箭毒蛙生物碱Batrachotoxin的不对称全合成新策略初探——官能化的CD环的不对称合成

王小刚 黄培强

引用本文: 王小刚, 黄培强. 箭毒蛙生物碱Batrachotoxin的不对称全合成新策略初探——官能化的CD环的不对称合成[J]. 有机化学, 2020, 40(11): 3858-3865. doi: 10.6023/cjoc202007021 shu
Citation:  Wang Xiaogang, Huang Peiqiang. Exploratory Studies on a New Strategy for the Asymmetric Total Synthesis of the Arrow Poison-Frog Alkaloid Batrachotoxin: Asymmetric Synthesis of a Functionalized CD Ring[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(11): 3858-3865. doi: 10.6023/cjoc202007021 shu

箭毒蛙生物碱Batrachotoxin的不对称全合成新策略初探——官能化的CD环的不对称合成

    通讯作者: Huang Peiqiang, E-mail: pqhuang@xmu.edu.cn
  • 基金项目:

    国家重点研发计划(No.2017YFA0207302)、国家自然科学基金(No.21672176)和教育部长江学者和创新团队发展计划(PCSIRT)资助项目

摘要: 在已报道的800多种箭毒蛙素生物碱中,batrachotoxin因其极强的心脏和神经毒活性和复杂的分子结构引起了多学科的广泛关注.设计了一条与已报道的三条batrachotoxinin A的全合成路线不同的A环与CDE环通过Diels-Alder反应构建B环和整个分子中五环骨架的新策略.由于A环片段为已知化合物,CDE骨架的构筑成为本策略的关键.通过对这一策略即官能化的CD环的构筑的初步探索,首先合成了2-烯丙基-1,3-环戊二酮,然后与1-己烯-3-酮发生Michael加成反应得三羰基化合物.接着着重探索了基于该底物的Hajos-Wiechert型反应,以75%的产率和81%的ee值合成了烯丙基取代的CD环.后者经七步进行官能化,转化为CDE骨架的前体.

English

  • 箭毒蛙毒素(-)-batrachotoxin [(-)-BTX (1), 图 1]是20世纪60年代从哥伦比亚北部雨林箭毒蛙(Phyllobates aurotaenia)的皮肤中提取到的甾体类生物碱[1], 后来在巴布亚新几内亚Pitohui鸟的羽毛中也被发现[2]. (-)-BTX是目前已知毒性最强的非肽类神经毒素之一, 其LD50仅为2 μg/kg.除了其极强的毒性之外, 它还是一种非常重要的钠离子通道(Navs)特异性激活剂, 对研究细胞离子通道的结构和功能具有重要价值[3].在分离(-)-BTX的同时还得到(-)-batrachotoxinin A [(-)-BTX-A, 2]和(-)-homobatrachotoxin (3)]. (-)-BTX与(-)-BTX-A具有相同的骨架结构, (-)-BTX的C-20位为羟基的吡咯甲酸酯, 而(-)-BTX-A C-20位是一个游离的羟基.后者的毒性要低1000倍, 可以通过酯化反应转化为(-)-BTX. (-)-BTX以及(-)-BTX-A的分子结构包括绝对和相对立体化学, 系通过单晶X射线衍射法以及化学转化得到确定[4].

    图 1

    图 1.  (-)-BTX, homoBTX及(-)-BTX-A的结构
    Figure 1.  Structures of (-)-BTX, homoBTX and (-)-BTX-A

    (-)-BTX所表现的出色而重要生理活性, 使之极具生物、医药、毒理研究价值.然而其在自然界中的含量极低, 无法满足生物、生化和药化研究的需要.加上该分子具有挑战性的复杂结构, 已成为全合成的重要目标分子.近几十年来, 诸多课题组对此开展了合成研究[5-9].然而除了Imhof小组[6]于1972年从11α-乙酰氧基孕酮出发实现了其半合成外, 迄今仅有三个小组完成其全合成. 1998年, Kishi课题组[7]从(±)-Wieland-Miesher酮(4)出发, 通过分子内Diels-Alder反应和氧杂Michael加成等反应, 首次完成了BTX-A外消旋体(±)-2的全合成(Scheme 1, a). 2016年, Du Bois课题组[8]从(+)-Hajos-Parrish酮(7, 也称Hajos-Wiechert酮)出发, 通过自由基串联环化等方法, 首次完成了(-)-BTX (1)及其对映体的不对称全合成(Scheme 1, b).最近, 罗陀平课题组[9]同样从(+)-Hajos-Parrish酮(7)出发, 通过光氧化还原偶联和去对称化等关键反应, 完成了(-)-BTX-A (2)的不对称全合成(Scheme 1, c).此外, 2018年, Inoue小组[5a]也从(±)-Wieland-Miesher酮(4)出发, 通过桥头自由基偶联及Pd/Ni催化的Ullmann反应等关键反应, 实现了BTX四环核心骨架的构筑.

