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• 富马酸福莫特罗(Formoterol fumarate)是日本山之内制药株式会社中央研究所开发的第三代β2肾上腺素受体激动剂类平喘药物，1986年3月首次在日本上市，商品名为安通克(Atock)^[1]。与其他平喘药物相比，富马酸福莫特罗具有高选择性，快速起效和良好的安全性和耐受性等特点^[2~4]。在临床上主要使用富马酸盐水合物的一对构型为(R, R)和(S, S)的外消旋体^[5]。

  富马酸福莫特罗自上市以来，取得了良好的社会效益和销售业绩，被认为是控制和治疗哮喘的主要药物之一，因此对其合成工艺研究具有重要的现实意义。

  富马酸福莫特罗合成的相关报道较多^[6~16]，基本上都是通过4-苄氧基-3-硝基苯基环乙烷与N-(4-甲氧基苯基-2-甲基乙基)苄胺两个中间体偶联、再经过硝基还原、甲酰化、去保护、与富马酸成盐最终得到富马酸福莫特罗。但是普遍存在产率不高、个别步骤条件苛刻等问题。在参考有关文献的基础上，本文设计了一条完整的合成路线(如图式 1所示)，并对工艺进行了优化和改进，为富马酸福莫特罗的工业化生产提供实验基础。

  图式 1

  

  图式 1.  富马酸福莫特罗的合成路线

  Scheme 1.  Synthetic route of formoterol fumarate

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  1.   实验部分

  1.1   仪器与试剂

  Avance 400MHz型核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司)；RY-1G型熔点仪(天津天光光学仪器有限公司)；WBFY-201微电脑微波化学反应器(巩义市予华仪器有限责任公司)。

  10%Pd/C、苄胺、氯苄购自阿拉丁试剂有限公司；氢气购自石家庄市西三教实用气体有限公司；4-羟基-3-硝基苯乙酮、硼氢化钠、对甲氧基苯基丙酮、乙酸酐、三乙酰氧基硼氢化钠购自北京偶合科技有限公司；其他试剂均购自天津市永大化学试剂有限公司。

  1.2   化合物的合成

  1.2.1   4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(1)的合成

  在氮气保护下，向带有回流冷凝管的500mL四口瓶中依次加入50g(276.2mmol) 4-羟基-3-硝基苯乙酮、38.3g (303.9mmol)氯苄、4.15g(27.7mmol)碘化钠、38.05g(275.9mmol)碳酸钾、5.5g(17.1mmol)四丁基溴化铵、160mL水和80mL氯仿，溶液呈棕红色。回流反应6h，TLC监测原料反应完全。反应液冷却至室温，抽滤，滤液作为下次母液，滤饼先用水洗，再用二氯甲烷抽洗，干燥，得到61.2g黄色固体，收率81.7%，熔点126~128℃。¹H NMR (500MHz，CDCl₃)δ：8.43(d，J=2.0Hz，1H)，8.11(d，J=6.5Hz，1H)，7.45(d，J=7.5Hz，2H)，7.40(t，J=7.5Hz，2H)，7.35(t，J=7.0Hz，1H)，7.19(d，J=9.0Hz，1H)，5.32(s，2H)，2.59(s，3H)。

  1.2.2   4-苄氧基-3-硝基溴代苯乙酮(2)的合成

  向250mL四口瓶中加入10g(36.8mmol)中间体1和10mL氯仿，缓慢通入氮气，室温滴加6.4g溴的20mL氯仿溶液，滴毕，继续反应10h，在此过程中产物不断析出。抽滤，滤饼用环己烷冲洗，干燥得到10.0g白色固体，收率77.5%，熔点127~128℃。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：8.49(d，J=2.4Hz，1H)，8.15(d，J=6.4Hz，1H)，7.45(d，J=7.2Hz，2H)，7.41(t，J=7.6Hz，2H)，7.36(t，J=7.2Hz，1H)，7.22(d，J=8.8Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.38(s，2H)。

