English

• 随着社会的发展和科学技术的不断进步，特别是医疗卫生事业的发展，健康和疾病等与人类生命相关的问题是伴随人类发展过程中不可避免并且困扰着人们生活的主题。由于客观和主观因素，有些疾病已销声匿迹，有些疾病得到了控制。但也有一些疾病，譬如心脑血管疾病，尤其是恶性肿瘤，却成了危害人类健康的杀手。在当今世界，恶性肿瘤成了除心脑血管疾病以外严重困扰人类的一大难题，被称为“21世纪的瘟疫”。对于肿瘤的治疗，早期的诊断非常重要，它是提高患者治愈率及提高病人生存率的关键所在。发展一种高、精、尖的诊断技术和治疗手段是现代医学的重要目标。

  分子影像是一门在活体细胞内、在分子水平上对生物生命过程进行描述与测量的交叉学科^{[1, 2]}，它是由哈佛大学Weissleder教授在1999年提出的。分子影像是一门交叉学科，它涉及到医学、放射学、化学、材料科学、数学、生物等多个学科。它是分子生物学和临床医学之间的桥梁，把分子影像探针与现代影像技术结合了起来^[3~6]。分子影像主要包括分子成像技术和分子成像探针。其中，分子影像探针起着不可忽视的作用。探针的设计与合成直接影响最终的成像效果。分子影像探针是一类能与某一特定的生物分子靶向结合，并在生物体内或体外进行示踪的带标记的化合物。这些标记的化合物分子或材料能够反映其靶分子在体内或体外的功能，并且能产生影像信号，进行识别。分子影像探针包括超声成像探针、X-射线计算机断层成像(CT)探针、光学成像探针、核磁共振成像(MRI)探针、正电子发射计算机断层扫描成像(PET)探针^[7~10]。

  1.   超声分子影像探针

  超声成像是一种常见的、成熟的医学成像技术^{[11, 12]}，广泛应用于临床。超声分子探针是一类能显著增强超声背向散射强度的化学试剂。微气泡是其主要成分，直径一般为2~10 μm，可以进行肺循环^{[13, 14]}。最早的超声造影剂或显影剂是含有二氧化碳或者空气的微气泡，仅能用于右心系统的显像。到目前为止，超声分子探针或造影剂按成分可以分为：(1)脂类造影剂，如含磷脂类微泡造影剂，具有造影效果好、易于靶向修饰、使用安全、稳定性好和可用载体等优势，但有效增强显影时间较短；(2)高分子聚合物微泡造影剂，其外壳是可降解的聚合物，可以根据需要进行设计，改变聚合物降解的速度和持续的时间；(3)液态氟碳纳米颗粒，该类造影剂由于采用纳米颗粒，与前两种造影剂相比具有独特的优势，如能穿透细胞组织，并且能够穿透内皮细胞进入组织间隙，实现血管外成像；有好的稳定性，使其在体内具有更长的半衰期，便于使显像延迟或进行多次检查。液态氟碳纳米颗粒由于其独特的优点，是其他造影剂所不能超越的。虽然超声成像广泛应用于临床，但其对比度和分辨率较低，成像敏度不够高。

  2.   CT分子影像探针

  CT成像具有较高的分辨率，能够提供解剖图像，是临床常见的一种医学诊断技术。因碘对X射线具有较高的吸收系数，含碘的化合物常被用作CT探针。离子型单体碘成像探针，如泛影葡胺被广泛使用，它们能较好地显示病灶结构及范围。但是在临床中也有一些不足，碘对人体具有毒性，低分子量的碘会被肾脏快速清除，造影时间很短；且X射线还会催化电离出碘离子，对人身体带来更大的损伤。纳米材料和生物技术相结合，填补了CT探针的一些不足^[15]。