    图式 1

    图式 1.  已报道(±)-BTX-A和(-)-BTX-A全合成路线的主要特征
    Scheme 1.  Key features of the reported total syntheses of (±)-BTX-A and (-)-BTX-A

    基于本课题组对箭毒蛙生物碱[10a- 10b]、生物活性复杂天然产物[10c- 10h]全合成以及相关高效合成方法学[11]的兴趣, 我们开展了BTX的全合成研究.本文将报道batrachotoxin不对称全合成的一种新策略及合成探索的初步结果, 即官能化的CD环的构筑.

    结构上, (-)-BTXs为甾体生物碱, 以高氧代甾体四环为核心骨架, 包含一个分子内的3β-半缩酮亚结构和一个氮杂氧杂七元桥环, 由此构成该天然产物的六环结构.如Scheme 1所示, 上述Kishi、Du Bois和罗陀平小组的全合成均以AB环为出发点, 依次引入D环和C环, 即采用AB+D+C的合成策略.其他研究组的合成研究大多集中于ABC环的构筑[5].我们对(-)-BTX (1)进行的逆合成分析见Scheme 2, 采用的是以A环与CDE环通过Diels-Alder反应构筑B环的汇聚合成策略.由于亲双烯体A环13为已知化合物[12], 因此, 研究的重点是双烯CDE骨架14的构筑. 14可由15经脱氢生成.而后者有望通过对C环共轭烯酮的分子内氧杂共轭加成构造氮杂氧杂七元桥环.在Kishi的全合成中[7], 该七元桥环系通过对D环共轭烯酮的分子内氧杂共轭加成构筑. CD环16中官能化的角甲基可由烯丙基转化而得.最后, Hajos-Wiechert酮类似物17计划由三酮18通过Hajos-Wiechert型反应[13](Hajos-Wiechert反应亦称Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应)合成[14].

    图式 2

    图式 2.  (-)-Batrachotoxin (1)的逆合成分析
    Scheme 2.  Retrosynthetic analysis of (-)-batrachotoxin (1)

    合成始于商品化试剂1, 3-环戊二酮19.首先依Williams等[15]报道的步骤, 在[Pd(Allyl)Cl]2催化下与烯丙基醋酸酯进行Tsuji-Trost烯丙基化[16], 以87%的产率得到2-烯丙基1, 3-环戊二酮(20)[17].随后, 20与1-己烯-3-酮(21)在NEt3作用下进行Michael加成反应[18].当按文献方法以乙酸乙酯为溶剂, 顺利得到了三羰基化合物18, 但产率仅为37%.反应产率太低可归因于化合物20在乙酸乙酯中溶解性较差.将溶剂换成四氢呋喃后产率提高到81% (Scheme 1).