  1.2.3   1-(4-苄氧基-3-硝基)苯基环氧乙烷(3)的合成

  向100mL四口瓶中加入1.00g(2.87mmol)中间体2，0.074g(1.95mmol) NaBH₄、0.74g(5.36mmol) K₂CO₃和30mL甲醇，室温反应2h，TLC监测原料完全反应，浓缩反应液，得到淡黄色固体2.18g，加入30mL二氯甲烷溶解，再加入20mL(1mol/L)盐酸，搅拌15min，静置，上层为淡黄色，下层为白色，分液，上层水相用20mL二氯甲烷萃取，有机相用水洗，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩滤液体积至约5mL，加入20mL石油醚，有少量白色固体析出，然后浓缩至干，得到0.712g白色粉末状固体，收率为90.7%，熔点为59~61℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ：7.78(d，J=2.4Hz，1H)，7.45(d，J=7.2Hz，2H)，7.39(t，J=7.8Hz，3H)，7.33(t，J=7.2Hz，1H)，7.10(d，J=8.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.89~3.79 (m，1H)，3.21~3.11(m，1H)，2.81~2.71(m，1H)，1.54(s，1H)。

  1.2.4   N-(4-甲氧基苯基-2-甲基乙基)苄胺(4)的合成

  向250mL四口瓶中加入7.76g(36.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠、25mL 1, 2-二氯乙烷，冰浴-3~0 ℃下搅拌，滴加5.00g(30.5mmol)对甲氧基苯基丙酮、3.59g(33.5mmol)苄胺的25mL 1, 2-二氯乙烷溶液。滴毕，室温反应8h，TLC监测原料完全反应，将反应液浓缩，得到38.6g黄色胶状液体，加入100mL二氯甲烷溶解，然后加入150mL饱和碳酸钠水溶液，搅拌2h，静置，上层为无色，下层为黄色，分液，水相用10mL二氯甲烷萃取，用去离子水(150mL×3)洗有机相，分液，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到14.5g红棕色油状物，收率93.2%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ：7.32~7.26(m，2H)，7.22(t，J=6.2Hz，3H)，7.07(d，J=8.6Hz，2H)，6.82(d，J=8.6Hz，2H)，3.88~3.82(m，1H)，3.79(s，3H)，3.75~3.71(m，1H)，2.95~2.84(m，1H)，2.76~2.65 (m，1H)，2.64~2.55 (m，1H)，1.09(d，J=6.2Hz，3H)。

  1.2.5   中间体5的合成

  采用微波反应器向50mL烧瓶中加入0.446g(1.646mmol)中间体3、0.420g (1.646mmol)中间体4，设定功率为400W，反应时间为10min。TLC监测原料完全反应，反应液冷却至室温，得到0.865g红棕色胶状固态体粗品，直接用于下步反应。

  1.2.6   中间体6的合成

  向250mL四口瓶中加入6.10g(11.59mmol)中间体5、7.50g(134.10mmol)活化后的还原铁粉，然后加入15mL氯仿、50mL甲醇和15mL 1mol/L盐酸，搅拌，加热回流反应5h，TLC监测原料完全反应。冷却至室温，抽滤，用10mL二氯甲烷冲洗滤饼，将滤液倒入烧杯中，再依次加入70mL二氯甲烷、200mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌1h，静置，水相为墨绿色，有机相为红棕色，抽滤，用去离子水(150mL×3)洗有机相，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到4.97g黑红色油状物，收率86.4%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.47(d，J=7.2Hz，2H)，7.42(t，J=7.2Hz，2H)，7.36(t，J=7.2Hz，3H)，7.32(d，J=6.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.17(d，J=6.0Hz，1H)，7.07~6.99(m，2H)，6.88~6.82(m，3H)，6.78~6.74(m，1H)，6.66(t，J=7.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.16(q，J=6.8Hz，1H)，3.88~3.77 (m，6H)，3.14~3.02(m，1H)，2.82~2.61(m，2H)，2.08(s，2H)，1.30(t，J=7.2Hz，2H)，1.10~1.01 (m，3H)。

