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C2轴手性双胍催化叶立德和不饱和吖内酯的串联反应研究

张敏 ,  李淼 ,  秦婷 ,  陈治明

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引用本文: 张敏, 李淼, 秦婷, 陈治明. C2轴手性双胍催化叶立德和不饱和吖内酯的串联反应研究[J]. 化学通报, 2021, 84(5): 480-485. shu
Citation:  Min Zhang, Miao Li, Ting Qin, Zhiming Chen. Tandem Reaction of Ylide and Unsaturated Azlactone Catalyzed by C2-axis Chiral Biguanide[J]. Chemistry, 2021, 84(5): 480-485. shu

C2轴手性双胍催化叶立德和不饱和吖内酯的串联反应研究

  • 贵州师范大学 化学与材料科学学院 贵州省功能材料化学重点实验室 贵阳 550001

    • 通讯作者: 陈治明  男, 教授, 主要从事有机合成化学研究。E-mail: czm000219@163.com
  • 基金项目:

    国家自然科学基金项目 21362006

摘要: 本文成功合成了4种基于联二萘酚骨架的手性双胍-酰胺类催化剂，并将其应用于邻羟基苯甲醛亚甲胺叶立德与不饱和吖内酯的1，3-偶极环加成和分子内串联反应。研究表明，在室温下以CHCl3作为溶剂、轴手性胍(1b，10(mol)%)作为催化剂，反应12h，能以较好的收率(73%~88%)和较高的对映选择性(72%~86%)得到苯并吡喃衍生物。

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  • 在各种杂环类化合物中，苯并吡喃类衍生物因其具有光致变色和热致变色等特性而受到关注[1]。它也是一类具有广泛生理活性和药理活性的重要化合物[2~4]，如具有抗炎、抗氧化[5, 6]、抗菌、抗癌[7, 8]等活性并是过敏性气管炎、糖尿病等多种疾病的治疗剂[9, 10]。天然产物来源[11]的苯并吡喃类衍生物较昂贵且来源有限，因此研究者们越来越重视苯并吡喃类衍生物的化学合成和性能研究。2007年，Shanthi等[12]报道以丙二腈、水杨醛与吲哚三组分串联缩合一步反应合成了苯并吡喃衍生物2-氨基-4-(吲哚-3-基)-4H-色烯，为以后合成苯并吡喃化合物提供了很好的参考。2006年，Zhou等[13]报道利用有机伯胺催化2-羟基苯甲醛与反-3-苯丙烯醛的反应，制备出轴手性苯并吡喃化合物。这类有机催化剂具有绿色、高效等优点[14~18]，是目前构建苯并吡喃的有效合成方法之一。

    本文首先合成了4种由羟基、酰基、胍基多种活性基团组成的基于联二萘酚骨架的催化剂，将其应用到叶立德和不饱和吖内酯的串联反应中，成功合成了一系列苯并吡喃衍生物7a~7k，取得较好的收率和较高的对映选择性。该方法操作简单，成本低，无需中间体分离纯化，是一种合成复杂苯并吡喃结构的有效路径。

    1.   实验部分

    1.1   仪器与试剂

    超高分辨飞行时间质谱(UHRTOF LC/MS Mass Spectrometer)(Bruker公司)；X-6数字显微熔点测定仪(北京泰克有限公司)；TENSOR27傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片，Thermo Fisher公司)；JEOLECX400MHz核磁共振谱仪(TMS为内标，美国Bruker公司)。高效液相色谱(HPLC)用大赛璐AD-H柱，使用正己烷与异丙醇作为流动相。

    L-亮氨酸甲酯、乙酰基胍、邻甲苯双胍及1, 1-二苯基双胍等购于阿拉丁试剂有限公司；无水乙醇、二氯甲烷均纯化后使用。所有试剂均为分析纯级。

    1.2   轴手性胍-酰胺类催化剂的合成(以1a为例)

    联二萘酚骨架(R)-(+)-2, 2-二羟基-1, 1-联二萘-3, 3-二羧酸根据文献[19]方法制备。在50mL三颈烧瓶中依次称取0.0786g(2.1mmol) (R)联二萘酚酸、0.0433g(2.1mmol) 二环已基碳二亚胺、0.0284g (2.1mmol) 1-羟基苯并三唑，加入少量无水乙醇并通入氮气，再将0.0607g (2.4mmol) 1, 1-二苯基双胍溶解于少量无水乙醇后25℃下缓慢滴加到三颈烧瓶中，搅拌反应24h。加入少量蒸馏水猝灭剩余的乙酰胍，分三次加入二氯甲烷20mL萃取反应混合液，合并有机相，浓缩至1mL。利用100mL石油醚中滴加千分之一的三乙胺浸泡硅胶粉过夜。浸泡好后将硅胶倒入硅胶柱中，用小针管将浓缩好的1mL混合样均匀铺展至硅胶柱上层，柱层析纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯=10∶1)得到催化剂1a，收率为58%。以类似的方法合成催化剂1b~1d，1H NMR和13C NMR数据与文献[20]一致。