  纳米金具有许多优良的性质，例如合成简单快速、优良的光学特性、良好的生物相容性、催化性，表面可修饰性以及具有和巯基化合物强的相互作用^[16~18]，受到研究者的广泛青睐，图 1为不同形貌的纳米金。Hainfeld等^[19]用纳米金作为CT显影剂，可以清晰地观测到直径小于100μm的血管，并且还可以提高肿瘤部位的空间分辨率。Popovtzer等^[20]采用金纳米棒作为探针对癌细胞进行CT成像，结果显示，这种探针对肿瘤细胞进行X射线成像灵敏度高，金纳米探针对于非靶向细胞X射线衰减系数是靶向肿瘤细胞的1/5。Kim等^[21]将聚乙二醇修饰到30nm左右的金纳米颗粒表面，对小鼠进行CT成像，得到了清晰的三维重建图像。除了金元素之外，还有其他一些金属元素，如⁵⁶Ba、⁷³Ta、⁷⁴W、⁸³Bi、⁶⁴Gd、⁷⁰Yb等(如图 2所示^[22])，由于具有较高的X吸收系数，通过修饰也可用作CT探针，进行CT成像。

  图 1

  

  图 1.  不同形貌的纳米金

  a：球形；b：花状；c：盘装；d：笼状；e：星状；f：棒状

  Figure 1.  Different shapes of Au nanoparticles

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  图 2

  

  图 2.  常见的金属元素CT探针

  Figure 2.  Common metallic elements probe for CT

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  3.   光学成像探针

  光学成像技术主要利用荧光材料进行标记，荧光材料主要包括三大类：纳米荧光探针、有机荧光染料和荧光蛋白^[23~25]。纳米荧光探针和有机荧光染料作为光学成像探针得到了广泛的应用。常用的有机染料有若丹明、异硫氰酸荧光素、菁色素(Cy染料)等。但荧光染料存在着荧光寿命短、污染较大、易于氧化漂白等缺点。常用的纳米荧光探针按材质可以分为5类：贵金属材料(如纳米金、纳米银及其纳米团簇等)、碳基材料(如碳纳米管、碳点等)、半导体材料(如CdSe、CdTe和PbTe量子点等)、上转化纳米材料(NaYF₄)以及纳米和有机染料相结合的纳米复合材料。NaYF₄作为一种上转换发光材料，得到了研究者的广泛关注^[26](见图 3)。NaYF₄纳米材料掺杂不同的稀土金属离子，发出不同波长、不同颜色的光；且NaYF₄纳米材料生物毒性小，合成简单，其作为一种光学成像探针广泛用于小动物活体成像，并进行治疗。

  图 3

  

  图 3.  NaYF₄的生物成像

  Figure 3.  Bioimaging of NaYF₄

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  量子点又称为半导体纳米晶，它是一种由一定数目原子组成的无机纳米粒子，粒径约为1~10 nm。其由Ⅱ~Ⅵ族(如CdS、CdTe、CdSe等)或Ⅲ~Ⅴ族(如InAs、InP等)元素组成，还可以由两种或多种半导体材料形成核壳型的纳米结构。量子点除了具有纳米材料的基本特性之外，其最大的特点就是可以发光，主要由于半导体纳米粒子的半径小于玻尔半径，导致其物理化学性质等均发生显著的变化。量子点作为光学成像探针具有优良的性质，如激发光谱宽且连续分布、发射光谱窄、光学稳定性强、发射波长可通过控制其大小和组成来“调谐”(即不同粒径的量子点发出不同颜色的光)，其表面易修饰，生物可塑性好^[27]。但由于量子点具有一定的毒性，使其在活体动物成像领域不能广泛应用。

  碳量子点荧光成像探针作为一种特殊的量子点具有生物兼容性好、易于制备等优点^[28]。除此之外，碳纳米管和石墨烯等含碳纳米材料作为荧光探针在光学成像中也可发挥重要作用，尤其是石墨烯材料，受到了研究者的广泛青睐^[29]。

