核苷类前药ProTides的不对称合成:磷手性中心的构建

刘祎辰 程杰飞 洪然

引用本文: 刘祎辰, 程杰飞, 洪然. 核苷类前药ProTides的不对称合成:磷手性中心的构建[J]. 有机化学, 2020, 40(10): 3237-3248. doi: 10.6023/cjoc202005030 shu
Citation:  Liu Yichen, Cheng Jiefei, Hong Ran. Asymmetric Synthesis of Prodrug Nucleotides (ProTides): Construction of the P-Stereogenic Centers[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(10): 3237-3248. doi: 10.6023/cjoc202005030 shu

核苷类前药ProTides的不对称合成:磷手性中心的构建

    通讯作者: 刘祎辰, liuyc@mail.sioc.ac.cn; 程杰飞, jaycheng2008@163.com; 洪然, rhong@sioc.ac.cn
  • 基金项目:

    中国科学院前沿科学重点研究(No.QYZDY-SSW-SLH026)、中国科学院战略性先导科技专项(No.XDB20000000)资助项目

摘要: 抗病毒药物瑞德西韦正处于临床试验阶段,以验证其对新型冠状病毒的疗效.瑞德西韦是一类结构特殊的前药(prodrug),原先由吉利德公司开发用于埃博拉病的治疗.ProTide(prodrug nucleotide)技术是McGuigan等发展的一种前药设计策略,在抗病毒、抗肿瘤等药物的开发中具有广泛应用.ProTide分子中五价磷原子的手性对药物活性的影响显著.因此,此类结构的高效不对称合成引起了学术界和工业界的广泛兴趣.归纳了近年来ProTide立体选择性偶联方法的新进展,分两类分别进行综述,即使用光学纯P(V)前体的反应和使用消旋的P(V)前体的反应.包括(动态)动力学拆分在内的多种策略被用于构建此类磷手性中心,其中一些合成方法可实现千克规模的制备.还总结了光学纯磷酰胺前体的不对称合成方法.此外,对一些代表性的ProTide试验药物的临床表现,也做了简要讨论.

English

  • 磷手性有机化合物广泛存在于天然产物和药物分子中, 在过渡金属催化和有机催化的应用方面也广受关注.在五价磷手性化合物中, 含有C—P和P—O键的结构的化合物, 即膦氧化物(phosphine oxide)、亚膦酸酯(phosphinate)和膦酸酯(phosphonate), 尤其受人瞩目, 相关的不对称合成方法已被多次综述[1].另外, 含P—S键的磷手性化合物的不对称合成近年来也得到较多研究[2].而膦酰二胺(phosphonodiamidate)和磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)等含有多个P—N键的手性磷化合物则鲜有报道(图 1).本文则将聚焦于磷酰胺(phosphoramidate)的立体选择性合成, 这类结构被广泛用于药物研发, 尤其是抗病毒药物的设计, 而构建其中的磷手性中心也具有很大的挑战.在新型冠状病毒全球大流行的背景下, 实现临床试验中有良好前景的药物分子的高效不对称合成, 将有力地支持临床试验的快速展开, 进而及时验证药物的效力和安全性, 挽救更多生命.

    图 1

    图 1.  不同类型的五价磷手性化合物
    Figure 1.  Various types of P(V)-stereogenic compounds

    目前已上市的抗病毒和抗肿瘤药物中, 有近一半的分子是核苷类似物[3](nucleoside analogue, NA)(下文简称“核苷”).五价磷化合物的合成, 对核苷类前药的设计意义重大.将核苷酸的磷酸根改造为电中性的酰胺/酯基结构, 不仅可改善化合物的亲脂性, 使其易于透过细胞膜, 更能大大提高其代谢活化效率, 使其高效地在细胞内转化为相应的核苷三磷酸(nucleoside triphosphate, NTP). NTP作为活性物种, 与其作用靶标即病毒RNA聚合酶结合, 阻断RNA复制, 或者干扰肿瘤细胞的核苷酸代谢.

    在前药设计策略的探寻历程中, McGuigan等[4]在20世纪90年代创造性地发展了ProTide (prodrug nucleotide)技术.该技术将核苷单磷酸的磷酸根改造为N-氨基酸酯和酚氧基取代的磷酰胺或膦酰胺(phosphonamidate), 统称为ProTide (prodrug nucleotide).在体内, ProTide分子I透过细胞膜后, 在羧肽酶催化下其酯基水解, 生成的中间体II随即发生分子内亲核取代和自发水解, 生成阴离子IV.在磷酰胺酶催化下, IV再次水解, 生成磷酸/膦酸阴离子V, 随后V经历两步磷酸化, 生成核苷三磷酸VI (Scheme 1). ProTide技术大大提高了NTP在细胞内的生成效率, 从而显著增强药效活性.目前已有多款ProTide药物应用于丙肝病毒(HCV)、乙肝病毒(HBV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)等病毒感染的临床治疗(图 2)[5].不仅如此, ProTide技术已被拓展至多种非核苷类药物的设计中[6], 这些药物所针对的疾病包括骨关节炎[7]、细菌感染[8]和多种神经性病变, 如帕金森病[9]和多发性硬化[10][11].此外, 18F标记的ProTides可作为正电子发射断层显像(PET)的显影剂[12].可见, ProTide技术具有广阔的发展前景.

    图式 1

    图式 1.  ProTide的代谢活化机制
    Scheme 1.  Metabolic activation mechanism of a ProTide

    图 2

    图 2.  代表性的ProTide药物和候选药物
    Figure 2.  Representative ProTide drugs and drug candidates

    (a) ProTides launched in optically pure form; (b) ProTides launched as P-racemic diastereoisomers

    磷原子的绝对构型(Sp vs. Rp)会改变ProTide分子的代谢活化效率, 进而影响药效活性的发挥.例如, 抗丙肝药物索非布韦(1)是光学纯的(Sp)异构体, 其体外抗HCV活性是其(Rp)异构体的18倍[13]; 丙酚替诺福韦(2)的体外抗HIV活性是其(Sp)异构体的10倍[14].因此, 获取光学纯的磷手性中间体, 是合成ProTides的关键.但在过去, 实现核苷与五价磷试剂之间的立体选择性偶联并不容易, 反应的非对映选择性和区位选择性(5' vs. 3')往往并不理想.这可被归结为以下原因: (i)磷原子有空的价层轨道, 亲核取代存在同面进攻的可能性[15]; (ii)磷原子半径较大, 底物自身携带的手性信息或难以“传递”至反应中心; (iii)核苷与P(V)偶联前体的手性环境也可能互不匹配, 导致非对映选择性低下. Meier等[16]曾报道了一类手性辅基取代的P(V)偶联前体, 可用于ProTides的立体选择性合成, 但底物适用范围窄, 前体本身也需要多步合成与纯化.