  1.2.7   中间体7的合成

  向100mL四口瓶中加入15mL氯仿、0.65g(1.31mmol)中间体6、0.35g (7.61mmol)甲酸和0.54g(5.29mmol)醋酸酐。室温搅拌4h，待反应完毕后，将反应液浓缩得到1.51g红棕色液体；加入30mL甲醇、3.0g碳酸钠和2mL水的板结固体物，室温搅拌5h，反应液由红棕色变为黄色，TLC监测原料完全反应，过滤，得到黄色滤液。将滤液浓缩，向其中加入50mL水和50mL二氯甲烷后搅拌，静置，分液，用去离子水(50mL×3)洗有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到0.54g红棕色胶状物，收率78.7%。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：8.31(s，1H)，7.76(s，1H)，7.44~7.37 (m，5H)，7.33(s，2H)，7.13(d，J=6.2Hz，1H)，7.06(d，J=8.3Hz，1H)，7.01~6.95 (m，2H)，6.91(d，J=8.5Hz，1H)，6.83~6.77(m，2H)，5.11(s，2H)，4.63~4.37(m，1H)，4.15~4.09 (m，1H)，3.98~3.64(m，6H)，3.11~2.97(m，1H)，2.76~2.56(m，2H)，2.04(s，2H)，1.26(s，2H)，1.00(t，J=6.1Hz，3H)。

  1.2.8   福莫特罗的合成

  向100mL高压反应釜中依次加入2.00g(3.81mmol)中间体7、0.316g 10%Pd/C和30mL无水甲醇。通入氮气置换釜内气体3次，确保排尽反应釜内的空气。通入氢气置换釜内气体3次，确保反应釜内充满氢气，通氢至0.2MPa。室温下开动搅拌12h，直至压力不变，保持30min。将反应液抽滤，浓缩得到淡黄色泡状固体1.20g，收率91.6%。ESI-MS(m/z)：345[M]⁺；¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：8.10(d，J=26.2Hz，1H)，7.06~6.93(m，4H)，6.88(d，J=8.0Hz，1H)，6.84~6.80(m，2H)，4.46~4.41(m，1H)，3.78(d，J=1.4Hz，3H)，2.90~2.76(m，2H)，2.68~2.52(m，3H)，2.23(s，2H)，1.09~1.05(t，3H)。

  1.2.9   富马酸福莫特罗的合成

  向100mL单口瓶中加入0.13g(0.377mmol)福莫特罗、10mL 95%乙醇，然后加入0.02g(0.181mmol)富马酸的10mL异丙醇溶液，室温搅拌2h，反应液为淡黄色，TLC监测原料完全反应。将反应液浓缩，加入2mL乙醇溶解油状物，滴加约10mL石油醚，反应液变浑浊，逐渐有少量浅黄色固体析出，放入冰箱冷藏2h，抽滤，得0.042g淡黄色泡状固体，收率22.4%，熔点85~87 ℃。

  2.   结果与讨论

  2.1   中间体1的合成

  中间体1是4-羟基-3-硝基苯乙酮与苄氯进行苄基化反应得到的产物，在已知的文献中后处理过程较为繁琐，通过水洗、干燥、浓缩、重结晶等过程得到产品。本文原料4-羟基-3-硝基苯乙酮质量(g)与水、氯仿(mL)比为5:16:8时，在反应过程中实现原料逐渐溶解，产品不断析出，从而通过抽滤、洗涤、干燥等简单的后处过程得到纯品。

  2.2   中间体2的合成

  在合成中间体2的α-羰基溴代反应中，以氯仿作溶剂，常温反应，反应结束产品在反应液中析出，通过抽滤、洗涤、干燥即可得到纯品，该方法操作简单，将反应用的溶剂氯仿回收后作下次反应的溶剂，反应速率急剧加快。