  贵金属纳米材料如金纳米颗粒，由于具有优良的性质广泛用于光学成像中。纳米金具有表面等离子体共振效应，作为纳米家族的标志性材料，其不仅用于CT成像，在小动物光学成像中也有广泛的应用。不同粒径、不同形貌的纳米金呈现不同的颜色变化，具有不同的紫外吸收。颜色从酒红、大红、紫色甚至到黑色，呈现不同的紫外吸收。大尺寸的纳米金的吸收峰向长波长方向移动，接近红外区，在动物体内成像时干扰小，成为活体动物成像中的一种新颖的纳米材料。

  Lin等^[30]首先合成了银纳米粒子作为模板，然后在其上先形成一层金纳米棒，具有强的荧光特性，并且利用金和巯基的作用修饰上半胱氨酸，其可作用于CAL-27细胞，进行细胞成像。Zhang等^[31]合成了一种有机和无机纳米材料相结合的复合材料，不仅用于荧光成像，还可以进行化学发光成像，实现了对实验鼠体内发炎部位的单线态氧进行成像，如图 4所示，随着时间的延长，炎症部位发出强烈的光。

  图 4

  

  图 4.  化学发光探针用于小鼠成像

  Figure 4.  Chemiluminiscence probe for mice imaging

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  生物发光成像技术利用动物体内基因表达产生荧光虫素酶与底物荧光虫素在三磷酸腺苷(ATP)的作用下产生发光^{[32, 33]}。某些生物体内的酶参与体内化学反应产生生物发光现象，主要是萤火虫和一些海洋生物，还有一些细菌和真菌。完整的生物发光包括底物和相应的酶，最常见的底物是萤火虫荧光素即荧光虫素。最经典的生物发光体系是荧光虫素(LH2)-荧光虫素酶(Fluc)-ATP。Caysa等^[34]利用萤火虫荧光素酶进行小动物生物成像，监测18d后，仍然发出强烈的光，如图 5所示。生物发光探针的构建必须基于酶作用的机制，因而它的应用范围受到了一定限制。

  图 5

  

  图 5.  生物发光探针用于小鼠成像

  Figure 5.  Bioluminescence probe for mice imaging

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  近年来，伴随着光电子技术和光学测量技术的迅速发展，光学成像技术受到科研工作者的广泛青睐。但由于光学成像穿透力有限，且光学成像用于活体分析时，很多物质如动物的各种组织、脏器器官、皮肤、毛发等都可能产生发光，产生非常严重的干扰，在技术手段上很难完全消除背景干扰，因此光学成像目前还没有用于临床。

  4.   核磁共振成像探针

  MRI^{[35, 36]}是一种常见的医学诊断方式。MRI主要利用氢在外加磁场下产生不同的弛豫现象，将所得信号经过电子计算机处理，然后进行图像重建，最后得到成像图片。核磁共振图像可以说是体内质子的状态分布图，或质子驰豫特性图。这里的质子指的是氢元素，目前也出现了以¹⁹F作为质子的技术。但是，MRI灵敏度较低，在很多的情况下动物体的正常组织与病变组织的弛豫时间没有明显的差异，这时就需要引入MRI对比剂或称为探针，增强目标组织或者病变组织与周围背景的对比度。

  MRI探针主要有三类。第一类是小分子镝类化合物，例如Dy-DTPA和Dy-DTPA-BMA。由于钆离子(Gd³⁺)具有很强的顺磁性，所以MRI造影剂或者探针在临床上常为含有Gd的有机金属配合物。例如，二乙三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)，它是一种Gd与DTPA的螯合物，可以缩短质子的弛豫时间，从而增强图像的清晰度和对比度。Gd³⁺与DTPA类配位后，大大降低了毒性，顺磁性仍很强。为增加其水溶性，可制成双葡胺盐，即钆喷酸葡胺(二乙三胺五乙酸钆双葡甲胺，商品名为马根维显)。虽然Gd-DTPA已在临床使用，但仍有一些缺点：半衰期短；有一定的毒性，Gd³⁺本身具有一定的毒性，虽然制备成含Gd³⁺的螯合物后毒性有所降低，但在酸性环境中会发生解离，离解后毒性大大增加；没有靶向性，常需将Gd-DTPA与其他小分子偶联实现靶向性。

