
从蛋白晶体数据库中查找人IDO1三维结构，登录号为5EK3，解析度为2.21Å，并对该结构除去H2O分子、加H和添加缺失原子[18]，并构建INCB024360的化学结构(图式 1)。
图式 1
1.2 分子对接
对接软件为AutoDock4.2，计算IDO1的Gasteiger电荷，并与INCB024360进行刚性对接，用Autogrid程序计算网格，将INCB024360结构设为键角可任意扭转的全柔性，旋转键由AutoDockTools工具进行分析和识别；运用Lamarckian genetic algorithm(LGA)构象进行搜索，并进行100次对接计算，通过半经验自由能方法评价IDO1和INCB024360的能量匹配，依据聚类分析结果和Amber评分，选取结合自由能最低的构象进行分析。
1.3 分子动力学模拟
分子动力学模拟在YASARA分子模拟平台[19]完成。将IDO1和INCB024360复合物置于立方体TIP3P显性H2O模型中，设为周期性边界条件，设置水立方盒子中溶质原子与边界之间的距离为8Å，模拟采用Amber12力场，并向体系添加Na+和Cl-作为抗衡离子。模拟在pH7.4和298K条件下运行，并使用Langevin控温方法。模拟时长约50ns，积分步长为2.5fs，采样间隔为50ps。
1.4 结合自由能的计算和能量分解
运行Amber12程序包MMPBSA.py模块计算IDO1和INCB024360的结合自由能，选取平衡后10ns动力学轨迹的100个构象进行取样，结合自由能计算公式如下。
$ ΔG_{{\rm bind}}=ΔG_{{\rm complex}}-ΔG_{{\rm receptor}}-ΔG_{{\rm ligand}}\\ ΔG=ΔE_{{\rm gas}}+ΔG_{{\rm solv}}-TΔS\\ ΔE_{{\rm gas}}=ΔE_{{\rm ele}}+ΔE_{{\rm vdw}} $
式中，ΔEgas为体系气相中的内能；ΔGsolv为溶剂化自由能；ΔEvdw为范德华力；ΔEele为静电作用力；ΔGnopolar为非极性溶剂化能；ΔGpb为极性溶剂化能；TΔS为熵变值。本体系主要研究蛋白质与药物分子作用的关键作用力和氨基酸残基，故忽略模拟体系中TΔS值的波动[20]。
运用Amber12软件包分析受体和配体复合物中单个氨基酸残基的能量值。每个残基能量贡献被分解为ΔEele、ΔEvdw、ΔGpb和ΔGnopolar四个能量项。该体系均在Centos系统下运行。
1.5 丙氨酸突变扫描
为分析在IDO1和INCB024360结合自由能中关键氨基酸残基的贡献，假定单个氨基酸突变时蛋白晶体结构不发生改变，对对接结果的分子动力学轨迹进行丙氨酸突变扫描[21]，计算野生型和突变型的结合自由能的差(ΔΔGbind)，公式如下。
$ ΔΔG_{{\rm bind}}=ΔG_{{\rm bind-muant}}-Δ_{{\rm Gbind-wild}} $
式中，ΔGbind-muant为突变体自由能，ΔGbind-wild为野生型自由能。若ΔΔGbind为正值，表明此突变抑制了蛋白和药物分子的结合；若ΔΔGbind为负值，表明此突变促进了蛋白和药物分子的结合。
2. 结果和分析
2.1 分子对接
在IDO1和INCB024360对接中，Grid Box包含整个IDO1结构，对接体系格点为112×120×120，格点间距为0.375nm，结果如图 1所示。INCB024360的结合部位在两个α螺旋结构域之间。
图 1
从二维图中(图 2)可以看到，IDO1和INCB024360复合物中共形成6个氢键(见表 1)。其中，Gly236作为供体原子与INCB024360的O和N原子形成2个氢键，键长分别为0.24和0.23 nm；Gly261作为供体原子与INCB024360的O和N原子形成2个氢键，键长分别为0.23和0.20 nm；Gly262作为受体与INCB024360的HN62形成1个H键，键长为0.22nm；Ser263作为受体与INCB024360的O原子形成1个H键，键长为0.27nm。
图 2
表 1
表 1 IDO1/INCB024360复合物中的氢键Table 1. Hydrogen bonds in IDO1/INCB024360 complex
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编号 供体原子 受体原子 键长/nm 1 Gly236:H O 0.24 2 Gly236:H N 0.23 3 Gly261:H O 0.23 4 Gly261:H N 0.20 5 HN62 Gly262:H 0.22 6 O Ser263:O 0.27 2.2 分子动力学模拟结果
为验证2.1节中对接结果的可靠性和动态分析对接结果，对IDO1和INCB024360复合物进行分子动力学分析。基于主链原子均方根偏差(RMSD)分析发现，在约30ns时对接复合物RMSD值趋于收敛(见图 3)，收敛平衡时复合物的RMSD低于单体IDO1的RMSD值，表明IDO1和INCB024360的结合是自发进行的，二者可以稳定结合[22]。