    图式 3

    图式 3.  化合物24的不对称合成
    Scheme 3.  Asymmetric synthesis of compound 24

    接下来, 重点研究了三酮18的Hajos-Wiechert型反应[13], 即有机小分子催化的分子内的去对称化以构筑含手性季碳的CD片段17.经典的Hajos-Wiechert环化反应底物在L-脯氨酸催化下可以获得较高的产率(71%)和对映选择性(99.5% ee)[14c].对非经典底物18的反应, 需要重新筛选催化剂及反应条件, 这方面已有许多报道[13].参照Ando等[13b- 13c]的方法, 以L-苯丙氨酸为有机手性催化剂, D-10-樟脑磺酸(D-CSA)作添加剂, 在乙腈中反应, 仅以53%的产率和64%的ee值得到环化产物(+)-17.为此, 对反应的溶剂进行了筛选.以D-10-樟脑磺酸为添加剂, 分别在N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、1, 4-二氧六环、甲苯和二甲基亚砜中反应.实验结果表明, 溶剂对反应的影响较大(表 1).其中, 以DMF作溶剂, 产率为83%, 但ee值只有73%(表 1, Entry 2).而在1, 4-二氧六环和甲苯中反应, 产率和ee值均不理想(ee值分别为63%和53%, 表 1, Entries 3, 4).以二甲基亚砜为溶剂, 可以获得较高的产率和ee值(表 1, Entry 5, 产率75%, ee值为81%).还探索了对甲苯磺酸(p-TSA)和对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)作为添加剂对反应的影响.结果显示, 反应产率分别下降13%和14%, 对ee值基本没有影响(表 1, Entries 6, 7).将催化剂L-苯丙氨酸的用量从100 mol%降为30 mol%, ee值随之降为15% (Entry 8).最终确定了以二甲亚砜作溶剂, D-10-樟脑磺酸作添加剂的最佳反应条件(表 1, Entry 5).在该条件下, 以75%的产率和81%的ee合成了烯丙基化的CD环.通过后续化合物24的衍生化及与已知化合物比对, 推定化合物17季碳中心的绝对构型为R.

    表 1

    表 1  L-苯丙氨酸催化的18的Hajos-Wiechert型反应的探索a
    Table 1.  Investigation on the L-phenylalanine-catalyzed Hajos-Wiechert-type reaction of 18
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    Entry Additive Solvent Temp./℃ Time Yieldb/% eec/%
    1 D-CSA MeCN 30~70 7 d 53 64
    2 D-CSA DMF 50 24 h 83 73
    3 D-CSA 1, 4-dioxane 50 7 d 51 63
    4 D-CSA Toluene 50 7 d 45 53
    5 D-CSA DMSO 50 24 h 75 81
    6 p-TSA DMSO 50 24 h 61 81
    7 PPTS DMSO 50 24 h 62 81
    8d D-CSA DMSO 50 24 h 15
    a Reaction condition: To a solution of the compound 18 (1.0 mmol) in solvent (2 mL) was added successively L-Phe (1.0 mmol, 1.0 equiv.) and additive (0.5 mmol, 0.5 equiv.). The reaction was monitored by TLC until the compound 18 consumed completely. b Isolated yield; c The ee value was detected by chiral HPLC; d L-Phe (0.3 mmol, 0.3 equiv.).

    在合成了光学活性的CD环(+)-17后, 接着研究了其向CDE环的转化.首先是末端烯烃双键的迁移.根据Benn等[19]报道的方法, 烯丙基化合物17在三氯化钌水合物催化下, 几乎定量地被转化为内烯烃22.根据烯烃双键上邻位两个氢之间偶合常数(J=15.5 Hz), 确定了其构型为E型.随后, 化合物22在-40 ℃下经硼氢化钠(0.5 equiv.)还原, 选择性地将饱和酮羰基还原[20], 高产率、高立体选择性地得到单一构型的化合物23 (95%).在H3PO4/BF3•OEt2催化下23与异丁烯反应[21], 以94%的产率得到叔丁基保护的产物24.化合物24的相对和绝对立体化学通过与从已知化合物[22]转化得到的化合物的比旋光、1H NMR谱和13C NMR谱数据比对确定.

    接下来, 探索了化合物24中非共轭烯烃双键的选择性氧化切除.遗憾的是, 尝试多种氧化方法(m-CPBA/ NaIO4[23], OsO4/NMO/NaIO4[24], K2OsO4/NMO, RuCl3• 3H2O/NaIO4[25])均未获成功.推测可能是相邻季碳位阻的影响导致反应无法进行.随后, 尝试了臭氧化断裂双键的方法.然而, 当按照常规的臭氧解操作[26], 以反应液呈淡蓝色作为反应终止的标志, 没有分离到预期的产物25.我们推测, 可能化合物24中的共轭烯烃双键也被氧化[27].为避免过度氧化, 通过加入显色剂(油溶紫)来控制臭氧化反应的时间, 以选择性地氧化非共轭双键, 实验结果见表 2.当通入臭氧100和150 s时, 分别以38%和47%的产率得到目标产物25, 并回收61%和50%的原料(表 1, Entries 1, 2).将反应时间延长至200 s时, 产率提高到68%(表 1, Entry 3).而当反应时间为250 s时, 原料全部转化, 产率达到82%(表 1, Entry 4).继续延长反应时间, 产率开始降低(71%, 表 1, Entry 5).由此, 确定烯烃24臭氧化反应的时间是250 s.