    针对以上局限, 来自学术和工业界的合成化学家发展了多种新策略, 以实现ProTides的高效立体选择性合成. Peyrottes和Périgaud[17]以及Schinazi等[18]综述了ProTides合成的早期报道.最近, 张霁等[19]系统地介绍了ProTide技术在药物研发中的应用; 李文燕等[20]也综述了核苷膦酸类前药的研究进展.尽管如此, 关于ProTides的不对称合成工作, 尚未得到较系统的梳理.此外, 以上的综述文章对专利文献鲜有涉及.本文将介绍2014年以来有代表性的学术论文和专利文献中磷酰胺ProTide的不对称合成方法进展, 以体现ProTide技术在制药工业界的最新应用.着眼于化学转化的实用性, 这里将这些方法分为两类, 分别讨论.第一类是使用光学纯的磷酰胺前体的偶联反应, 一般认为这类反应经历SN2机理; 第二类是使用磷中心消旋的磷酰胺前体的偶联反应, 这类方法大多采用(动态)动力学拆分的策略.

    烷基格氏试剂参与的ProTide偶联最早被用于索非布韦的制备[21].此后, 这类方法被经常用于ProTide药物发现和生产工艺的研究中, 展现出良好的底物适应性.

    吉利德科学(Gilead Sciences)的Cho等[22]报道了抗丙肝候选药物GS-6620 (12)的发现过程. 12是一种C-核苷类ProTide, 可有效抑制HCV NS5B RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp).在12的合成中(Scheme 2), C-核苷类似物9先和1.5 equiv.的叔丁基氯化镁反应, 生成相应的烷氧基镁盐, 后者与光学纯的磷酰胺对硝苯酚酯(S, S)-10反应, 以良好的产率生成中间体11, 无需柱层析. 11再经历3'-酰基化等步骤, 得到12.在临床一期试验中, GS-6620在不同丙肝患者中的PK/PD表现差异过大, 临床试验中断.

    图式 2

    图式 2.  GS-6620 (12)的合成
    Scheme 2.  Synthesis of GS-6620 (12)

    常俊标等[23]报道了具有抗肝癌活性的前药16 (Scheme 3).在叔丁基氯化镁存在下, 3'-保护的5-氟脱氧尿苷13与磷酰胺五氟苯酚酯14反应, 生成的中间体15经脱保护, 以优秀的收率获得16.动物试验表明, 口服给药下, 16具有良好的生物利用度和耐受度, 并能有效抑制肝细胞癌增殖.

    图式 3

    图式 3.  抗肝细胞癌化合物16的合成
    Scheme 3.  Synthesis of anti-HCC agent 16

    此外, 常俊标等[24]报道了2'-β-氟甲基索非布韦(19)的合成和抗HCV活性(Eq. 1).在过量叔丁基氯化镁存在下, 脱氧尿苷衍生物17与磷酰胺五氟苯酚酯(S, S)-18发生亲核取代, 以中等收率获得19.体外实验表明, 19的HCV抑制活性略好于索非布韦, 对S282T突变型也有较好的抑制活性; 动物试验表明, 19在肝脏产生较高水平的NTP, 且无明显毒性.

    孙宏斌和王广基等[25]采用双重前药设计法, 发现了一系列具有抗HCV活性的ProTides (21). N4-酰基取代的脱氧胞苷衍生物20先和过量叔丁基氯化镁反应, 生成相应的烷氧基镁盐, 后者又与(S, S)-18发生亲核取代, 生成系列化合物21 (Eq. 2).丁酰基取代的21a (R1nPr)对HCV NS5B RdRp及其耐药突变S282T均显示出强抑制活性; 动物试验表明, 21a无明显毒性, 其他药代性质有待进一步确证.

    Uprifosbuvir (4)是IDENIX和默沙东开发的一款抗HCV试验药物[26], 其侧链的磷原子和丙氨酸酯α-碳构型均为(R), 较为独特. Simmons等[27]发现, 在叔丁基氯化镁存在下, 氯代脱氧尿苷衍生物22和过量的(R, R)-18

    (1)

    (2)

    发生亲核取代, 以良好收率获得4.使用二正丁基镁也能很好地实现该转化(Scheme 4).这两个反应均无需柱层析分离.此外, 路易斯酸也可促进该反应(见1.2节).尽管在体外活性测试中, 4未表现出强的HCV抑制活性, 但在体内肝细胞中可产生高水平的NTP.临床三期试验(NCT02956629)显示[28], uprifosbuvir/ruzasvir联合疗法对HCV GT1, GT2, GT4, GT5和GT6五种基因型的患者具有显著疗效, 且总体耐受度好.

    图式 4

    图式 4.  烷基镁试剂参与的uprifosbuvir (4)合成
    Scheme 4.  Alkylmagnesium-mediated syntheses of uprifosbuvir (4)

    除了以上新型ProTides分子的报道, 改良索非布韦(1)的合成工艺也受到了工业界的关注(Scheme 5).例如, 付明伟等[29]发现, 在氟代脱氧尿苷23的四氢呋喃(THF)溶液中先加入化学计量的水, 再依次加入2.1 equiv.的叔丁基氯化镁和1.3 equiv.的(S, S)-18, 可以良好产率获得1; 与不加水相比, 反应转化率和产率更高, 同时3', 5'-二取代副产物的生成变少.又如, 殷学治等[30]披露, 使用叔丁基氯化镁和氯化锂的复合物(Turbo Grignard试剂)促进23和(S, S)-18的亲核取代, 可以优秀的产率获得1, 产品的杂质含量<0.5%, 反应规模达232 g.

    图式 5

    图式 5.  改良的索非布韦(1)合成工艺
    Scheme 5.  Improved processes for the preparation of sofosbuvir (1)

    尽管格氏试剂被广泛用于ProTides偶联, 但因其活性较高, 反应常在室温以下进行, 区位选择性也不高.此外, 格氏试剂易燃易爆, 不利于大规模制备.为此, 人们致力于发展更为温和、选择性更高的ProTide偶联方法.目前的主流思路是用Lewis酸活化磷酰胺前体, 以促进亲核取代反应.