  第二类是顺磁性对比增强探针，又称为T₁类型对比剂，一般由顺磁性金属离子和配体组合而成，例如Fe²⁺、Fe³⁺、Gd³⁺和Dy³⁺等。

  第三类是超顺磁性氧化铁(SPIO)探针，它是一种应用最广、最具有代表性的MRI对比剂，它到达组织后可使组织信号明显降低，在图像上表现为暗色低信号，与背景的图像对比度增大，有利于病变的显示(如图 6所示^[37])，它也称为负增强对比剂。

  图 6

  

  图 6.  Fe₃O₄在动物体中的核磁共振成像

  Figure 6.  Nuclear magnetic resonance imaging of ferric oxide in animals

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  Fe₃O₄纳米颗粒作为MRI探针具有以下一些独特的优势^[38]：超顺磁性的Fe₃O₄纳米粒子是以氧化铁作为基质纳米核心、修饰生物外壳和靶向修饰的基团，超顺磁性使得它的弛豫效率比常用的顺磁性的钆螯合物强很多，这一性质使得MRI对氧化铁颗粒具有很高的检测灵敏度；具有良好的生物相容性，对人体无毒，体内可降解，安全性好；可塑性强，可通过不同合成方法人为调控Fe₃O₄纳米颗粒的尺寸，也可对Fe₃O₄纳米颗粒进行各种修饰，通过吸附或化学键可与具有靶向性的官能团或配体连接在一起；此外，超顺磁性Fe₃O₄纳米探针还具有较好的高磁敏感性、磁靶向性、体内组织特异性，其在血液循环中半衰期长，易于分离，其安全性好，生物降解性强，可通过外加磁场进行磁分离。由于上述优点，超顺磁性对比剂已在临床上用于肝、脾、淋巴等的增强成像，而且在血管成像、动脉粥样硬化斑块标记、早期肿瘤诊断、分子细胞影像等领域的应用也是当前研究的热点。除了肝、脾、淋巴结和骨髓外，肿瘤组织中也含有丰富的网状内皮细胞，可以富集磁性纳米粒子，利于病灶的检出，从而提高MRI检测技术的灵敏度。Fe₃O₄还可以用于磁感应热疗。通过外界磁导向系统将超顺磁性的Fe₃O₄纳米粒子富集于病灶部位，然后在交变磁场的作用下，磁性纳米粒子温度可升高到40~45℃，烧死肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。通过加热这种方式，精确控制在肿瘤部位，可减少对其他正常组织和脏器器官的伤害，大大降低了病人因化疗和放射治疗引起的副作用，减少了病人的痛苦。

  5.   PET影像探针

  PET是目前医学成像领域中最先进、最灵敏的成像技术。能够测定感兴趣组织中pmol甚至fmol数量级的配体浓度，并进行功能成像。从分子水平上较早地检测肿瘤的发生和演进，在临床上主要用在癌症研究领域^[39~43]，用于肿瘤的早期诊断、监测与评估以及疗效评价等。根据PET探针功能的不同，将常用的PET分子探针分为代谢探针、受体探针、乏氧探针、基因表达探针、新生血管等。由于¹⁸F独特的优越性，它成为正电子成像首选的核素，目前进入临床应用的正电子影像探针90%以上都是含¹⁸F的化合物。

  第一个PET临床用的探针是1976年发现的糖代谢显像探针，即2-[¹⁸F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(2-[¹⁸F]Fluorodeoxyglucose，¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖(FDG))，结构见图式 1，它是临床应用最广泛，也是制备技术最成熟的PET显像探针，有“世纪药物”之称。由于肿瘤细胞增殖快，对葡萄糖和氧需求量大。当标记有放射性的[¹⁸F]的葡萄糖注射入患者体内后，它们滞留于恶性肿瘤处而被PET显像仪定量定位记录下来，经过图像重建，形成PET图。