    表 2

    表 2  臭氧化反应时间的探索
    Table 2.  Investigation on reaction time of the ozonolysis
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    Entry Time/s Yield a/% of 25 Recovery a/% of 24
    1 100 38 61
    2 150 47 50
    3 200 68 10
    4 250 82 0
    5 300 71 0
    a isolated yield.

    得到化合物25后, 25O-TBS保护的乙醇胺26经还原胺化[NaBH(OAc)3]得化合物27.后者经乙酰化(AcCl/NEt3)得酰胺28, 两步总产率77%.化合物28在四丁基氟化铵作用下顺利脱除TBS保护基, 以85%的产率生成CDE环前体16 (Scheme 4).

    图式 3

    图式 3.  (-)-BTX官能化的CD片段16的合成
    Scheme 3.  Synthesis of functionalized CD segment 16 of (-)-BTX

    最后, 对化合物16分子内氧杂Michael加成反应以构建E环的条件进行初步探索.遗憾的是, 尝试了多种碱性[1, 8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、NaH、t-BuOK]及酸性条件(Tf2NH)[28], 均未得到期望的环化产物29.

    设计了(-)-batrachotoxin (1)的不对称全合成新策略: A环与CDE环通过Diels-Alder反应构建B环和整个分子中的五环骨架, 并探索了CDE骨架的构筑.从1, 3-环戊二酮出发, 经L-苯丙氨酸催化的Hajos-Wiechert型反应, 以81%的ee合成了Hajos-Wiechert酮类似物17.随后通过臭氧氧化及还原胺化等七步反应合成了(-)-BTX分子中官能化的CD环, 即CDE骨架的前体16.进一步的工作正在进行中, 结果将另文报道.

    旋光用Perkin-Elmer 341型旋光仪测定; 1H NMR和13C NMR谱用Bruker公司AvanceII-400/500型核磁共振仪(400 MHz/100 MHz、500 MHz/125 MHz)测定, 以Me4Si为内标测定.红外谱图由Nicolet Avatar 360型FTIR仪测定(KBr盐片涂膜); 高分辨质谱由Finnigan公司Mat-LCQ型质谱仪测定; 熔点由Yanaco MP-500型熔点仪测定(温度计未校正).柱色谱采用300~400目硅胶(烟台江友硅胶开发有限公司); 洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚(b.p. 60~90 ℃); ee值由Agilent 1260型高效液相色谱测定; 所用其他溶剂均用标准方法纯化后使用.

    3.2.1   2-烯丙基-2-(3-氧己基)环戊烷-1, 3-二酮(18)的合成

    将[PdCl(Allyl)]2 (91.5 mg, 0.25 mmol)和1, 2-双(二苯基膦)乙烷(400 mg, 1.0 mmol)溶于无水四氢呋喃(THF) (25 mL)中, 然后依次加入1, 3-环戊二酮(1.47 g, 15.0 mmol)、烯丙基醋酸酯(1.00 g, 10.0 mmol)、N, O-双三甲硅基乙酰胺(BSA, 3.05 g, 15.0 mmol)和醋酸钠(34.0 mg, 0.25 mmol).混合物在氮气保护下加热回流反应18 h后, 减压蒸馏除去溶剂.残留物重新溶于二氯甲烷(50 mL), 并用盐酸(1.0 mol/L, 15 mL)洗涤.水相用二氯甲烷萃取(15 mL×2).合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩得1.20 g淡黄色粗产物2-烯丙基-1, 3-环戊二酮(20), 产率87%.该粗产物不经纯化直接用于下一步反应.