    为应对西非的埃博拉疫情, 吉利德、美国疾控中心和陆军传染病研究所合作开发了抗病毒药物瑞德西韦(3)[31].体外和动物试验表明, 3不仅能抑制埃博拉病毒, 也能强效抑制中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV)和非典型肺炎冠状病毒(SARS-CoV)等冠状病毒[32].尽管瑞德西韦对埃博拉病的临床疗效不及单克隆抗体疗法[33], 但在治疗新型冠状病毒病(COVID-19)方面, 该药被寄予厚望.已有多项体外和动物试验证明了3对SARS-CoV-2的抑制活性[34].一项针对重症患者的同情用药试验显示[35], 53位受试者中的36人(68%)取得临床改善; 代号为SIMPLE的开放性试验(NCT04292899)的结果表明[36], 接受10 d疗程的患者与接受5 d疗程的患者取得了相似水平的临床症状改善, 且耐受总体良好.目前, 美国食品药品监督管理局(FDA)已授予瑞德西韦治疗COVID-19住院患者的紧急用药授权[37], 日本厚生劳动省也批准该药用于重症患者的治疗[38].不过, 在湖北开展的一项随机双盲、安慰剂对照的试验(NCT04257656)显示[39], 瑞德西韦对成人重症患者没有统计显著的临床改善.另一项代号为ACTT的随机双盲对照试验(NCT04280705)的初步结果显示[40], 接受瑞德西韦治疗的成人患者的中位康复时间明显短于对照组(11 d vs 15 d); 在不同病程的患者群体中, 仅接受吸氧治疗的患者取得了最显著的临床获益.目前仍有多项临床试验正在进行[41].

    Mackman等[31b]探究了3的制备工艺(Scheme 6).在第一代工艺中, 反应的最后一步仅能以21%的收率获得磷中心消旋的非对映体混合物, 产物需要经过手性高效液相色谱(HPLC)分离.在第二代工艺中, 在氯化镁和二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下, 丙叉保护的C-核苷类似物24与磷酰胺前体25发生亲核取代, 以良好收率获得中间体26, 后者在酸催化下脱保护, 完成3的200 g级规模制备.值得一提的是, Vieira和Stevens等[42]运用流动化学技术, 通过精准控制氰基化反应的参数, 以工厂级规模(≈200 kg)实现了24的前体的高纯度制备, 有力支持了临床试验的快速展开.

    图式 6

    图式 6.  瑞德西韦(3)的合成
    Scheme 6.  Synthesis of remdesivir (3)

    Simmons和Silverman等[43]发展了一种Lewis酸促进的ProTides选择性偶联的方法(图 3).作者经条件筛选发现, 以吡啶为反应溶剂, 在0.5 equiv. Me2AlCl的存在下, 23和(S, S)-18在室温下反应, 以良好的收率、极高的非对映选择性和区位选择性获得索非布韦(1).底物拓展实验表明, 该方法可兼容各种碱基, 非对映选择性可维持在高水平; 当核苷2'-位的位阻较小时, 反应区位选择性下降, 如化合物27.该方法可显著改善目前已上市或候选的ProTides药物(如67a)的合成效率.

    图 3

    图 3.  二甲基氯化铝促进的ProTide立体选择性偶联
    Figure 3.  Me2AlCl-mediated stereoselective ProTide couplings

    Simmons等[27]将此方法用于uprifosbuvir (4)的合成(Eq. 3).在0.5 equiv.氯化铝存在下, 22和(R, R)-18发生亲核取代, 以85%收率获得4.若将氯化铝换成二甲基氯化铝, 收率降至68%;若换成Al(OtBu)3, 收率也为85%, 但氯化铝更廉价.无论如何, 这三种反应条件均实现了8~9 g规模的制备, 无需柱层析分离.

    (3)

    类似的方法也被用于改良索非布韦的合成工艺.例如, 王海龙等[44]披露, 1.4 equiv.的氯化镁和1.2 equiv.的DIPEA可促进23和(S, S)-18的反应, 以良好的收率获得1, 反应规模达14.8 kg (Eq. 4).

    (4)

    除了Lewis酸促进的反应机制, 有机碱促进的立体选择性偶联也有报道. McCabe Dunn和Reibarkh等[45]发展了一种脱氧核苷的无保护基3'-取代反应(Scheme 7).在1, 5-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-5 (DBU)促进下, 等物质的量的核苷29和(R, R)-18发生亲核取代, 以优良的产率和区位选择性生成3'-磷酸化产物30.该条件可实现尿苷、胞苷、肌苷和鸟苷衍生物的3'-磷酸化; 以酸酐作为亲电试剂, 则可实现3'-酰化. NMR分析、理论计算和对照实验表明, 在29的能量最低构象中, 嘧啶2-羰基氧原子或嘌呤N3氮原子与5'-OH形成氢键, 削弱其反应活性, 故DBU倾向于脱去3'-OH的质子.

    图式 7

    图式 7.  DBU促进的核苷3'-酰化反应
    Scheme 7.  DBU-mediated nucleoside 3'-acylations

    Orr和McCabe Dunn等[46]将此法应用于环状ProTide (cProTide)化合物31的制备.与开链ProTide相比, cProTide在体内代谢时不会释放苯酚或萘酚(Scheme 1), 毒副作用更小.在关键中间体30a (B=uridine, R=Cl)的合成中, 反应温度被降低, 且改用乙酸乙酯/N-甲基吡咯烷酮混合溶剂, 以简化后处理和结晶操作>(Scheme 8).在室温下, DBU继续促进30a的分子内亲核取代, 以良好的收率完成31的公斤级规模制备.作者进一步开发出从2231的一锅法制备.在-15 ℃下, 3.5 equiv.的DBU被缓慢加至22和(R, R)-18的乙腈溶液中, 生成中间体30a, 随后升温至0 ℃, 以66%的收率获得31.后一种工艺不仅提升了总收率, 还大大简化了后处理和结晶操作, 并显著减少溶剂消耗, 合成工艺更加绿色.

    图式 8

    图式 8.  cProTide 31的合成工艺
    Scheme 8.  Process for the preparation of cProTide 31

    获取光学纯的P(V)前体是实行以上合成方法的前提.这类前体应当具有一定的稳定性, 最好是易结晶的固体, 以便于存储和制备.目前, 磷酰胺对硝苯酚酯和磷酰胺五氟苯酚酯是最常用的两种前体.然而, 它们的合成过程中往往获得的是非对映体混合物, 需要分级结晶以达到所需的光学纯度.为此, 合成化学家运用(动态)动力学拆分的策略, 以高效地合成这类前体.

    Raushel等[47]报道了磷酰胺对硝苯酚酯10的酶催化动力学拆分(Scheme 9).作者筛选了来自缺陷假单胞菌(Pseudomonas diminuta)的磷酸三酯酶(PTE)的突变型, 发现G60A突变型可选择性水解10的(Rp)异构体, krel值为165, 而In1W突变型可高效水解(Sp)异构体, krel值高达1400.在50 mg规模下, G60A-PTE催化10水解至65%转化率, 回收原料得(S, S)-10; ln1W-PTE催化水解至50%转化率, 回收原料得(S, R)-10, 产物的de值均大于98%.