  图式 1

  

  图式 1.  [¹⁸F]FDG的结构

  Scheme 1.  The structure of [¹⁸F]FDG

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  近年来，科研工作者常将放射性的¹⁸F进行标记，例如，以FDG为辅基，间接标记¹⁸F^{[44, 45]}。利用FDG进行标记的优点有：增加水溶性，增加肾消除比例，减少消化系统生理性摄取；减少内皮网状系统清除，延长靶组织滞留时间；加快血液清除，缩短注射到成像的时间。但其也有一定的缺点：糖基极性大，可能改变被标记分子的极性分布，并影响其透过血脑屏障的能力；糖基空间位阻大，可能影响标记产物对靶标的亲和力；因[¹⁸F]FDG的特异性不足，FDG的实质是葡萄糖代谢显像剂；有时会出现假阳性和假阴性结果；除此之外，虽然[¹⁸F]FDG探针在临床上得到了广泛的应用，但一个葡萄糖分子只能携带一个¹⁸F原子，成像对比度有待提高；放射性的¹⁸F裸露在外边，在生理状态下，放射性核素存在被泄露的可能，对身体造成潜在的危害^[46]。

  另外，还可将¹⁸F标记在多肽类、蛋白、酶、受体或者其他小分子等物质上形成PET探针^[47]，相应的方法有酶法、成肟法、巯基连接法、“点击化学”法等。2010年，Lee将^[48]18F标记在黄酮体受体上，用于乳腺癌细胞PET成像。Kim等^[49]将¹⁸F标记在RGD多肽上作为探针，并且通过点击反应，用于PET成像。2018年，Verhoog等^[50]将¹⁸F标记在三氟甲基磺酸盐修饰的多肽上，作为PET探针。

  除此之外，各种纳米粒子，尤其是稀土氟化物纳米粒子用于PET成像也获得了广泛的关注。由于稀土金属和氟粒子之间强的相互作用，使得含放射性的氟离子在搅拌的情况下，不需要借助其他任何外力直接吸附在稀土纳米粒子上。或者在稀土纳米颗粒的合成过程中，直接生成稀土氟化物纳米颗粒。以这种方法标记的纳米探针，所需要的时间比较短，减少了放射性物质由于时间的原因而产生的衰变，而且减少了放射性核素的泄露。Xiong等^[51]先以柠檬酸钠作为分散剂和形貌调节剂合成出YF₃纳米粒子，然后在纳米粒子表面修饰上肿瘤靶向性物质叶酸分子以及抗肿瘤药物阿霉素(DOX)，最后在纳米颗粒表面通过¹⁸F和Y的相互作用标记上放射性的¹⁸F。经过修饰标记后的纳米粒子不仅具有较高的成像功能，同时具有靶向性以及杀死癌细胞的潜能。⁹⁰Y是一种比较理想的治疗用放射性核素，其半衰期为64h。可利用⁹⁰Y制备治疗用放射性药物，例如⁹⁰Y-玻璃微球和⁹⁰Y-树脂微球(20~30 μm)^{[52, 53]}。通过动脉内注射，其辐射范围仅1.1cm。即通过携带在玻璃微球或脂质之中，经导管将⁹⁰Y输送供给肿瘤血管，随着血流达到肿瘤内的微细动脉中。这一手段主要用于肝癌的治疗，也可用于治疗白血病、骨髓细胞瘤等。

  除此之外，其他的一些元素如¹⁵O、¹³N、¹¹C作为构成动植物生命体的基本元素，通过进行标记都可以用作PET探针。但是，由于它们的半衰期相对比较短，在具体的应用中受到一定的制约。金属元素如⁶⁴Cu、⁶²Cu、¹²⁴I、⁷⁶Br、⁸²Rb、⁴⁴Sc和⁶⁸Ga在理论上也可以用于PET成像^[54]。尤其是⁶⁸Ga元素容易和生物体分子进行配位，科研工作者对其进行了大量的研究。但是由于这些元素半衰期较长，以及本身具有一定的毒副作用，在临床应用上都受到了一定的限制。