    将化合物20 (1.10 g, 7.96 mmol)和1-己烯-3-酮21 (1.16 mL, 9.95 mmol)溶于THF (50 mL)中, 然后加入三乙胺(1.66 mL, 11.9 mmol).混合物在室温下反应24 h.待原料反应完全后, 减压蒸馏除去大部分溶剂.加入20 mL二氯甲烷稀释, 用10 mL水洗.水相用二氯甲烷萃取(10 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10]分离得到1.52 g 2-烯丙基-2-(3-氧己基)环戊烷-1, 3-二酮(18), 产率81%.无色液体. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.63~5.51 (m, 1H), 5.12~5.02 (m, 2H), 2.86~2.74 (m, 2H), 2.70~2.58 (m, 2H), 2.40 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J=6.6 Hz, 4H), 1.90 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.59~1.49 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 215.7 (2C), 210.2, 131.1, 120.0, 59.3, 44.7, 39.4, 36.5, 35.7 (2C), 27.0, 17.1, 13.6; IR (film) vmax: 2962, 2933, 2875, 1721, 1417, 993, 924 cm-1; HRMS-ESI calcd for C14H20O3Na [M+Na]+ 259.1305, found 259.1309.

    3.2.2   (R)-7a-烯丙基-4-乙基-2, 3, 7, 7a-四氢-1H-茚-1, 5 (6H)-二酮(17)的合成

    将化合物18 (1.76 g, 7.45 mmol)溶于无水二甲基亚砜(DMSO) (15 mL)中, 然后加入L-苯丙氨酸(1.23 g, 7.45 mmol)和D-10-樟脑磺酸(0.87 g, 3.72 mmol).混合物在50 ℃下搅拌24 h后, 加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水稀释, 水相用乙酸乙酯萃取(50 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10]分离得1.22 g化合物17, 产率75%.淡黄色油状液体.产物对映体过量(ee)通过手性HPLC (Chiralcel AS-H)测定, ee值为81%[色谱条件为: V(hexane):V(IPA)=99:1, 1.0 mL/min, λ=254 nm].保留时间分别为: tR(minor)=18.2 min, tR(major)=20.4 min.[α]D20+234.9 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.78~5.62 (m, 1H), 5.19~5.02 (m, 2H), 2.96~2.85 (m, 1H), 2.85~2.72 (m, 1H), 2.72~2.60 (m, 1H), 2.57~2.33 (m, 5H), 2.31~2.21 (m, 2H), 2.16 (ddd, J=13.7, 5.5, 1.8 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J=13.7, 13.7, 5.8 Hz, 1H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 216.5, 197.1, 161.4, 136.5, 131.9, 119.2, 52.4, 39.4, 35.7, 32.4, 26.5, 24.3, 18.5, 13.4; IR (film) vmax: 2964, 2932, 2872, 1743, 1663, 1447, 1358, 1159, 1119, 919 cm-1; HRMS-ESI calcd for C14H18O2Na [M+Na]+ 241.1199, found 241.1196.

    3.2.3   (R, E)-4-乙基-7a-(丙烯基)-2, 3, 7, 7a-四氢-1H-茚-1, 5(6H)-二酮(22)的合成

    将化合物17 (1.91 g, 8.76 mmol)溶于乙醇(35 mL)中, 加入RhCl3•3H2O (0.12 g, 0.44 mmol), 反应液成棕色.加热回流反应1 h后, 补加RhCl3•3H2O (0.12 g, 0.44 mmol), 继续回流反应1 h.降至室温, 减压蒸馏除去溶剂.将浓缩液直接用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10]分离得1.90 g化合物22, 产率99%.淡黄色油状液体. [α]D20+66.9 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.48 (dq, J=15.5, 6.5 Hz, 1H), 5.22 (dq, J=15.5, 1.5 Hz, 1H), 2.94~2.81 (m, 1H), 2.78~2.63 (m, 2H), 2.40~2.25 (m, 5H), 2.08 (ddd, J=13.2, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J=5.7, 13.2, 13.2 Hz, 1H), 1.68 (dd, J=6.5, 1.5 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 214.5, 197.8, 159.0, 137.7, 130.0, 128.2, 56.5, 35.5, 32.9, 28.9, 24.1, 18.4, 17.9, 13.6; IR (film) vmax: 2963, 2933, 2872, 1746, 1714, 1667, 1449, 1349, 1155, 1119, 974 cm-1; HRMS-ESI calcd for C14H18O2Na [M+Na]+ 241.1199, found 241.1196.