    图式 1

    图式 1.  轴手性双胍催化剂的合成
    Scheme 1.  Synthesis of chiral biguanide catalysts
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    1.3   苯并吡喃衍生物的合成

    将合成的轴手性胍催化剂应用于邻羟基苯甲醛叶立德与不饱和吖内酯为反应物的1, 3-偶极环加成和分子内串联反应。在50mL圆底烧瓶中依次加入0.0279g(0.1mmol)邻羟基苯甲醛亚甲胺叶立德、0.0498g(0.2mmol)不饱和吖内酯和2mL CHCl3，再加入0.01mmol催化剂1b，室温下搅拌12h，TLC监测至反应完成，柱层析纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯=10∶1)得到手性苯并吡喃[4, 3-b]吡咯化合物7a。白色固体，熔点69~71℃，产率80%，[α]D25=-98.3(CHCl3)，79% ee [Daicel ChiralpakAD-H柱，n-hexane/i-PrOH(70∶30)，1.0mL/min，λ=240nm，tR=14.7min和38.2min (major)]。1H NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：7.57 (dd，J=14.2，7.3Hz，5H)，7.46(t，J=7.6Hz，3H)，7.40(d，J=3.7Hz，2H)，7.34(s，2H)，7.16~7.11(m，2H)，6.92~6.78(m，3H)，5.42~5.35(m，1H)，4.96(d，J=4.6Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.20(s，1H)，4.05~3.93(m，3H)，1.14~1.05(m，3H)，0.68(t，J=7.1Hz，1H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：169.54，166.22，167.28，166.67，145.63，132.03，131.98，130.43，129.95，129.22，129.10，128.78，128.48，126.88，124.29，121.32，116.82，75.61，65.35，63.72，62.21，62.16，61.92，56.76，13.59；IR(KBr，v/cm-1)：3419.79，2981.54，1765.31，1732.34，1770.02，1473.68，1268.49，1229.31，1198.65，761.14，709.77。

    以类似的方法合成化合物7b~7k。

    7b：白色固体，熔点73~75℃，产率87%，[α]D25=-79.5(CHCl3)，ee值：84%；1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.39(s，2H)，7.35~7.28(m，2H)，7.27~7.18(m，2H)，7.14(t，J=7.7Hz，1H)，7.05(dd，J=24.0，8.2 Hz，2H)，6.79(d，J=7.9Hz，1H)，6.74(t，J=7.5Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.29(s，1H)，4.20(ddd，J=10.3，7.2，3.7 Hz，3H)，3.58(dd，J=10.8，7.1Hz，4H)，3.42~3.32(m，3H)，3.26(dd，J=20.7，7.8Hz，2H)，1.07(d，J=7.1Hz，1H)，0.95(s，1H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：171.00，170.30，165.56，160.11，155.31，134.46，131.57，128.89，126.94，124.49，119.59，115.59，114.00，78.14，72.44，61.76，61.65，55.23，45.40，40.31，40.10，39.88，39.67，39.46，39.25，14.32，13.59，8.89；IR(KBr，v/cm-1)：3427.57，2982.10，1745.21，1699.34，1513.02，1476.68，1268.99，1229.73，1200.65，762.14，709.17。

    7c: 白色固体，熔点81~83℃，产率86%，[α]D25=-62.8(CHCl3)，ee值：83%；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.40(d，J=6.8Hz，2H)，7.29(d，J=9.2Hz，2H)，7.19~7.10(m，1H)，7.08~6.98(m，1H)，6.83(d，J=6.4Hz，1H)，6.77~6.67(m，1H)，5.66(d，J=9.1Hz，1H)，5.42(s，1H)，5.32(s，1H)，4.25~4.15(m，3H)，3.63~3.51(m，1H)，3.42~3.27(m，1H)，2.78~2.65(m，2H)，2.47(s，1H)，1.21(t，J=6.1Hz，2H)，1.11~1.03 (m，3H)，1.03~0.95(m，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：170.50，165.39，165.36，155.43，138.64，135.02，131.31，128.79，127.05，124.90，119.39，115.54，78.64，73.03，63.90，61.65，61.51，57.91，57.76，55.33，45.60，41.56，40.52，14.35，13.60；IR(KBr，v/cm-1)：3427.58，2927.10，1734.67，1670.35，1590.86，1463.61，1268.73，1229.73，1146.35，761.45，714.57。