    图式 9

    图式 9.  磷酰胺前体10的酶催化动力学拆分
    Scheme 9.  Enzymatic kinetic resolution of phosphoramidate precursor 10

    Orr和McCabe Dunn等[46]运用结晶驱动的动态动力学拆分法, 一锅合成了磷酰胺五氟苯酚酯(R, R)-18, 用于31的大规模制备.如Scheme 10所示, 在三乙胺存在下, D-丙氨酸异丙酯32与二氯磷酸苯酚酯33反应, 生成氯代磷酰胺苯酚酯(R)-34.随后, 五氟苯酚和三乙胺被加入反应液, 生成磷酰胺五氟苯酚酯18.过量的五氟苯酚和三乙胺有助于建立(R, S)-18和(R, R)-18之间的平衡.反应液被过滤后, 在约40 ℃下减压蒸馏以除去乙酸异丙酯, 同时补加庚烷以维持溶液体积, 促使(R, R)-18析出, 这样, 异构化平衡不断地向(R, R)-18移动.析出的固体经过洗涤和干燥, 即得高光学纯度的产品, 实现公斤级规模制备.

    图式 10

    图式 10.  磷酰胺前体(R, R)-18的一锅法制备
    Scheme 10.  One-pot synthesis of phosphoramidate precursor (R, R)-18

    尽管取得了上述进展, 人们仍然希望避免前体的拆分, 而是在ProTide偶联过程中直接生成所需构型的磷手性中心.然而, 正如前言部分所述, 由于磷中心亲核取代的特殊性, 在亲核取代过程中控制P(V)构型仍具有挑战性.可喜的是, 近年来, 这类合成方法出现了一些突破性的进展, 有力证明了其可行性及发展潜力.

    Pertusati和McGuigan[48]率先报道了铜催化的ProTide立体选择性偶联.在0.2 equiv. Cu(OTf)2存在下, 鸟苷衍生物35与氯代磷酰胺36反应, 以较低到中等的收率和非对映选择性得37 (Scheme 11a).当R1或R2取代基位阻较大时, 反应的非对映选择性较高.对于脱氧尿苷38和前体36a (R=iPr, R1=Me, R2=1-Nath)的偶联, 以CuOAc为催化剂, 得到中等水平的非对映选择性(Scheme 11b).

    图式 11

    图式 11.  铜催化的ProTide立体选择性偶联
    Scheme 11.  Copper-catalyzed stereoselective ProTide couplings

    几乎同时, Tran和Eastgate等[49]运用动态动力学拆分, 制备了抗HCV候选药物INX-08189 (6) (Scheme 12).作者首先发展了磷酰胺前体的制备工艺, 即先碱性水解氯代磷酰胺40, 再加入氯化钙生成水合钙盐41. 41具有较好的稳定性和结晶性, 便于存储.接着, 1.5 equiv.的41经酸洗生成磷酸42, 随后共沸蒸馏以除去水分, 得42的2-甲基四氢呋喃溶液.向该溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、DIPEA和奎宁, 即可建立中间体43的异构化平衡.最后, 鸟苷衍生物35被加入体系, 以中等收率和优秀的非对映选择性得6, 反应规模达317 g.

    图式 12

    图式 12.  磷酰胺钙盐42和INX-08189 (6)的制备
    Scheme 12.  Preparations of calcium phosphoramidate 42 and INX-08189 (6)

    2017年, DiRocco等[50]报道了首例ProTides的有机催化不对称合成(Scheme 13).作者使用张万斌等[51]开发的手性双环咪唑A为催化剂, 以22和氯代磷酰胺(R)-34生成uprifosbuvir (4)为模型反应, 发现提高A的负载量, 可同时提升产率和非对映选择性.动力学分析显示, 反应中存在34的异构化平衡, 即动态动力学拆分的现象, 且反应对A为二级速率.密度泛函理论计算表明, 有两分子A协同参与了亲核取代, 其中一个A作为离去基活化(R)-34, 另一个A作为普遍碱活化核苷的5'-OH.基于此, 作者设计了一系列“双头型”手性咪唑催化剂, 以充分利用这种协同作用.在2 mol%负载量下, C8直链相连的催化剂B大大提升了4的产率、区位选择性和非对映选择性, 而最优结果来自C, 因其结构更为刚性, 抵达过渡态的熵损失更小, 此时反应对C为一级速率.该方法适用多种碱基, 也兼容多种核糖的取代模式.

    图式 13

    图式 13.  有机催化ProTide不对称合成
    Scheme 13.  Asymmetric synthesis of ProTides via organocatalysis

    Taddei等[52]报道了Turbo Grignard试剂(iPrMgCl• LiCl)促进的动态动力学拆分, 用于制备索非布韦(1). 3'-苄基保护的脱氧尿苷47先与异丙基氯化镁-氯化锂复合物混合, 随后氯代磷酰胺(S)-34被缓慢加入反应液, 以良好的非对映选择性得中间体48. 48未经纯化即进行催化氢解, 以良好的产率获得高光学纯度的1 (Scheme 14).

    图式 14

    图式 14.  动态动力学拆分合成索非布韦(1)
    Scheme 14.  Synthesis of sofosbuvir (1) via dynamic kinetic resolution

    作为一种前药设计策略, ProTide技术可以有效地改善核苷和非核苷类药物的药效和药代性质, 其应用已扩展至抗病毒和抗肿瘤药物之外, 极富发展潜力.鉴于磷原子手性的关键角色, ProTide化合物的高效不对称合成引起了学术界和工业界的广泛兴趣.本文综述了近年来磷酰胺ProTide立体选择性偶联方法的新进展, 其中既有药物发现研究, 也包括原料药制备工艺的研发或改良, 凸显了ProTide技术的广阔应用前景.相关方法学的发展呈现多样化的趋势, 底物的结构、磷酰胺前体的种类乃至反应的机理机制研究方面, 均可圈可点.尽管如此, 一些挑战仍有待克服.譬如, 光学纯P(V)前体的获取途径仍较有限, 具有普适性的(动态)动力学拆分方法并不多见.又如, 使用磷中心消旋P(V)前体进行ProTide偶联, 在合成效率上更具优势, 然而目前报道的例子还很少.对于P(V)的亲核取代机理研究也不多见, 而这显然对于理解反应性质、提升反应速率和选择性至关重要.此外, 对于大规模制备, 提升反应的可放大性、安全性和可持续性也值得深入探究.期待学术界和工业界的合成化学共同努力, 推出更高效的合成工艺, 加快创新药物研发, 使人类更好地抵御新冠疫情等重大疾病的侵害.