    3.2.4   (1S, 7aR)-4-乙基-1-羟基-7a-[(E)-丙烯基]-1, 2, 3, 6, 7, 7a-六氢-5H-茚-5-酮(23)的合成

    将化合物22 (7.21 g, 33 mmol)溶于甲醇(132 mL)中, 在-40 ℃下分批加入NaBH4 (0.63 g, 16.5 mmol).加完后在该温度下继续反应1 h.待原料反应完全后, 依次加入2 mL丙酮和饱和碳酸氢钠(10 mL)淬灭反应.减压蒸馏除去溶剂, 然后加入100 mL二氯甲烷和50 mL水溶解.水相用二氯甲烷萃取(30 mL×3).合并有机相, 用5 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:2]分离得6.88 g化合物23, 产率95%.粘稠液体. [α]D20+100.5 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.55 (dq, J=15.8, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dq, J=15.8, 6.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=11.1, 6.7 Hz, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.52~2.31 (m, 3H), 2.28~2.08 (m, 4H), 2.03~1.94 (m, 1H), 1.79~1.65 (m, 5H), 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 199.24, 163.91, 136.89, 128.54, 127.76, 80.65, 51.89, 33.62, 32.26, 29.83, 24.99, 18.71, 18.31, 13.09; IR (film) vmax: 3424, 2931, 2870, 1644, 1448, 1352, 1258, 1103, 977 cm-1; HRMS-ESI calcd for C14H20O2Na [M+Na]+ 243.1356, found 243.1357.

    3.2.5   (1S, 7aR)-1-(叔丁氧基)-4-乙基-7a-[(E)-丙烯基]-1, 2, 3, 6, 7, 7a-六氢-5H-茚-5-酮(24)的合成

    将化合物23 (5.79 g, 26.3 mmol)溶于异丁烯的二氯甲烷溶液(2.0 mol/L, 132 mL)中, 然后加入磷酸(0.88 g, 8.95 mmol).氮气保护后, 在-78 ℃下滴加三氟化硼乙醚(1.10 mL, 8.95 mmol).在-78 ℃下搅拌2 h后在室温下继续反应18 h.待原料反应完全后, 在冰浴下加入氨水(20 mL)淬灭反应.水相用二氯甲烷萃取(30 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10]分离得6.85 g化合物24, 产率94%.淡黄色蜡状固体产物. m.p. 81~83 ℃; [α]D20+55.8 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.56 (dq, J=15.8, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (dq, J=15.8, 6.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=10.7, 6.6 Hz, 1H), 2.45~2.24 (m, 3 H), 2.24~2.05 (m, 3H), 1.94 (ddd, J=12.7, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 1.84~1.75 (m, 1H), 1.69~1.57 (m, 5H), 1.14 (s, 9H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 198.9, 163.0, 136.4, 128.8, 126.6, 79.9, 72.9, 51.2, 33.4, 32.4, 29.9, 28.4 (3C), 24.9, 18.5, 18.0, 13.0; IR (film) vmax: 2970, 2871, 1667, 1453, 1362, 1191, 1105, 977, 907 cm-1; HRMS-ESI calcd for C18H28O2Na [M+Na]+ 299.1982, found 299.1985.

    3.2.6   (3S, 3aR)-3-(叔丁氧基)-7-乙基-6-氧代-1, 2, 3, 4, 5, 6-六氢-3aH-茚-3a-甲醛(25)的合成

    于25 mL Schlenk管中将化合物24 (250 mg, 0.90 mmol)溶于16 mL二氯甲烷中, 然后加入油溶紫(1.0 mg).在-78 ℃下搅拌后通入臭氧250 s.加入PPh3 (285 mg, 1.09 mmol), 在室温下搅拌2 h后.减压蒸馏除去溶剂, 所得残留物过硅胶柱纯化[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10], 得196 mg化合物25, 产率82%.白色固体. m.p. 98~100 ℃; [α]D20+84.6 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.78 (s, 1H), 3.90 (dd, J=10.0, 7.3 Hz, 1H), 2.81~2.66 (m, 2H), 2.59~2.47 (m, 1H), 2.41 (ddd, J=17.8, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 2.35~2.12 (m, 4H), 1.94~1.75 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.59 (t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 201.7, 197.2, 157.5, 138.1, 81.1, 74.0, 60.8, 34.0, 31.4, 28.3 (3C), 28.0, 26.3, 19.0, 12.9; IR (film) vmax: 2971, 2932, 2873, 1709, 1654, 1463, 1349, 1257, 1194, 1088, 797 cm-1; HRMS-ESI calcd for C16H24O3Na [M+Na]+ 287.1618, found 287.1621.