  每一种成像技术都有自己的优缺点，各种成像技术常进行联用，尤其是PET和其他技术的联用，如PET/MRI联用、PET/CT联用。在临床上，将PET与CT相结合，CT提供解剖定位，PET提供病灶的功能与代谢信息，即一次成像既可以获得解剖学信息，又可以进行定性和定量^[55]，是一种颇具潜力的检测手段。

  6.   结语

  随着科学技术的发展，特别是医疗卫生的发展，分子影像技术在生物医学领域起着越来越重要的作用。分子影像探针、信号放大、高灵敏度探测是分子影像的三大要素。信号放大和高灵敏度检测都以完美的分子探针为基础，以最少量的探针实现最大的信号输出，即实现对兴趣分子的高对比度成像，是其最根本的研究目标之一。分子影像探针的设计与开发是分子影像发展的前提之一，也是分子影像前进的先决条件。目前，虽然科研工作者设计出各种各样的分子影像探针，但只是处于试验阶段，与临床使用还有一定的距离，并且每种分子影像探针都或多或少存在一些缺陷。例如，超声成像的对比度和分辨率不够高；MRI成像的灵敏度仍显不足；光学成像中如何消除背景干扰以及增加光的穿透深度也是有待解决的问题；PET成像虽然是一种最先进的成像技术，但利用放射性的核素进行成像时，存在放射泄露，对身体产生一定的危害，如何减小放射性核素的泄露是该领域亟待解决的问题。在此基础上，携带抗癌药物将肿瘤细胞杀死是分子影像另一个有待解决的问题。如何设计出用于临床的分子影像探针是一个世界性的难题。分子影像技术本身是一门交叉学科，因此需要各个领域的科研工作者相互合作，设计出灵敏度更高、对人身体危害更小的分子影像探针用于临床，为人类健康服务。

  
  
• 1. [1]

     W F Lai, A L Rogach, W T Wing. Chem. Soc. Rev., 2017, 46:6379~6419. doi: 10.1039/C7CS00040E

  2. [2]

     F M Tarik, S G Sanjiv. Genes Dev., 2003, 17:545~580. doi: 10.1101/gad.1047403

  3. [3]

     V Gujrati, A Mishra and V Ntziachristos. Chem. Commun., 2017, 53:4653~4672. doi: 10.1039/C6CC09421J

  4. [4]

     S H Crayton, A K Chen, J F Liu et al. Molecular Imaging//, Comprehensive Biomaterials Ⅱ, Elsevier, 2017, 3:24~46.

  5. [5]

     Y Y Hong, K Heebeom, K Kwangmeyung et al. Biomaterials, 2017, 132:28~36. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.04.003

  6. [6]

     P Parasuraman, K Ajay, K Sundramurthy et al. Acta Biomater., 2016, 41:1~16. doi: 10.1016/j.actbio.2016.06.003

  7. [7]

     P Arbeille, V Eder, D Casset et al. Ultras. Med. Biol., 2000, 26:201~208. doi: 10.1016/S0301-5629(99)00125-8

  8. [8]

     W B Cai, X Y Chen. Small, 2007, 3:1840~1854. doi: 10.1002/smll.200700351

  9. [9]

     Y Y Wang, X J Liu, G Y Deng et al. J. Mater. Chem., 2017, 5:4221~4232. doi: 10.1039/C7TB00642J

  10. [10]

      吴睿, 刘存芳, 葛红光等.影像科学与光化学, 2018, 36:356~366.