    Dedicated to Professor Henry N. C. Wong on the occasion of his 70th birthday.
    1. [1]

      (a) Yao, Q.; Wang, A.; Pu, J.; Tang, Y. Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 292(in Chinese).
      (姚秋丽, 王安俊, 蒲家志, 唐瑜敏, 有机化学, 2014, 34, 292.)
      (b) Liu, S.; Li, Y.; Wang, D.; Wei, R.; Miao, Z. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 341(in Chinese).
      (刘双, 李玉明, 王典, 魏榕, 苗志伟, 有机化学, 2018, 38, 341.)
      (c) Zhu, R.; Liao, K.; Yu, J.; Zhou, J. Acta Chim. Sinica 2020, 78, 193(in Chinese).
      (朱仁义, 廖奎, 余金生, 周剑, 化学学报, 2020, 78, 193.)

    2. [2]

      Examples: (a) Knouse, K. W.; deGruyter, J. N.; Schmidt, M. A.; Zheng, B.; Vantourout, J. C.; Kingston, C.; Mercer, S. E.; McDonald, I. M.; Olson, R. E.; Zhu, Y.; Hang, C.; Zhu, J.; Yuan, C.; Wang, Q.; Park, P.; Eastgate, M. D.; Baran, P. S. Science 2018, 361, 1234.
      (b) Ager, C. R.; Zhang, H.; Wei, Z.; Jones, P.; Curran, M. A.; Di Francesco, M. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019, 29, 126640.
      (c) Xu, D.; Rivas-Bascon, N.; Padial, N. M.; Knouse, K. W.; Zheng, B.; Vantourout, J. C.; Schmidt, M. A.; Eastgate, M. D.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5785.

    3. [3]

      Reviews: (a) Jordheim, L. P.; Durantel, D.; Zoulim, F.; Dumontet, C. Nat. Rev. Drug Discovery 2013, 12, 447.
      (b) Thornton, P. J.; Kadri, H.; Miccoli, A.; Mehellou, Y. J. Med. Chem. 2016, 59, 10400.

    4. [4]

      Examples: (a) McGuigan, C.; Tsang, H.-W.; Sutton, P.; De Clercq, E.; Balzarini, J. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 109.
      (b) McGuigan, C.; Derudas, M.; Gonczy, B.; Hinsinger, K.; Kandil, S.; Pertusati, F.; Serpi, M.; Snoeck, R.; Andrei, G.; Balzarini, J.; McHugh, T. D.; Maitra, A.; Akorli, E.; Evangelopoulos, D.; Bhakta, S. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 2816.
      (c) McGuigan, C.; Murziani, P.; Slusarczyk, M.; Gonczy, B.; Vande Voorde, J.; Liekens, S.; Balzarini, J. J. Med. Chem. 2011, 54, 7247.
      (d) McGuigan, C.; Perry, A.; Yarnold, C.; Sutton, P.; Lowe, D.; Miller, W.; Rahim, S.; Slater, M. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 233.
      (e) Slusarczyk, M.; Lopez, M. H.; Balzarini, J.; Mason, M.; Jiang, W. G.; Blagden, S.; Thompson, E.; Ghazaly, E.; McGuigan, C. J. Med. Chem. 2014, 57, 1531.
      (f) Toti, K. S.; Derudas, M.; Pertusati, F.; Sinnaeve, D.; Van den Broeck, F.; Margamuljana, L.; Martins, J. C.; Herdewijn, P.; Balzarini, J.; McGuigan, C.; Van Calenbergh, S. J. Org. Chem. 2014, 79, 5097.

    5. [5]

      Review:Slusarczyk, M.; Serpi, M.; Pertusati, F. Antiviral Chem. Chemother. 2018, 26, 1.

    6. [6]

      For an overview, see: (a) Alanazi, A. S.; James, E.; Mehellou, Y. ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 2.
      (b) Mehellou, Y.; Rattan, H. S.; Balzarini, J. J. Med. Chem. 2018, 61, 2211.

    7. [7]

      Serpi, M.; Bibbo, R.; Rat, S.; Roberts, H.; Hughes, C.; Caterson, B.; Alcaraz, M. J.; Gibert, A. T.; Verson, C. R.; McGuigan, C. J. Med. Chem. 2012, 55, 4629. doi: 10.1021/jm300074y

    8. [8]

      Lentini, N. A.; Foust, B. J.; Hsiao, C. C.; Wiemer, A. J.; Wiemer, D. F. J. Med. Chem. 2018, 61, 8658. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00655

    9. [9]

      Osgerby, L.; Lai, Y. C.; Thornton, P. J.; Amalfitano, J.; Le Duff, C. S.; Jabeen, I.; Kadri, H.; Miccoli, A.; Tucker, J. H. R.; Muqit, M. M. K.; Mehellou, Y. J. Med. Chem. 2017, 60, 3518. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01897

    10. [10]

      James, E.; Pertusati, F.; Brancale, A.; McGuigan, C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 1371. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.02.011

    11. [11]

      Other neurodegenerative diseases: (a) Morozzi, C.; Sedlakova, J.; Serpi, M.; Avigliano, M.; Carbajo, R.; Sandoval, L.; Valles-Ayoub, Y.; Crutcher, P.; Thomas, S.; Pertusati, F. J. Med. Chem. 2019, 62, 8178.
      (b) Elbaum, D.; Beconi, M. G.; Monteagudo, E.; Di Marco, A.; Quinton, M. S.; Lyons, K. A.; Vaino, A.; Harper, S. PLoS One 2018, 13, e0192028.

    12. [12]

      Cavaliere, A.; Probst, C. K.; Paisey, J. S.; Marshall, C.; Dheere, K. H. A.; Aigbirhio, F.; McGuigan, C.; Westwell, D. A. Molecules 2020, 25, 704. doi: 10.3390/molecules25030704

    13. [13]

      Sofia, M. J.; Bao, D.; Chang, W.; Du, J.; Nagarathnam, D.; Rachakonda, S.; Reddy, P. G.; Ross, B. S.; Wang, P.; Zhang, H. R.; Bansal, S.; Espiritu, C.; Keilman, M.; Lam, A. M.; Steuer, H. M.; Niu, C.; Otto, M. J.; Furman, P. A. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202. doi: 10.1021/jm100863x

    14. [14]

      Chapman, H.; Kernan, M.; Prisbe, E.; Rohloff, J.; Sparacino, M.; Terhorst, T.; Yu, R. Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids 2001, 20, 621.

    15. [15]

      Kolodiazhnyi, O. I.; Kolodiazhna, A. Tetrahedron: Asymmetry 2017, 28, 1651. doi: 10.1016/j.tetasy.2017.10.022

    16. [16]

      (a) Roman, C. A.; Balzarini, J.; Meier, C. J. Med. Chem. 2010, 53, 7675.
      (b) Arbelo Román, C.; Wasserthal, P.; Balzarini, J.; Meier, C. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011, 4899.

    17. [17]

      Peyrottes, S.; Périgaud, C. In Chemical Synthesis of Nucleoside Analogues, Ed.:Merino, P., Wiley, Hoboken, 2013, p. 229.