图 3
图 3. 分子动力学模拟中主链原子均方根偏差的变化Figure 3. The change of RMSD of backbone atoms in molecular dynamics simulation通过计算IDOI氨基酸残基的RMSF(均方根涨落)值(见图 4)进一步分析IDOI和INCB024360复合物局部运动特征和氨基酸的柔韧性。结果表明，RMSF平均值为1.05Å，说明IDO1在结合过程中结构柔韧性较弱，结构稳定。形成氢键的氨基酸均柔性较弱，Gly284附近数据波动较大，柔性最强，是两者结合过程中IDOI构型变化最大的区域。
图 4
图 4. 分子动力学模拟中残基均方根涨落的变化Figure 4. The change of RMSF of residues in molecular dynamics simulation2.3 结合自由能
运用MM-PBSA法计算IDO1和INCB0 24360结合自由能值为-70.82kJ/mol(表 2)。范德华力、静电作用力和非极性溶剂化能促进两者的结合，贡献值分别为-200.00、-502.60和-135.75 kJ/mol，其中静电作用力是主要驱动力；极性溶剂化能是主要抑制力，贡献值为763.3kJ/mol。
表 2
表 2 IDO1和INCB024360复合物结合自由能和组分(单位：kJ/mol)Table 2. The binding free energy and components o IDO1 and INCB024360 complex下载:
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贡献值 ΔEvdw ΔEele ΔGnopolar ΔGpb ΔGbind IDO1-INCB024360 -200.00(0.63) -502.60(1.47) -135.75(0.10) 763.33(1.18) -70.82(0.72) 注：括号中为标准方差 2.4 IDOI残基能量分解
计算了复合物形成过程中单个氨基酸的贡献，以确定两者结合的关键氨基酸。IDO1残基中能量贡献值大于4.19kJ/mol(1kcal/mol)的共有8个(表 3)，分别为Phe23、Tyr126、Leu131、Val170、Glu171、Gln266、Ser268和Val269，其中Glu171能量贡献最大，为-32.71kJ/mol。但是，形成氢键的4个氨基酸残基中除Ser263外，其他的(Gly236、Gly261、Gly262)贡献值均较低，这与RMSF的结果一致。
表 3
表 3 IDO1和INCB024360复合物残基能量分解分项值(单位：kJ/mol)Table 3. The energy decomposition on a per-residue of IDO1/INCB024360 complex下载:
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氨基酸残基 能量贡献值(Std) ΔEvdw ΔEele ΔGnopolar ΔGpb ΔGbind Phe23 -6.13(0.05) 6.46(0.06) -0.27(0) -6.21(0.06) -6.15(0.06) Tyr126 -5.09(0.05) 0.84(0.05) -0.49(0) 0.31(0.05) -4.43(0.07) Leu131 -6.62(0.04) 3.25(0.02) -0.52(0) -2.76(0.02) -6.65(0.04) Val170 -6.25(0.04) 1.91(0.05) -0.70(0) -1.67(0.05) -6.75(0.07) Glu171 -1.21(0.06) -286.34(0.31) -1.11(0) 255.96(0.23) -32.71(0.21) Gly236 0(0) 0.35(0) 0(0) 0.33(0) 0.01(0) Gly261 -0.02(0) -0.69(0.01) 0(0) 0.74(0.01) 0.02(0) Gly262 -0.10(0) -2.15(0.01) 0(0) 2.29(0.02) 0.04(0) Ser263 -3.06(0) -1.10(0.03) -0.65(0) 1.22(0.03) -3.59(0.02) Gln266 -7.84(0.05) -20.52(0.08) -1.04(0) 24.33(0.08) -5.07(0.07) Ser268 -5.64(0.06) -0.54(0.10) -0.34(0.01) 0.88(0.07) -5.64(0.08) Val269 -7.49(0.07) 7.17(0.06) -1.11(0.01) 3.87(0.04) -5.30(0.09) 2.5 丙氨酸突变扫描结果