  实验条件如1.2.2，考察液溴用量对反应收率的影响，结果如表 1所示。由表可知，随着液溴用量的增加，产物收率呈现先升高后下降趋势，这是因为当投料摩尔比低于1:1.1时，由于液溴易挥发导致有部分原料反应不完全，使收率偏低；投料比高于1:1.15时，液溴过量虽能使原料充分反应，但二溴取代副产物生成较多，影响收率。因而1:1.1为适宜的投料比。

  表 1

  

  表 1  投料比对中间体2收率的影响

  Table 1.  The influence of material ratio on the yield of intermediate 2

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  序号	中间体2:液溴	收率/%
  1	1:1	65.5
  2	1:1.1	77.5
  3	1:1.15	77.3
  4	1:1.2	66.3

  2.3   中间体的3合成

  2.3.1   中间体2与硼氢化钠摩尔配比对收率的影响

  还原剂硼氢化钠分子中的每个氢都能进行反应。实验条件如1.2.3，考察中间体2与硼氢化钠摩尔配比对收率的影响，结果见表 2。随着硼氢化钠加入量的增加，收率先增加后基本不变。硼氢化钠量过少时，硼氢化钠水解导致还原反应不能充分进行，收率较低；硼氢化钠过量，收率基本不变。考虑到成本因素，中间体2与硼氢化钠摩尔比1:0.0275为适宜的投料比。

  表 2

  

  表 2  投料比对中间体2收率的影响

  Table 2.  The influence of material ratio on the yield of intermediate 2

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  序号	中间体2:硼氢化钠	收率/%
  1	1:0.25	65.5
  2	1:0.275	81.2
  3	1:0.30	81.5
  4	1:0.325	81.2

  2.3.2   缚酸剂对收率的影响

  在发生环氧化反应时，同时还生成溴化氢，反应体系中如果没有碱作为缚酸剂，累积的溴化氢阻止了反应的继续进行，致使收率较低。为此，考察不同缚酸剂对中间体3收率的影响(实验条件见1.2.3)，结果见表 3。由表可知，用碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾作为缚酸剂时，产品收率较低，用碳酸钾作为缚酸剂时，有更为理想的收率。这是由于碱性较弱时不足以去除产生的溴化氢，而过于强的碱可能使卤代烷发生水解，导致收率下降；采用有机碱三乙胺时，虽然使得反应为均相体系，但三乙胺会生成季铵盐，消耗卤代烃，使收率下降，杂质增多。因此以碳酸钾作为缚酸剂较为合适。

  表 3

  

  表 3  缚酸剂对中间体3反应结果的影响

  Table 3.  The influence of acid-binding agent on the reaction yield of intermediate 3

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  序号	缚酸剂	收率/%
  1	碳酸钠	65.5
  2	碳酸钾	81.2
  3	氢氧化钠	75.9
  4	氢氧化钾	46.3

  2.4   中间体的4合成

  2.4.1   中间体3与三乙酰氧基硼氢化钠投料比对收率的影响

  考察对甲氧基苯基丙酮与三乙酰氧基硼氢化钠投料比对收率的影响(实验条件如1.2.4)，结果见表 4。由表可知，还原剂三乙酰氧基硼氢化钠稍微过量有利于得到更高的收率，当投料比低于1:1.2收率较低，因此对甲氧基苯基丙酮与三乙酰氧基硼氢化钠摩尔比为1:1.2为优化的投料比。

  表 4

  

  表 4  投料比对中间体4收率的影响

  Table 4.  The influence of material ratio on the yield of intermediate 4

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  序号	对甲氧基苯基丙酮:三乙酰氧基硼氢化钠	收率/%
  1	1:1	42.8
  2	1:1.1	76.1
  3	1:1.2	83.3
  4	1:1.3	83.2

  2.4.2   溶剂对收率的影响

  实验条件如1.2.4，分别选用乙腈、氯仿、四氢呋喃、二氯甲烷和1, 2二氯甲烷作为溶剂考察对收率的影响，结果见表 5。由表可见，以1, 2二氯乙烷作为溶剂时反应收率最高，因此1, 2二氯乙烷为合适的反应溶剂。