    3.2.7   化合物28的合成

    将化合物25 (594 mg, 2.25 mmol)溶于1, 2-二氯乙烷(10 mL), 然后依次加入化合物26 (1.18 g, 6.74 mmol)和NaBH(OAc)3 (1.43 g, 6.74 mmol).室温下搅拌12 h后, 在冰浴下加入5 mL饱和碳酸氢钠淬灭反应.加入15 mL二氯甲烷稀释, 水相用二氯甲烷萃取(15 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩得淡黄色油状液体.将粗产物溶于20 mL干燥的二氯甲烷中, 在冰浴下依次加入三乙胺(1.60 mL, 11.2 mmol)和乙酰氯(0.48 ml, 6.74 mmol).加完后在室温下反应4 h.待原料反应完后, 在冰浴下加入5 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应.水相用二氯甲烷萃取(15 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:5]分离得0.81 g化合物28, 两步总产率77%.淡黄色油状液体. [α]D20+26.3 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.00~3.52 (m, 5H), 3.51~3.31 (m, 2H), 2.78~2.06 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 1.95~1.63 (m, 2H), 1.19 (s, 9H, minor), 1.16 (s, 9H, major), 0.92 (t, J=7.7 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H, major), 0.86 (s, 9H, minor), 0.03 (s, 6H, major), 0.00 (s, 6H, minor); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 198.3 (major), 197.4 (minor), 172.0 (major), 171.7 (minor), 162.9, 137.1 (minor), 136.5 (major), 81.8 (major), 80.7 (minor), 73.8 (minor), 73.3 (major), 61.2, 52.5 (major), 51.1 (minor), 49.6 (minor), 49.0 (major), 48.7 (minor), 47.8 (major), 33.6 (major), 33.4 (minor), 32.8 (major), 32.5 (minor), 30.3 (major), 30.2 (minor), 28.7 (minor), 28.6 (major), 26.3 (minor), 26.2 (major), 25.9 (minor), 25.8 (major), 22.0 (minor), 21.9 (major), 19.0 (major), 18.9 (minor), 18.15 (major), 18.10 (minor), 12.4 (major), 12.3 (minor), -5.5; IR (film) vmax: 2959, 2930, 2858, 1659, 1463, 1362, 1257, 1193, 1104, 927, 836, 778 cm-1; HRMS-ESI calcd for C26H47NO4SiNa [M+Na]+ 488.3167, found 488.3165.

    3.2.8   CDE环前体16的合成

    将化合物28 (751 mg, 1.61 mmol)溶于THF (8 mL)中, 在冰浴下滴加四丁基氟化铵的THF溶液(1.0 mol/L, 3.20 mL, 3.20 mmol).加完后在室温下反应4 h.加入饱和NaHCO3淬灭反应.减压蒸馏除去溶剂, 然后加入乙酸乙酯(30 mL)和水(20 mL)溶解, 水相用乙酸乙酯萃取(20 mL×3).合并有机相, 用2 mL饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩.粗产物用硅胶柱层析[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:5]分离得482 mg化合物16, 产率85%.淡黄色油状液体. [α]D20+51.8 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.93~3.63 (m, 4H), 3.62~3.32 (m, 4H), 2.72~2.06 (m, 8H), 2.01 (s, 3H), 1.94~1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 9H, minor), 1.16 (s, 9H, major), 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H, minor), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H, major); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 198.4 (major), 197.5 (minor), 173.7 (minor), 172.8 (major), 163.2 (major), 162.8 (minor), 137.3 (minor), 136.5 (major), 81.7 (major), 80.6 (minor), 74.0 (minor), 73.4 (major), 61.2 (minor), 60.0 (major), 52.7, 50.5 (major), 50.1 (minor), 48.9 (major), 48.6 (minor), 47.5, 33.6 (major), 33.3 (minor), 32.7 (major), 32.5 (minor), 30.3 (major), 30.2 (minor), 28.64 (minor), 28.60 (major), 26.4 (minor), 26.1 (major), 21.9, 19.0 (major), 18.9 (minor), 12.3; IR (film) vmax: 3452, 2971, 2932, 2873, 1644, 1420, 1363, 1258, 1193, 1088, 753 cm-1; HRMS-ESI calcd for C20H33NO4Na [M+Na]+ 374.2302, found 374.2297.