依据2.4中单个氨基酸能量分解结果(表 3)，选取贡献值大于6kJ/mol和形成氢键的氨基酸残基进行突变扫描计算，结果如表 4所示。Phe23、Leu131、Val170和Glu171突变体的ΔΔGbind值分别为11.67、10.47、2.80和54.59 kJ/mol，可见3个位点的突变均不利于IDO1和INCB024360的结合；形成氢键的氨基酸除Ser263之外突变后ΔΔGbind均接近于0，这些结果与单个氨基酸能量分解的结果相一致。
表 4
表 4 IDO1和INCB024360结合突变体的结合自由能(kJ/mol)Table 4. The calculated binding free energy of complex mutant of IDO1and INCB024360下载:
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氨基酸突变体 能量贡献值(Std) ΔEvdw ΔEele ΔGnopolar ΔGpb ΔGbind ΔΔGbind Phe23-mutant -186.77(0.60) -500.21(1.45) -131.56(0.11) 739.26(1.55) -59.15(0.74) 11.67 Leu131-mutant -198.95(0.49) -449.73(1.47) -132.44(0.10) 723.73(1.28) -60.35(0.97) 10.47 Ser263-mutant -177.43(0.40) -492.11(0.97) -128.20(0.13) 742.27(1.02) -55.47(0.89) 15.35 Val170-mutant -180.33(0.55) -497.45(1.16) -130.72(0.11) 741.48(1.12) -67.02(0.85) 2.80 Glu171-mutant -205.27(0.33) -167.76(0.86) -129.85(0.08) 486.65(0.91) -16.23(0.91) 54.59 2.6 结果分析
研究IDO1和抑制剂复合物的结构是揭示其结合机制的必要途径，并有助于新型高效抑制剂的开发。IDO1结构主要包括两个活性口袋A和B[23]，本文中发现，INCB024360的最佳结合点位于IDO1的口袋A和B之间的空腔内，而之前的研究发现INCB14943和4-PI的结合位点均位于IDO1的口袋A内[24]，NLG919类似物结合位点跨越IDO1的A、B两个口袋[11]。可见IDO1存在多个结合活性位点，并可能导致抑制剂结合能力的差异。INCB024360处于两个口袋之间可以避免小分子深入IDO1内部，使其与IDO1的结合与释放更快捷，缺点为结合较为松散。但复合物中形成6个稳定氢键，增强了复合物的稳定性，因此INCB024360的结合模式兼具简洁性和稳定性的优点，其抑制能力优于其他化合物[25]。Wu等[26]研究发现，INCB14943(INCB24360类似物)复合物中3-Cl和4-F基团分别形成1个卤键和两个氢键，认为此类化合物中卤素基团对活性影响较大。但本工作中INCB24360复合物中3-Br和4-F基团并无化学键的形成，结合却更稳定，说明卤素基团对活性的影响在不同结合模式中是存在差异的，抑制剂的药效应是多种因素共同作用的结果。此外，残基Ser263在两种复合物中均形成氢键，这些都可能是INCB14943和INCB24360药效存在差别的原因。
本文中丙氨酸突变扫描实验结果显示有4个氨基酸残基的ΔΔGbind值较大，对复合物的稳定性有较大影响。如果ΔΔGbind≥4kcal/mol(16.76kJ/mol)时残基为“热点(hot spots)”，2kcal/mol(8.38kJ/mol) ≤ ΔΔGbind＜4kcal/mol时残基为“暖点(warm spots)”，ΔΔGbind＜2kcal/mol时氨基酸为“非点(null spots)”[27]，则Glu171和Ser263为热点，是IDO1结合INCB24360的关键氨基酸。对比原子涨落(RMSF)(图 3)数据发现，热点残基附近区域柔性较低，说明其结构稳定，在IDO1识别其他药物小分子时也可能起重要作用。表 2中能量分解贡献值较高的其他残基和形成氢键的残基的ΔΔGbind值均较低，表明其能量贡献主要是与IDO1内部残基的相互作用，起稳定复合物结构的作用，对外源小分子药物的结合影响不大。
3. 结论
综上所述，IDO1与INCB24360、INCB14943和其他抑制剂的结合模式存在较大差异，在新型抑制剂的设计中应综合考虑多种因素，如氢键、卤素基团、自由能等，以期发现更高效的IDO1抑制剂药物。
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图 3 分子动力学模拟中主链原子均方根偏差的变化
Figure 3 The change of RMSD of backbone atoms in molecular dynamics simulation
图 4 分子动力学模拟中残基均方根涨落的变化
Figure 4 The change of RMSF of residues in molecular dynamics simulation
