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• 2-吡咯烷酮是一种具有五元环状内酰胺结构的吡咯烷衍生物，广泛存在于天然产物及活性药物分子中^{[1, 2]}。作为一类具有优异生物活性的有机分子骨架，2-吡咯烷酮衍生物被广泛应用于多种药物分子中，如促进智力发育药物吡拉西坦(Piracetam)^[3]、急性骨髓性白血病治疗药物艾伏尼布(Ivosidenib)^[4]、广谱性蛋白激酶抑制剂米哚妥林(Midostaurin)^[5]、预防癌症化疗术后恶心呕吐药物罗纳吡坦(Rolapitant)^[6]、多发性骨髓瘤治疗药物来那度胺(Lenalidomide)^[7]等。因而，对2-吡咯烷酮进行结构修饰以及衍生化，进而开发具有新颖结构的活性分子已经成为近年来药物分子领域的研究热点之一。其中，3-位衍生化的N-取代-5-氧代吡咯烷衍生物就是其中重要的一类，最具有代表性的药物就是益智类药物奈拉西坦(Nebracetam)^{[8, 9]}、奥拉西坦(Oxiracetam)^[10]等。虽然，目前已有文献报道N-芳基取代-5-氧代吡咯烷-2-甲酸衍生物的合成(在该方法中，以α-酮戊二酸和苯胺衍生物为原料，首先经过还原胺化反应得到α-苯胺取代的戊二酸化合物，然后经过分子内氨解成环反应，两步合成得到目标化合物)^[11]，同时也有较多3-位衍生化的N-取代-5-氧代吡咯烷衍生物被合成并用于活性研究^[12~15]。然而，关于N-取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸衍生物的合成报道较少，尤其N-脂肪环取代的该类化合物的合成尚未见文献报道。

  为了探索N-脂肪环取代-5-氧代吡咯烷-2-甲酸衍生物在构筑抗肿瘤活性药物分子研究方面的应用，本文报道一种N-脂肪环取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸衍生物的合成方法。以衣康酸二甲酯为原料，分别和3种环胺(环丙胺、环丁胺、环戊胺)发生Michael加成反应，得到3种N-取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(2a~2c)，再分别经过碱性水解得到N-取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(1a~1c)。目标化合物及中间体结构均经¹H NMR、¹³C NMR和ESI-MS确认，其中化合物1b的结构进一步经过X-射线单晶衍射确证。与N-芳基取代-5-氧代吡咯烷-2-甲酸衍生物的合成方法^[11]相比较，本合成方法具有反应路线简单、收率较高以及反应时间短等优点，为N-取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸衍生物合成提供了一种简便有效的工艺方法。

  图式 1

  

  图式 1.  化合物1的合成路线

  Scheme 1.  The synthetic route of compound 1

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  1.   实验部分

  1.1   原料与仪器

  衣康酸二甲酯、环丙胺、环丁胺、环戊胺购自阿达玛斯试剂有限公司；其他所有试剂均为市售分析纯级；柱层析硅胶(300~400目)为青岛海洋化工厂产品。

  德国Bruker公司APEX II CCD型X-射线单晶衍射仪；德国Bruker公司AV300型核磁共振谱仪(DMSO-d₆为溶剂，TMS为内标)；美国Waters公司Ultima Global Spectrometer型质谱仪(ESI源)。北京科仪电光仪器厂XT4型显微熔点测定仪(温度计未校正)。

  1.2   合成方法

  1.2.1   N-取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(2)的合成

  在250mL的三口瓶中加入11.0g(69.55mmol)衣康酸二甲酯和100mL甲苯，体系降温至0℃，搅拌均匀后缓慢滴加90.42mmol脂环胺(环丙胺/环丁胺/环戊胺)，滴加完毕后，升温至110℃回流反应2.0h，TLC监测反应结束后，减压蒸除溶剂，粗品通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比5:1))，得到化合物2。