    18. [18]

      Pradere, U.; Garnier-Amblard, E. C.; Coats, S. J.; Amblard, F.; Schinazi, R. F. Chem. Rev. 2014, 114, 9154. doi: 10.1021/cr5002035

    19. [19]

      聂飚, 金传飞, 钟文和, 任青云, 张英俊, 张霁, 有机化学, 2017, 37, 2818.Nie, B.; Jin, C.; Zhong, W.; Ren, Q.; Zhang, Y.; Zhang, J. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 2818(in Chinese). 

    20. [20]

      高梦远, 刘洪涛, 连玉菲, 高欣丰, 耿云鹤, 李文燕, 有机化学, 2019, 39, 974.Gao, M.; Liu, H.; Lian, Y.; Gao, X.; Geng, Y.; Li, W. Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 974(in Chinese). 

    21. [21]

      Ross, B. S.; Reddy, P. G.; Zhang, H. R.; Rachakonda, S.; Sofia, M. J. J. Org. Chem. 2011, 76, 8311. doi: 10.1021/jo201492m

    22. [22]

      Cho, A.; Zhang, L.; Xu, J.; Lee, R.; Butler, T.; Metobo, S.; Aktoudianakis, V.; Lew, W.; Ye, H.; Clarke, M.; Doerffler, E.; Byun, D.; Wang, T.; Babusis, D.; Carey, A. C.; German, P.; Sauer, D.; Zhong, W.; Rossi, S.; Fenaux, M.; McHutchison, J. G.; Perry, J.; Feng, J.; Ray, A. S.; Kim, C. U. J. Med. Chem. 2014, 57, 1812. doi: 10.1021/jm400201a

    23. [23]

      Peng, Y.; Yu, W.; Li, E.; Kang, J.; Wang, Y.; Yang, Q.; Liu, B.; Zhang, J.; Li, L.; Wu, J.; Jiang, J.; Wang, Q.; Chang, J. J. Med. Chem. 2016, 59, 3661. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01807

    24. [24]

      Li, E.; Wang, Y.; Yu, W.; Lv, Z.; Peng, Y.; Liu, B.; Li, S.; Ho, W.; Wang, Q.; Li, H.; Chang, J. Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 107. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.11.024

    25. [25]

      Zhen, L.; Dai, L.; Wen, X.; Yao, L.; Jin, X.; Yang, X. W.; Zhao, W.; Yu, S. Q.; Yuan, H.; Wang, G.; Sun, H. J. Med. Chem. 2017, 60, 6077. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00262

    26. [26]

      Alexandre, F. R.; Badaroux, E.; Bilello, J. P.; Bot, S.; Bouisset, T.; Brandt, G.; Cappelle, S.; Chapron, C.; Chaves, D.; Convard, T.; Counor, C.; Da Costa, D.; Dukhan, D.; Gay, M.; Gosselin, G.; Griffon, J. F.; Gupta, K.; Hernandez-Santiago, B.; La Colla, M.; Lioure, M. P.; Milhau, J.; Paparin, J. L.; Peyronnet, J.; Parsy, C.; Pierra Rouviere, C.; Rahali, H.; Rahali, R.; Salanson, A.; Seifer, M.; Serra, I.; Standring, D.; Surleraux, D.; Dousson, C. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 4323.

    27. [27]

      Simmons, B. L.; Campos, K. R.; Klapars, A.; Stewart, A. J.; Mayes, B. A.; Maligres, P. E.; Hyde, A.; Silverman, S. M.; Zhong, Y.-L.; Moussa, A. M.; Baker, K.; Valkenburg, K. V. WO 2016/064797, 2016.

    28. [28]

      Lawitz, E.; Gane, E.; Feld, J. J.; Buti, M.; Foster, G. R.; Rabinovitz, M.; Burnevich, E.; Katchman, H.; Tomasiewicz, K.; Lahser, F.; Jackson, B.; Shaughnessy, M.; Klopfer, S.; Yeh, W. W.; Robertson, M. N.; Hanna, G. J.; Barr, E.; Platt, H. L.; Investigators, C. B.-S. J. Viral Hepatitis 2019, 26, 1127.

    29. [29]

      Fu, M.; Ge, M.; Li, L.; Ding, J. CN 2017105854435, 2017.

    30. [30]

      Yin, X.; Shi, S.; Tang, J.; Ma, G.; Wu, M. CN 201710748054, 2019.

    31. [31]

      (a) Warren, T. K.; Jordan, R.; Lo, M. K.; Ray, A. S.; Mackman, R. L.; Soloveva, V.; Siegel, D.; Perron, M.; Bannister, R.; Hui, H. C.; Larson, N.; Strickley, R.; Wells, J.; Stuthman, K. S.; Van Tongeren, S. A.; Garza, N. L.; Donnelly, G.; Shurtleff, A. C.; Retterer, C. J.; Gharaibeh, D.; Zamani, R.; Kenny, T.; Eaton, B. P.; Grimes, E.; Welch, L. S.; Gomba, L.; Wilhelmsen, C. L.; Nichols, D. K.; Nuss, J. E.; Nagle, E. R.; Kugelman, J. R.; Palacios, G.; Doerffler, E.; Neville, S.; Carra, E.; Clarke, M. O.; Zhang, L.; Lew, W.; Ross, B.; Wang, Q.; Chun, K.; Wolfe, L.; Babusis, D.; Park, Y.; Stray, K. M.; Trancheva, I.; Feng, J. Y.; Barauskas, O.; Xu, Y.; Wong, P.; Braun, M. R.; Flint, M.; McMullan, L. K.; Chen, S.-S.; Fearns, R.; Swaminathan, S.; Mayers, D. L.; Spiropoulou, C. F.; Lee, W. A.; Nichol, S. T.; Cihlar, T.; Bavari, S. Nature 2016, 531, 381.
      (b) Siegel, D.; Hui, H. C.; Doerffler, E.; Clarke, M. O.; Chun, K.; Zhang, L.; Neville, S.; Carra, E.; Lew, W.; Ross, B.; Wang, Q.; Wolfe, L.; Jordan, R.; Soloveva, V.; Knox, J.; Perry, J.; Perron, M.; Stray, K. M.; Barauskas, O.; Feng, J. Y.; Xu, Y.; Lee, G.; Rheingold, A. L.; Ray, A. S.; Bannister, R.; Strickley, R.; Swaminathan, S.; Lee, W. A.; Bavari, S.; Cihlar, T.; Lo, M. K.; Warren, T. K.; Mackman, R. L. J. Med. Chem. 2017, 60, 1648.