  11. [11]

      Y Li, Y H Chen, M Du et al. ACS Biomater. Sci. Eng., 2018, 4:2716~2728. doi: 10.1021/acsbiomaterials.8b00421

  12. [12]

      S Mather. Bioconj. Chem., 2009, 20:631~643. doi: 10.1021/bc800401x

  13. [13]

      S Tinkov, R Bekeredjian, G Winter et al. J. Pharm. Sci., 2009, 98:1935~1961. doi: 10.1002/jps.21571

  14. [14]

      S Tinkov, R Bekeredjian, G Winter et al. Adv. Drug. Deliv. Rev., 2008, 60:1153~1166. doi: 10.1016/j.addr.2008.03.005

  15. [15]

      G Wang, H Y Yu, M B De. Med. Phys., 2008, 35:1051~1064. doi: 10.1118/1.2836950

  16. [16]

      A J Mieszawska, W J M Mulder, Z A Fayad et al. Mol. Pharm., 2013, 10:831~847. doi: 10.1021/mp3005885

  17. [17]

      P K Jain, I H Sayed, M A E Sayed. Nano Today, 2007, 2:18~29.

  18. [18]

      K Sahak, S S Agasti, C Kim et al. Chem. Rev., 2012, 112:2739~2779. doi: 10.1021/cr2001178

  19. [19]

      J Hainfeld, D Slatkin, T Focella et al. Brit. J. Radiol., 2006, 79:248~253. doi: 10.1259/bjr/13169882

  20. [20]

      R Popovtzer, A Agrawal, N A Kotov et al. Nano Lett., 2008, 8:4593~4596. doi: 10.1021/nl8029114

  21. [21]

      D Kim, S Park, J H Lee et al. J. Am. Chem. Soc., 2007, 129:7661~7665. doi: 10.1021/ja071471p

  22. [22]

      M Y Benjamin, F Paul, F FitzGerald et al. Adv. Drug. Deliv. Rev., 2017, 113:201~222. doi: 10.1016/j.addr.2016.09.001

  23. [23]

      R Wu, S H Zhang, Q Zhang et al. Sens. Actuat B, 2019, 282:750~755. doi: 10.1016/j.snb.2018.10.117

  24. [24]

      汤立军, 郑竹轩, 边延江.化学通报, 2015, 78:388~395. http://www.hxtb.org/ch/reader/view_abstract.aspx?file_no=20141016003&flag=1

  25. [25]

      T Xiong, Z H Zhang, B F Liu et al. Oral. Oncol., 2005, 41:709~715. doi: 10.1016/j.oraloncology.2005.03.012

  26. [26]

      M H Chen, Y T Pan, Y C Chen et al. Chem. Sci., 2018, 9:3141~3151. doi: 10.1039/C8SC00108A

  27. [27]

      邹函君, 曹渊, 徐彦芹.化学通报, 2012, 75:209~215.

  28. [28]

      L Donaldson. Mater. Today, 2012, 15:1~9. doi: 10.1016/S1369-7021(12)70001-9

  29. [29]

      S A Shojaee, A Zandiatashbar, N Koratkar et al. Carbon, 2013, 62:510~513. doi: 10.1016/j.carbon.2013.05.068

  30. [30]

      S Y Lin, N T Chen, S P Sum et al. Chem. Commun., 2008, 39:4762~4764.

  31. [31]

      S H Zhang, H B Cui, M Gu et al. Small, 2019, 15:1804662~1804671. doi: 10.1002/smll.201804662

  32. [32]

      T Ozawa, H Yoshimura, S B Kim et al. Anal. Chem., 2013, 85:590~609. doi: 10.1021/ac3031724

  33. [33]

      M Edinger, P Hoffmann, C H Contag et al. Methods, 2003, 31:172~179. doi: 10.1016/S1046-2023(03)00127-0

  34. [34]

      H Caysa, R Jacob, N Müther et al. Photochem. Photobiol. Sci., 2009, 8:52~56. doi: 10.1039/B814566K

  35. [35]

      M K Yu, Y Y Jeong, J Parkl. Angew. Chem. It. Ed., 2008, 47:5362~5365. doi: 10.1002/anie.200800857

  36. [36]