    7d: 白色固体，熔点69~71℃，产率88%，[α]D25=-98.3(CHCl3)，ee值：85%；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.48(d，J=7.3Hz，5H)，7.43(d，J=6.9Hz，2H)，7.40~7.34(m，3H)，7.14(t，J=7.5Hz，1H)，7.05(t，J=8.5Hz，2H)，6.90(d，J=8.0Hz，1H)，6.84(t，J=7.3Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.59(s，1H)，5.42(s，1H)，4.34~4.24(m，3H)，1.30(t，J=7.0Hz，3H)，0.76(t，J=7.1Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：170.98，170.33，165.52，160.10，155.35，135.22，134.52，131.53，128.87，128.61，127.40，126.95，124.52，119.54，115.60，113.88，78.18，72.51，63.68，61.75，61.63，56.98，55.23，14.32，13.60；IR(KBr，v/cm-1)：3426.18，2983.10，1734.27，1670.15，1510.86，1466.61，1264.63，1229.73，1142.85，761.51，713.57。

    7e: 白色固体，熔点149~153℃，产率83%，[α]D25=-51.3(CHCl3)，ee值：82%；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.42~7.35(m，2H)，7.35~7.28(m，2H)，7.19(d，J=8.6Hz，1H)，7.07~7.01(m，1H)，6.82~6.71(m，1H)，4.19(dq，J=7.3，3.5Hz，1H)，3.59(dd，J=10.8，7.1Hz，5H)，3.38(dd，J=10.8，7.1Hz，4H)，2.58(q，J=7.2Hz，3H)，1.20(t，J=7.1Hz，2H)，1.10~0.99(m，1H)，0.96(t，J=7.2Hz，5H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：173.11，170.85，170.51，155.45，139.13，134.94，131.25，129.87，128.68，128.30，127.42，126.96，124.82，119.89，119.29，115.60，78.69，73.32，63.83，61.72，61.52，57.94，55.16，14.24，13.50；IR(KBr，v/cm-1)：3426.67，2981.63，1734.57，1671.15，1509.56，1488.61，1265.63，1229.71，1144.55，760.11，712.77。

    7f: 白色固体，熔点97~99℃，产率85%，[α]D25=-21.3(CHCl3)，ee值：83%；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.93(dd，J=7.9，1.9Hz，1H)，7.71(d，J=7.9Hz，1H)，7.43(t，J=8.0Hz，1H)，7.36(dd，J=10.5，7.0Hz，4H)，7.32~7.27(m，2H)，7.05(t，J=7.7Hz，1H)，6.83~6.73(m，2H)，5.71~5.70(m，2H)，5.45(s，1H)，4.27~4.17(m，3H)，1.24(s，1H)，1.21(s，1H)，0.98(s，2H)，0.96(s，3H)，0.94(s，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：172.39，170.66，170.26，165.45，155.30，146.78，141.87，134.83，131.42，128.82，126.85，124.74，121.60，119.40，115.58，78.59，73.03，64.11，61.82，61.58，58.09，57.74，55.30，14.33，13.56；IR(KBr，v/cm-1)：3432.36，2982.93，1736.78，1668.92，1523.53，1463.81，1349.13，1266.51，1230.65，761.82，713.18。

    7g: 白色固体，熔点95~97℃，产率88%，[α]D25=-20.1(CHCl3)，ee值：86%；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ：7.54(d，J=7.2Hz，3H)，7.39(d，J=6.9Hz，3H)，7.35(d，J=5.7Hz，1H)，7.27(dd，J=15.4，8.3Hz，4H)，7.01(t，J=7.1Hz，1H)，6.85~6.79(m，1H)，6.69(t，J=7.4Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.35(d，J=11.5Hz，1H)，4.20(q，J=7.0Hz，3H)，1.23(d，J=7.1Hz，3H)，1.11(d，J=7.1Hz，1H)，1.04~0.98(m，1H)，0.90(s，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：172.48，170.61，170.27，165.53，155.43，148.20，146.22，134.83，131.38，128.83，128.40，127.21，126.96，124.79，122.10，119.31，115.60，78.80，73.30，64.01，61.83，61.58，58.41，57.77，55.28，14.33，13.58；IR(KBr，v/cm-1)：3432.27，2982.93，1736.77，1668.95，1523.56，1463.61，1349.93，1266.71，1230.55，761.81，713.17。

    7h: 白色固体，熔点71~73℃，产率76%，[α]D25=-104.5(CHCl3)，ee值：73%；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ：7.58~7.38(m，5H)，7.18(d，J=35.1Hz，3H)，7.02(d，J=7.3Hz，2H)，6.86(d，J=17.8 Hz，2H)，5.81(s，1H)，5.62(s，1H)，5.36(s，1H)，4.25(dd，J=23.0，8.0Hz，7H)，2.20(s，2H)，1.11(q，J=8.6，8.1Hz，3H)，0.70(t，J=6.5Hz，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：171.09，170.43，169.09，165.78，154.94，135.87，135.54，134.28，128.90，127.86，127.47，126.88，124.36，115.44，72.31，67.53，62.62，61.92，61.84，61.75，55.12，20.94，1