    32. [32]

      (a) Sheahan, T. P.; Sims, A. C.; Graham, R. L.; Menachery, V. D.; Gralinski, L. E.; Case, J. B.; Leist, S. R.; Pyrc, K.; Feng, J. Y.; Trantcheva, I.; Bannister, R.; Park, Y.; Babusis, D.; Clarke, M. O.; Mackman, R. L.; Spahn, J. E.; Palmiotti, C. A.; Siegel, D.; Ray, A. S.; Cihlar, T.; Jordan, R.; Denison, M. R.; Baric, R. S. Sci. Transl. Med. 2017, 9, eaal3653.
      (b) de Wit, E.; Feldmannb, F.; Cronina, J.; Jordanc, R.; Okumurad, A.; Thomasa, T.; Scottb, D.; Cihlarc, T.; Feldmann H. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2020, 117, 6771.
      (c) Sheahan, T. P.; Sims, A. C.; Leist, S. R.; Schäfer, A.; Won, J.; Brown, A. J.; Montgomery, S. A.; Hogg, A.; Babusis, D.; Clarke, M. O.; Spahn, J. E.; Bauer, L.; Sellers, S.; Porter, D.; Feng, J. Y.; Cihlar, T.; Jordan, R.; Denison, M. R.; Baric, R. S. Nat. Commun. 2020, 11, 222.

    33. [33]

      Mulangu, S.; Dodd, L. E.; Davey, R. T. Jr.; Tshiani Mbaya, O.; Proschan, M.; Mukadi, D.; Lusakibanza Manzo, M.; Nzolo, D.; Tshomba Oloma, A.; Ibanda, A.; Ali, R.; Coulibaly, S.; Levine, A. C.; Grais, R.; Diaz, J.; Lane, H. C.; Muyembe-Tamfum, J. J.; Group, P. W.; Sivahera, B.; Camara, M.; Kojan, R.; Walker, R.; Dighero-Kemp, B.; Cao, H.; Mukumbayi, P.; Mbala-Kingebeni, P.; Ahuka, S.; Albert, S.; Bonnett, T.; Crozier, I.; Duvenhage, M.; Proffitt, C.; Teitelbaum, M.; Moench, T.; Aboulhab, J.; Barrett, K.; Cahill, K.; Cone, K.; Eckes, R.; Hensley, L.; Herpin, B.; Higgs, E.; Ledgerwood, J.; Pierson, J.; Smolskis, M.; Sow, Y.; Tierney, J.; Sivapalasingam, S.; Holman, W.; Gettinger, N.; Vallee, D.; Nordwall, J.; Team, P. C. S. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 2293. doi: 10.1056/NEJMoa1910993

    34. [34]

      (a) Wang, M.; Cao, R.; Zhang, L.; Yang, X.; Liu, J.; Xu, M.; Shi, Z.; Hu, Z.; Zhong, W.; Xiao, G. Cell Res. 2020, 30, 269.
      (b) Williamson, B. N.; Feldmann, F.; Schwarz, B.; Meade-White, K.; Porter, D. P.; Schulz, J.; van Doremalen, N.; Leighton, I.; Yinda, C. K.; Pérez-Pérez, L.; Okumura, A.; Lovaglio, J.; Hanley, P. W.; Saturday, G.; Bosio, C. M.; Anzick, S.; Barbian, K.; Cihlar, T.; Martens, C.; Scott, D. P.; Munster, V. J.; de Wit, E. Nature 2020, 585, 273.
      (c) For a review, see: Amirian, E. S.; Levy, J. K. One Health 2020, 9, 100128.

    35. [35]

      Grein, J.; Ohmagari, N.; Shin, D.; Diaz, G.; Asperges, E.; Castagna, A.; Feldt, T.; Green, G.; Green, M. L.; Lescure, F. X.; Nicastri, E.; Oda, R.; Yo, K.; Quiros-Roldan, E.; Studemeister, A.; Redinski, J.; Ahmed, S.; Bernett, J.; Chelliah, D.; Chen, D.; Chihara, S.; Cohen, S. H.; Cunningham, J.; D'Arminio Monforte, A.; Ismail, S.; Kato, H.; Lapadula, G.; L'Her, E.; Maeno, T.; Majumder, S.; Massari, M.; Mora-Rillo, M.; Mutoh, Y.; Nguyen, D.; Verweij, E.; Zoufaly, A.; Osinusi, A. O.; DeZure, A.; Zhao, Y.; Zhong, L.; Chokkalingam, A.; Elboudwarej, E.; Telep, L.; Timbs, L.; Henne, I.; Sellers, S.; Cao, H.; Tan, S. K.; Winterbourne, L.; Desai, P.; Mera, R.; Gaggar, A.; Myers, R. P.; Brainard, D. M.; Childs, R.; Flanigan, T. N. Engl. J. Med. 2020, doi:10.1056/NEJMoa2007016. doi: 10.1056/NEJMoa2007016

    36. [36]

      Goldman, J. D.; Lye, D. C. B.; Hui, D. S.; Marks, K. M.; Bruno, R.; Montejano, R.; Spinner, C. D.; Galli, M.; Ahn, M. Y.; Nahass, R. G.; Chen, Y. S.; SenGupta, D.; Hyland, R. H.; Osinusi, A. O.; Cao, H.; Blair, C.; Wei, X.; Gaggar, A.; Brainard, D. M.; Towner, W. J.; Muñoz, J.; Mullane, K. M.; Marty, F. M.; Tashima, K. T.; Diaz, G.; Subramanian, A. N. Engl. J. Med. 2020, doi:10.1056/NEJMoa- 2015301. doi: 10.1056/NEJMoa-2015301

    37. [37]

      Hinton, D. M. Veklury (remdesivir) EUA Letter of Authorization, https://www.fda.gov/media/137564/download, US Food & Drug Administration, accessed October 2nd, 2020.

    38. [38]

      Report on the Special Authorization of Veklury (in Japanese), https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000631266.pdf, Ministry of Health, Labour and Welfare, accessed October 2nd, 2020.