  N-环丙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(2a)：淡黄色油状液体，收率84.7%。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：4.48~4.38(m，1H)，3.71 (s，3H)，3.66~3.54 (m，2H)，3.29~3.26 (m，1H)，2.49~2.43 (m，1H)，2.33~2.27 (m，1H)，0.79~0.71 (m，2H)，0.68~0.61 (m，2H)。¹³C NMR (76MHz，DMSO-d₆) δ：177.08，171.91，52.37，46.30，44.23，34.91，33.61，8.12。ESI-MS(m/z)：184.13 [M+H]⁺。

  N-环丁基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(2b)：淡黄色油状液体，收率91.2%。¹H NMR (300MHz，DMSO-d₆)δ：4.50~4.39(m，1H)，3.72(s，3H)，3.68~3.57(m，2H)，3.18~3.17(m，1H)，2.59~2.53(m，1H)，2.46~2.40(m，1H)，2.23~2.14(m，2H)，1.99~1.91 (m，2H)，1.77~1.65(m，2H)。¹³C NMR (76MHz，DMSO-d₆) δ：176.92，171.98，51.89，46.14，45.67，36.09，34.87，27.14，15.11。ESI-MS(m/z)：198.17 [M+H]⁺。

  N-环戊基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(2c)：淡黄色油状液体，收率93.1%。¹H NMR (300MHz，DMSO-d₆)δ：4.52~4.40(m，1H)，3.71(s，3H)，3.67~3.51 (m，2H)，3.29~3.27(m，1H)，2.46~2.40(m，1H)，2.23~2.14(m，1H)，1.87~1.71(m，2H)，1.63~1.54(m，4H)，1.51~1.44(m，2H)。¹³C NMR (76MHz，DMSO-d₆) δ：177.14，171.91，52.06，46.22，46.06，37.34，37.32，36.15，35.03，21.75。ESI-MS(m/z)：212.18 [M+H]⁺。

  1.2.2   N-取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(1)的合成

  在50mL的三口瓶中加入化合物2(6.5mmol)、20mL甲醇、4mL水和7.5mmol氢氧化钠，25℃下反应3.5h，TLC监测至反应结束，减压旋蒸得到粗品，加10mL水稀释，搅拌下加入2mol/L盐酸调节体系pH至4，加入乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，并用100mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到粗品，柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比4:1))得到化合物1。

  N-环丙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(1a)：白色固体，收率93.5%，熔点86~88℃。¹H NMR (300MHz，DMSO-d₆)δ：11.71(br，1H)，4.48~4.38(m，1H)，3.75~3.68 (m，2H)，3.42~3.36(m，1H)，2.47~2.41(m，1H)，2.35~2.28(m，1H)，0.83~0.75(m，2H)，0.72~0.63 (m，2H)。¹³C NMR(76MHz，DMSO-d₆)δ：175.25，171.94，46.23，44.27，34.97，33.58，8.19。ESI-MS(m/z)：168.12 [M-H]^-。

  N-环丁基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(1b)：白色固体，收率92.6%，熔点93~95℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.68(br，1H)，4.49~4.40(m，1H)，3.68~3.62(m，1H)，3.56~3.51(m，1H)，3.19~3.11(m，1H)，2.53~2.50(m，1H)，2.45~2.41(m，1H)，2.19~2.16 (m，2H)，1.98~1.95(m，2H)，1.65~1.57(m，2H)。¹³C NMR(76MHz，DMSO-d₆)δ：175.17，171.82，46.02，45.71，36.06，34.90，27.18，27.13，15.05。ESI-MS(m/z)：182.15 [M-H]^-。

  N-环戊基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(1c)：白色固体，收率94.2%，熔点96~98℃。¹H NMR (300MHz，DMSO-d₆)δ：11.75(br，1H)，4.50~4.42(m，1H)，3.71~3.59(m，2H)，3.28~3.25(m，1H)，2.48~2.41(m，1H)，2.28~2.19(m，1H)，1.85~1.77(m，2H)，1.66~1.59(m，4H)，1.54~1.47(m，2H)。¹³C NMR (76MHz，DMSO-d₆)δ：175.22，171.80，46.14，45.93，37.34，37.32，36.06，34.88，21.74，21.72。ESI-MS，m/z：196.17 [M-H]^-。