      Z F Gao, X J Liu, Y Y Wang et al. Dalton Transac., 2016, 45:19519~19528. doi: 10.1039/C6DT03897B

  37. [37]

      S J Liu, B Jia, R R Qiao et al. Mol. Pharm., 2009, 6:1074~1082. doi: 10.1021/mp900143a

  38. [38]

      X M Hou, X D Wang, R Liu. RSC Adv., 2017, 7:18844~18850. doi: 10.1039/C7RA00925A

  39. [39]

      X M Lu, C Wang, X Li et al. Bioorg. Med. Chem., 2019, 27:545~551. doi: 10.1016/j.bmc.2018.12.034

  40. [40]

      H D auwen, V B Clster, C M Deroose et al. Gynecol, 2013, 131:694~700.

  41. [41]

      M Fularz, P Adamiak, R Czepczynski et al. Ginekol. Pol., 2013, 84:720~725.

  42. [42]

      M J Song, S H Bae, S W Lee et al. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imag., 2013, 40:865~873. doi: 10.1007/s00259-013-2366-2

  43. [43]

      R Wu, J F Lu, J Song et al. Chin. J. Inorg. Chem., 2019, 35:891~900.

  44. [44]

      S Richter, M Wuest, C N Bergman. Bioconj. Chem., 2015, 26:201~212. doi: 10.1021/bc500599m

  45. [45]

      J Ermert. Biomed. Res. Int., 2014, 81:2973~2978.

  46. [46]

      W R Sanhal, J H Sakamoto, R Canady. Nat. Nanotechnol., 2008, 3:242~244. doi: 10.1038/nnano.2008.114

  47. [47]

      N J Taylor, E Emer, S Preshlock et al. J. Am. Chem. Soc., 2017, 139:8267~8276. doi: 10.1021/jacs.7b03131

  48. [48]

      J H Lee, H B Zhou, C S Dence. Bioconju. Chem., 2010, 21:1096~1104. doi: 10.1021/bc1001054

  49. [49]

      H L Kim, K. Sachin, H J Jeong. ACS Med. Chem. Lett., 2015, 6:402~407. doi: 10.1021/ml500464f

  50. [50]

      S Verhoog, C W Kee, Y Wang. J. Am. Chem. Soc., 2018, 142:1572~1575.

  51. [51]

      L Q Xiong, B Shen, D Behera et al. Nanoscale, 2013, 5:3253~3256. doi: 10.1039/c3nr00335c

  52. [52]

      M Radović, S V Durić, N Nikolić et al. J. Mater. Chem., 2012, 22:24017~24025. doi: 10.1039/c2jm35593k

  53. [53]

      M Radović, M Mirković, M Perić et al. J. Mater. Chem. B, 2017, 5:8738~8747. doi: 10.1039/C7TB02075A

  54. [54]

      H Honarvar, C Müller, S Cohrs et al. Nucl. Med. Biol., 2017, 45:15~21. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2016.10.004

  55. [55]

      N K Devaraj, E J Keliher, G M Thurber et al. Bioconj. Chem., 2009, 20:397~401. doi: 10.1021/bc8004649

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  图 1  不同形貌的纳米金

  Figure 1  Different shapes of Au nanoparticles

  a：球形；b：花状；c：盘装；d：笼状；e：星状；f：棒状

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  图 2  常见的金属元素CT探针

  Figure 2  Common metallic elements probe for CT

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  图 3  NaYF₄的生物成像

  Figure 3  Bioimaging of NaYF₄

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  图 4  化学发光探针用于小鼠成像

  Figure 4  Chemiluminiscence probe for mice imaging

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  图 5  生物发光探针用于小鼠成像

  Figure 5  Bioluminescence probe for mice imaging

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  图 6  Fe₃O₄在动物体中的核磁共振成像

  Figure 6  Nuclear magnetic resonance imaging of ferric oxide in animals

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  图式 1  [¹⁸F]FDG的结构

  Scheme 1  The structure of [¹⁸F]FDG

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