    39. [39]

      Wang, Y.; Zhang, D.; Du, G.; Du, R.; Zhao, J.; Jin, Y.; Fu, S.; Gao, L.; Cheng, Z.; Lu, Q.; Hu, Y.; Luo, G.; Wang, K.; Lu, Y.; Li, H.; Wang, S.; Ruan, S.; Yang, C.; Mei, C.; Wang, Y.; Ding, D.; Wu, F.; Tang, X.; Ye, X.; Ye, Y.; Liu, B.; Yang, J.; Yin, W.; Wang, A.; Fan, G.; Zhou, F.; Liu, Z.; Gu, X.; Xu, J.; Shang, L.; Zhang, Y.; Cao, L.; Guo, T.; Wan, Y.; Qin, H.; Jiang, Y.; Jaki, T.; Hayden, F. G.; Horby, P. W.; Cao, B.; Wang, C. Lancet 2020, 395, 1569. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9

    40. [40]

      Beigel, J. H.; Tomashek, K. M.; Dodd, L. E.; Mehta, A. K.; Zingman, B. S.; Kalil, A. C.; Hohmann, E.; Chu, H. Y.; Luetkemeyer, A.; Kline, S.; Lopez de Castilla, D.; Finberg, R. W.; Dierberg, K.; Tapson, V.; Hsieh, L.; Patterson, T. F.; Paredes, R.; Sweeney, D. A.; Short, W. R.; Touloumi, G.; Lye, D. C.; Ohmagari, N.; Oh, M.; Ruiz-Palacios, G. M.; Benfield, T.; Fätkenheuer, G.; Kortepeter, M. G.; Atmar, R. L.; Creech, C. B.; Lundgren, J.; Babiker, A. G.; Pett, S.; Neaton, J. D.; Burgess, T. H.; Bonnett, T.; Green, M.; Makowski, M.; Osinusi, A.; Nayak, S.; Lane, H. C. N. Engl. J. Med. 2020, doi:10.1056/NEJMoa2007764. doi: 10.1056/NEJMoa2007764

    41. [41]

      For a full list of ongoing clinical trials, see:Eastman, R. T.; Roth, J. S.; Brimacombe, K. R.; Simeonov, A.; Shen, M.; Patnaik, S.; Hall, M. D. ACS Cent. Sci. 2020, 6, 672. doi: 10.1021/acscentsci.0c00489

    42. [42]

      Vieira, T.; Stevens, A. C.; Chtchemelinine, A.; Gao, D.; Badalov, P.; Heumann, L. Org. Process Res. Dev. 2020, Articles ASAP, doi:10.1021/acs.oprd.0c00172. doi: 10.1021/acs.oprd.0c00172

    43. [43]

      Simmons, B.; Liu, Z.; Klapars, A.; Bellomo, A.; Silverman, S. M. Org. Lett. 2017, 19, 2218. doi: 10.1021/acs.orglett.7b00469

    44. [44]

      Wang, H.; Zhang, D.; Yang, Z. CN 2016105990204, 2017.

    45. [45]

      McCabe Dunn, J. M.; Reibarkh, M.; Sherer, E. C.; Orr, R. K.; Ruck, R. T.; Simmons, B.; Bellomo, A. Chem. Sci. 2017, 8, 2804. doi: 10.1039/C6SC05081F

    46. [46]

      Orr, R. K.; McCabe Dunn, J. M.; Nolting, A.; Hyde, A. M.; Ashley, E. R.; Leone, J.; Sirota, E.; Jurica, J. A.; Gibson, A.; Wise, C.; Oliver, S.; Ruck, R. T. Green Chem. 2018, 20, 2519. doi: 10.1039/C8GC00102B

    47. [47]

      Xiang, D. F.; Bigley, A. N.; Desormeaux, E.; Narindoshvili, T.; Raushel, F. M. Biochemistry 2019, 58, 3204. doi: 10.1021/acs.biochem.9b00530

    48. [48]

      Pertusati, F.; McGuigan, C. Chem. Commun. 2015, 51, 8070. doi: 10.1039/C5CC00448A

    49. [49]

      Tran, K.; Beutner, G. L.; Schmidt, M.; Janey, J.; Chen, K.; Rosso, V.; Eastgate, M. D. J. Org. Chem. 2015, 80, 4994. doi: 10.1021/acs.joc.5b00392

    50. [50]

      DiRocco, D. A.; Ji, Y.; Sherer, E. C.; Klapars, A.; Reibarkh, M.; Dropinski, J.; Mathew, R.; Maligres, P.; Hyde, A. M.; Limanto, J.; Brunskill, A.; Ruck, R. T.; Campeau, L. C.; Davies, I. W. Science 2017, 356, 426. doi: 10.1126/science.aam7936

    51. [51]

      (a) Zhang, Z.; Xie, F.; Jia, J.; Zhang, W. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15939.
      (b) Liu, S.; Zhang, Z.; Xie, F.; Butt, N. A.; Sun, L.; Zhang, W. Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 329.

    52. [52]

      Cini, E.; Barreca, G.; Carcone, L.; Manetti, F.; Rasparini, M.; Taddei, M. Eur. J. Org. Chem. 2018, 2622.

  • 图 1  不同类型的五价磷手性化合物

    Figure 1  Various types of P(V)-stereogenic compounds

    图式 1  ProTide的代谢活化机制

    Scheme 1  Metabolic activation mechanism of a ProTide

    图 2  代表性的ProTide药物和候选药物

    Figure 2  Representative ProTide drugs and drug candidates

    (a) ProTides launched in optically pure form; (b) ProTides launched as P-racemic diastereoisomers

    图式 2  GS-6620 (12)的合成

    Scheme 2  Synthesis of GS-6620 (12)

    图式 3  抗肝细胞癌化合物16的合成

    Scheme 3  Synthesis of anti-HCC agent 16

    图式 4  烷基镁试剂参与的uprifosbuvir (4)合成

    Scheme 4  Alkylmagnesium-mediated syntheses of uprifosbuvir (4)

    图式 5  改良的索非布韦(1)合成工艺

    Scheme 5  Improved processes for the preparation of sofosbuvir (1)

    图式 6  瑞德西韦(3)的合成

    Scheme 6  Synthesis of remdesivir (3)

    图 3  二甲基氯化铝促进的ProTide立体选择性偶联

    Figure 3  Me2AlCl-mediated stereoselective ProTide couplings

    图式 7  DBU促进的核苷3'-酰化反应

    Scheme 7  DBU-mediated nucleoside 3'-acylations

    图式 8  cProTide 31的合成工艺

    Scheme 8  Process for the preparation of cProTide 31

    图式 9  磷酰胺前体10的酶催化动力学拆分

    Scheme 9  Enzymatic kinetic resolution of phosphoramidate precursor 10

    图式 10  磷酰胺前体(R, R)-18的一锅法制备

    Scheme 10  One-pot synthesis of phosphoramidate precursor (R, R)-18

    图式 11  铜催化的ProTide立体选择性偶联

    Scheme 11  Copper-catalyzed stereoselective ProTide couplings

    图式 12  磷酰胺钙盐42和INX-08189 (6)的制备

    Scheme 12  Preparations of calcium phosphoramidate 42 and INX-08189 (6)

    图式 13  有机催化ProTide不对称合成

    Scheme 13  Asymmetric synthesis of ProTides via organocatalysis

    图式 14  动态动力学拆分合成索非布韦(1)

    Scheme 14  Synthesis of sofosbuvir (1) via dynamic kinetic resolution

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  • 发布日期:  2020-10-25
  • 收稿日期:  2020-05-13
  • 修回日期:  2020-06-11
  • 网络出版日期:  2020-06-19
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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