  2.   结果与讨论

  2.1   物料比对化合物2b收率的影响

  衣康酸二甲酯与环丁胺通过Michael加成反应合成N-环丁基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(2b)，其反应中物料比即n(环丁胺):n(衣康酸二甲酯)对化合物2b的收率具有重要影响，由于环胺化合物沸点较低，反应过程中难免会有损失，所以选择环丁胺原料过量。以甲苯为溶剂，110℃回流反应2h，考察环丁胺/衣康酸二甲酯摩尔比对反应收率的影响。由表 1可见，当n(环丁胺):n(衣康酸二甲酯)为1.3:1时，化合物2b收率最高，达到91.4%；继续增加环丁胺的用量至摩尔比为1.4:1时，收率基本保持不变，所以确定优化物料比为：n(环丁胺):n(衣康酸二甲酯)=1.3:1。

  表 1

  

  表 1  物料比对化合物2b收率的影响

  Table 1.  Effect of raw material molar ratio on the yield of compound 2b

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  序号	n(环丁胺):n(衣康酸二甲酯)	收率/%
  1	1.1:1	68.5
  2	1.2:1	82.8
  3	1.3:1	91.4
  4	1.4:1	90.8

  2.2   溶剂对化合物2b收率的影响

  反应物环丁胺/衣康酸二甲酯摩尔比为1.3:1，对4种反应溶剂(四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚)进行筛选，回流反应2h，产物收率见表 2。反应在四氢呋喃和乙二醇二甲醚两种溶剂中进行时收率较低，可能原因是这两种溶剂沸点较低，反应温度低导致反应速率慢，所以产物收率较低。反应在二氧六环中回流2h，收率升高到74.0%，当以甲苯为反应溶剂，化合物2b收率达到91.4%。所以，确定后续反应溶剂为甲苯。

  表 2

  

  表 2  溶剂对产物2b收率的影响

  Table 2.  Effect of solvents on the yield of product 2b

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  序号	溶剂	收率/%
  1	四氢呋喃	42.1
  2	二氧六环	74.0
  3	甲苯	91.4
  4	乙二醇二甲醚	53.7

  2.3   反应温度和时间对化合物2b收率的影响

  反应物环丁胺/衣康酸二甲酯摩尔比为1.3:1，溶剂为甲苯，考察反应温度和反应时间对化合物2b收率的影响(表 3)。反应温度为90℃时，化合物2b收率为75.5%，随着温度的升高，收率明显提高，当温度达到100℃时，收率升高到84.1%，继续升高温度至110℃回流时，收率达到91.4%。对反应时间研究发现，反应时间从2h延长至3h，收率没有明显升高，而缩短反应至1h，收率明显降低至62.2%。所以确定优化的反应温度为110℃，反应时间为2h。

  表 3

  

  表 3  反应温度和时间对化合物2b收率的影响

  Table 3.  Effect of reaction temperature and time on the yield of compound 2b

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  序号	反应温度/℃	反应时间/h	收率/%
  1	90	2	75.5
  2	100	2	84.1
  3	110	2	91.4
  4	110	3	91.8
  5	110	1	62.2

  2.4   化合物1b的晶体结构

  2.4.1   化合物1b的晶体结构测定

  将化合物1b溶解于二氯甲烷与甲醇的混合溶剂中，室温自然挥发，大约5d后得到无色晶体，选取尺寸为0.28mm×0.15mm×0.12mm的单晶，在APEX II CCD型X-射线单晶衍射仪于296.15K条件下，采用石墨单色化的MoKα射线(λ=0.71073Å)，用ω-2θ扫描方式，在2.92°＜θ＜27.60°范围内，-12≤h≤11，-12≤k≤9，-13 ≤ l ≤ 13，收集到衍射点8364个，独立衍射点2136个[R(int)=0.0349]，数据的处理采用SHELXL-97程序直接解出晶体结构，最终得到R₁=0.0381，ωR₂=0.1176，残余电子密度峰最大值140e/nm³，最小值-190e/nm³。