  表 5

  

  表 5  溶剂对中间体4收率的影响

  Table 5.  The influence of solvent on the yield of intermediate 4

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  序号	溶剂	收率/%
  1	乙腈	76.5
  2	氯仿	79.4
  3	四氢呋喃	79.7
  4	二氯甲烷	79.7
  5	1, 2-二氯乙烷	83.3

  2.5   中间体5的合成

  关于中间体5的合成，文献^[3]报道的方法中，多采用130℃高温无溶剂反应15h，此方法耗能较多耗时较长。本文利用微波反应器进行无溶剂反应，考察微波反应器不同功率对反应时间的影响(实验条件如1.2.5)，结果见表 6。由表可知，微波功率为400W时，10min即可完成反应，与高温120℃无溶剂反应相比缩短了反应时间，降低了生产成本。功率太大会出现少许碳化，功率低时反应时间延长甚至不反应。

  表 6

  

  表 6  微波功率对反应时间影响

  Table 6.  The influence of microwave condition on the reaction process

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  序号	档位/W	结束时间/min
  1	800	3
  2	640	5
  3	400	10
  4	240	90
  5	80	-

  3.   结论

  本文对原有的路线进行了优化与改进。在制备中间体1的过程中，原料4-羟基-3-硝基苯乙酮质量(g)与溶剂水、氯仿体积(mL)比为5:16:8时，可以在反应过程中实现原料逐渐溶解，产品不断析出，使后处理简单易行；在制备中间体2时，中间体1质量(g)与溶剂体积(mL)比为1:3，反应结束产品即在反应液中析出，抽滤，环己烷冲洗并干燥后即可得到产品；制备中间体3时，采用一锅法，简化了反应步骤，在反应中加入了缚酸剂碳酸钾，使反应速率加快，收率提高；在制备中间体5时，采用微波合成，极大地缩短了反应时间。本文报道的富马酸福莫特罗合成工艺操作简单，适合工业化生产，总收率达7.46%。

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  图式 1  富马酸福莫特罗的合成路线

  Scheme 1  Synthetic route of formoterol fumarate

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  表 1  投料比对中间体2收率的影响

  Table 1.  The influence of material ratio on the yield of intermediate 2

  序号	中间体2:液溴	收率/%
  1	1:1	65.5
  2	1:1.1	77.5
  3	1:1.15	77.3
  4	1:1.2	66.3

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  表 2  投料比对中间体2收率的影响

  Table 2.  The influence of material ratio on the yield of intermediate 2

  序号	中间体2:硼氢化钠	收率/%
  1	1:0.25	65.5
  2	1:0.275	81.2
  3	1:0.30	81.5
  4	1:0.325	81.2

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  表 3  缚酸剂对中间体3反应结果的影响

  Table 3.  The influence of acid-binding agent on the reaction yield of intermediate 3

  序号	缚酸剂	收率/%
  1	碳酸钠	65.5
  2	碳酸钾	81.2
  3	氢氧化钠	75.9
  4	氢氧化钾	46.3

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  表 4  投料比对中间体4收率的影响

  Table 4.  The influence of material ratio on the yield of intermediate 4

  序号	对甲氧基苯基丙酮:三乙酰氧基硼氢化钠	收率/%
  1	1:1	42.8
  2	1:1.1	76.1
  3	1:1.2	83.3
  4	1:1.3	83.2

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  表 5  溶剂对中间体4收率的影响

  Table 5.  The influence of solvent on the yield of intermediate 4

  序号	溶剂	收率/%
  1	乙腈	76.5
  2	氯仿	79.4
  3	四氢呋喃	79.7
  4	二氯甲烷	79.7
  5	1, 2-二氯乙烷	83.3

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  表 6  微波功率对反应时间影响

  Table 6.  The influence of microwave condition on the reaction process

  序号	档位/W	结束时间/min
  1	800	3
  2	640	5
  3	400	10
  4	240	90
  5	80	-

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