    辅助材料(Supporting Information)   化合物24绝对和相对立体化学的确定, 化合物16~18, 22~25, 281H NMR和13C NMR碳谱以及化合物17的手性HPLC谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-jour-nal.cn/)上下载.


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      (b) Butera, J.; Bagli, J.; Doubleday, W.; Humber, L.; Treasurywala, A.; Loughney, D.; Sestanj, K.; Millen, J.; Sredy, J. J. Med. Chem. 1989, 32, 757.

    25. [25]

      Carlsen, P. H. J.; Katsuki, T.; Martin, V. S.; Sharpless, K. B. J. Org. Chem. 1981, 46, 3936. doi: 10.1021/jo00332a045

    26. [26]

      Hanselmann, R.; Benn, M. Synth. Commun. 1996, 26, 945. doi: 10.1080/00397919608003699

    27. [27]

      Letort, A.; Long, D.-L.; Prunet, J. J. Org. Chem. 2016, 81, 12318. doi: 10.1021/acs.joc.6b02264

    28. [28]

      Wabnitz, T. C.; Spencer, J. B. Org. Lett. 2003, 5, 2141. doi: 10.1021/ol034596h

  • 图 1  (-)-BTX, homoBTX及(-)-BTX-A的结构

    Figure 1  Structures of (-)-BTX, homoBTX and (-)-BTX-A

    图式 1  已报道(±)-BTX-A和(-)-BTX-A全合成路线的主要特征

    Scheme 1  Key features of the reported total syntheses of (±)-BTX-A and (-)-BTX-A

    图式 2  (-)-Batrachotoxin (1)的逆合成分析

    Scheme 2  Retrosynthetic analysis of (-)-batrachotoxin (1)

    图式 3  化合物24的不对称合成

    Scheme 3  Asymmetric synthesis of compound 24

    图式 3  (-)-BTX官能化的CD片段16的合成

    Scheme 3  Synthesis of functionalized CD segment 16 of (-)-BTX

    表 1  L-苯丙氨酸催化的18的Hajos-Wiechert型反应的探索a

    Table 1.  Investigation on the L-phenylalanine-catalyzed Hajos-Wiechert-type reaction of 18

    Entry Additive Solvent Temp./℃ Time Yieldb/% eec/%
    1 D-CSA MeCN 30~70 7 d 53 64
    2 D-CSA DMF 50 24 h 83 73
    3 D-CSA 1, 4-dioxane 50 7 d 51 63
    4 D-CSA Toluene 50 7 d 45 53
    5 D-CSA DMSO 50 24 h 75 81
    6 p-TSA DMSO 50 24 h 61 81
    7 PPTS DMSO 50 24 h 62 81
    8d D-CSA DMSO 50 24 h 15
    a Reaction condition: To a solution of the compound 18 (1.0 mmol) in solvent (2 mL) was added successively L-Phe (1.0 mmol, 1.0 equiv.) and additive (0.5 mmol, 0.5 equiv.). The reaction was monitored by TLC until the compound 18 consumed completely. b Isolated yield; c The ee value was detected by chiral HPLC; d L-Phe (0.3 mmol, 0.3 equiv.).
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    表 2  臭氧化反应时间的探索

    Table 2.  Investigation on reaction time of the ozonolysis

    Entry Time/s Yield a/% of 25 Recovery a/% of 24
    1 100 38 61
    2 150 47 50
    3 200 68 10
    4 250 82 0
    5 300 71 0
    a isolated yield.
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  • 发布日期:  2020-11-25
  • 收稿日期:  2020-07-07
  • 修回日期:  2020-08-02
  • 网络出版日期:  2020-08-11
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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