  2.4.2   化合物1b晶体结构分析

  化合物1b晶体结构属于斜方晶系，P2₁2₁2₁空间群，晶胞参数a=9.470(10)Å，b=9.498(10)Å，c=10.246(10)Å，α=β=γ=90.00°，V=921.54(16)A³，Z=4，D_c=1.320g/cm³，μ=0.099mm^-1，F(000)=392。通过X-ray单晶衍射可以分析化合物1b的立体结构和分子堆积模式，图 1和图 2分别为分子晶胞结构图和晶胞堆积图，图 3为化合物1b的二维网状构型图。

  图 1

  

  图 1.  化合物1b的晶胞结构图

  Figure 1.  Crystal cell structure of compound 1b

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  图 2

  

  图 2.  化合物1b沿c轴方向的晶胞堆积图

  Figure 2.  Packing diagram of the unit cell along the c axis of compound 1b

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  图 3

  

  图 3.  化合物1b的二维网状构型图

  注：对称码i=0.5-x，1-y，-0.5+z；ii=1.5-x，1-y，0.5+z；iii 1.5-x，1-y，0.5+z; CCDC 1911326

  Figure 3.  Two-dimensional networks of compound 1b

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  3.   结论

  以衣康酸二甲酯为原料，分别和3种脂环胺(环丙胺、环丁胺、环戊胺)发生Michael加成反应，合成得到3种N-取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(2a~2c)，并以衣康酸甲酯与环丁胺的反应为模型，确定化合物2b的优化合成条件为：环丁胺与衣康酸二甲酯摩尔比1.3:1，甲苯作溶剂，反应温度为110℃，反应时间2h。在优化反应条件下，化合物2b的收率为91.2%。化合物2a~2c分别经过碱性条件下水解得到3种目标化合物N-取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(1a~1c)，其中化合物1b结构进一步经过X-射线单晶衍射确证。该方法具有反应路线简洁、反应时间短、收率较高等优点。

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  图式 1  化合物1的合成路线

  Scheme 1  The synthetic route of compound 1

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  图 1  化合物1b的晶胞结构图

  Figure 1  Crystal cell structure of compound 1b

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  图 2  化合物1b沿c轴方向的晶胞堆积图

  Figure 2  Packing diagram of the unit cell along the c axis of compound 1b

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  图 3  化合物1b的二维网状构型图

  Figure 3  Two-dimensional networks of compound 1b

  注：对称码i=0.5-x，1-y，-0.5+z；ii=1.5-x，1-y，0.5+z；iii 1.5-x，1-y，0.5+z; CCDC 1911326

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  表 1  物料比对化合物2b收率的影响

  Table 1.  Effect of raw material molar ratio on the yield of compound 2b

  序号	n(环丁胺):n(衣康酸二甲酯)	收率/%
  1	1.1:1	68.5
  2	1.2:1	82.8
  3	1.3:1	91.4
  4	1.4:1	90.8

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  表 2  溶剂对产物2b收率的影响

  Table 2.  Effect of solvents on the yield of product 2b

  序号	溶剂	收率/%
  1	四氢呋喃	42.1
  2	二氧六环	74.0
  3	甲苯	91.4
  4	乙二醇二甲醚	53.7

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  表 3  反应温度和时间对化合物2b收率的影响

  Table 3.  Effect of reaction temperature and time on the yield of compound 2b

  序号	反应温度/℃	反应时间/h	收率/%
  1	90	2	75.5
  2	100	2	84.1
  3	110	2	91.4
  4	110	3	91.8
  5	110	1	62.2

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