表 1 IDO1/INCB024360复合物中的氢键
Table 1. Hydrogen bonds in IDO1/INCB024360 complex
编号 供体原子 受体原子 键长/nm 1 Gly236:H O 0.24 2 Gly236:H N 0.23 3 Gly261:H O 0.23 4 Gly261:H N 0.20 5 HN62 Gly262:H 0.22 6 O Ser263:O 0.27 
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表 2 IDO1和INCB024360复合物结合自由能和组分(单位：kJ/mol)
Table 2. The binding free energy and components o IDO1 and INCB024360 complex
贡献值 ΔEvdw ΔEele ΔGnopolar ΔGpb ΔGbind IDO1-INCB024360 -200.00(0.63) -502.60(1.47) -135.75(0.10) 763.33(1.18) -70.82(0.72) 注：括号中为标准方差
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表 3 IDO1和INCB024360复合物残基能量分解分项值(单位：kJ/mol)
Table 3. The energy decomposition on a per-residue of IDO1/INCB024360 complex
氨基酸残基 能量贡献值(Std) ΔEvdw ΔEele ΔGnopolar ΔGpb ΔGbind Phe23 -6.13(0.05) 6.46(0.06) -0.27(0) -6.21(0.06) -6.15(0.06) Tyr126 -5.09(0.05) 0.84(0.05) -0.49(0) 0.31(0.05) -4.43(0.07) Leu131 -6.62(0.04) 3.25(0.02) -0.52(0) -2.76(0.02) -6.65(0.04) Val170 -6.25(0.04) 1.91(0.05) -0.70(0) -1.67(0.05) -6.75(0.07) Glu171 -1.21(0.06) -286.34(0.31) -1.11(0) 255.96(0.23) -32.71(0.21) Gly236 0(0) 0.35(0) 0(0) 0.33(0) 0.01(0) Gly261 -0.02(0) -0.69(0.01) 0(0) 0.74(0.01) 0.02(0) Gly262 -0.10(0) -2.15(0.01) 0(0) 2.29(0.02) 0.04(0) Ser263 -3.06(0) -1.10(0.03) -0.65(0) 1.22(0.03) -3.59(0.02) Gln266 -7.84(0.05) -20.52(0.08) -1.04(0) 24.33(0.08) -5.07(0.07) Ser268 -5.64(0.06) -0.54(0.10) -0.34(0.01) 0.88(0.07) -5.64(0.08) Val269 -7.49(0.07) 7.17(0.06) -1.11(0.01) 3.87(0.04) -5.30(0.09)
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表 4 IDO1和INCB024360结合突变体的结合自由能(kJ/mol)
Table 4. The calculated binding free energy of complex mutant of IDO1and INCB024360
氨基酸突变体 能量贡献值(Std) ΔEvdw ΔEele ΔGnopolar ΔGpb ΔGbind ΔΔGbind Phe23-mutant -186.77(0.60) -500.21(1.45) -131.56(0.11) 739.26(1.55) -59.15(0.74) 11.67 Leu131-mutant -198.95(0.49) -449.73(1.47) -132.44(0.10) 723.73(1.28) -60.35(0.97) 10.47 Ser263-mutant -177.43(0.40) -492.11(0.97) -128.20(0.13) 742.27(1.02) -55.47(0.89) 15.35 Val170-mutant -180.33(0.55) -497.45(1.16) -130.72(0.11) 741.48(1.12) -67.02(0.85) 2.80 Glu171-mutant -205.27(0.33) -167.76(0.86) -129.85(0.08) 486.65(0.91) -16.23(0.91) 54.59
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