芳基硼酸和氟仿衍生三氟甲基银的氧化偶联反应

引用本文: 欧阳瑶, 徐修华, 卿凤翎. 芳基硼酸和氟仿衍生三氟甲基银的氧化偶联反应[J]. 有机化学, 2020, 40(10): 3426-3430. doi: 10.6023/cjoc202005022 shu

Citation: Ouyang Yao, Xu Xiuhua, Qing Fengling. Oxidative Coupling Reactions of Arylboronic Acids and Fluoroform-Derived AgCF₃[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(10): 3426-3430. doi: 10.6023/cjoc202005022 shu

芳基硼酸和氟仿衍生三氟甲基银的氧化偶联反应

中国科学院上海有机化学研究所分子合成卓越中心有机氟化学重点实验室上海 200032

通讯作者: 卿凤翎, flq@mail.sioc.ac.cn

基金项目:

国家自然科学基金（Nos.21421002，21991211）和中国科学院战略先导研究计划（No.XDB20000000）资助项目

摘要: 以K₂S₂O₈为氧化剂，芳基硼酸与氟仿衍生的AgCF₃发生氧化偶联反应生成三氟甲基取代的芳烃及杂芳烃.该反应为构建C_aryl—CF₃键提供了新方法.

关键词:

English

由于三氟甲基(CF₃)具有强吸电子性和亲脂性等特性, 含三氟甲基的化合物已经在医药、农药以及材料等领域得到了广泛的应用^[1].尤其在医药领域, 最近三年食品药品监督管理局(FDA)批准的含三氟甲基取代芳香化合物的新药就达十余种^[2], 因此发展向芳香化合物中高效引入三氟甲基的方法一直是有机化学的热点研究课题.近年来, 在金属有机化学研究的推动下, 发展了许多过渡金属参与/催化下芳香底物与三氟甲基化试剂的偶联反应来构建C_aryl—CF₃键^[3].根据底物类型的不同, 这些偶联反应大致包含以下四类: (1)芳基卤代物和三氟甲基化试剂的偶联反应^[4], 该方法通常需要较高的温度或者特殊的配体; (2)芳基重氮盐^[5]、硫鎓盐^[6]以及高碘化物^[7]等活泼的亲电芳基化试剂和三氟甲基化试剂的偶联反应, 这些芳基化试剂一般需要预先制备或者现场生成; (3)芳香底物C—H键活化的三氟甲基化反应^[8], 该反应仅适用于某些特定的芳香底物(含有导向基团或者含氮的杂芳环); (4)芳基硼酸和三氟甲基化试剂的偶联反应^[9-13].相对而言, 芳基硼酸的三氟甲基化反应条件温和并且反应效率高.

芳基硼酸作为有机合成中的重要原料常用于偶联反应中形成碳-碳键以及碳-杂键.自2010年我们课题组^[9a]首次报道了硼酸的氧化三氟甲基化反应后, 国内外研究组发展了一系列芳基硼酸和各类三氟甲基化试剂的偶联反应(Scheme 1).这些三氟甲基化试剂包括亲核的三氟甲基化试剂(TMSCF₃)^[9]、亲电的三氟甲基化试剂(Umemoto试剂^[10a]、Yagupolskii试剂^[10b]和Togni试剂^[10c])、自由基三氟甲基化试剂(CF₃I^[11a]和CF₃SO₂- Na^[11b-11c])、预先制备的[CuCF₃]溶液^[12]和配体配位的[Cu(CF₃)₃]络合物^[13]等.在所有已报道的芳基硼酸的三氟甲基化反应中, 无论与哪种三氟甲基化试剂的偶联反应, 均需要铜盐的参与.因此, 很有必要发展其他金属促进芳基硼酸的三氟甲基化反应.

图式 1

图式 1. 芳基硼酸和各类三氟甲基化试剂的偶联反应

Scheme 1. Cross-coupling reactions between arylboronic acids and CF₃ reagents

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最近, 我们课题组^[14]采用工业废气氟仿(HCF₃)与AgOAc和t-BuOK在N, N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应制备了稳定的AgCF₃溶液(Scheme 2a), 并发现该AgCF₃溶液可以作为CF₃自由基前体应用于非活化烯烃的氢化三氟甲基化反应和芳香底物的自由基C—H键三氟甲基化反应.基于我们课题组在氧化氟烷基化反应的研究基础^{[3h, 8d, 9a, 9c, 15]}, 我们设想是否可以将氟仿衍生的AgCF₃溶液应用到与芳基硼酸的氧化偶联反应(Scheme 2b)?如果该反应可行, 这将是无金属铜参与的硼酸的氧化三氟甲基化反应.同时, 进一步拓展以氟仿为三氟甲基源的应用范围.

图式 2

图式 2. 氟仿衍生的三氟甲基银的反应

Scheme 2. Reactions of fluoroform-derived AgCF₃

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由于以前文献报道制备得到的AgCF₃不太稳定, 对光和热比较敏感, AgCF₃的反应主要为亲核取代或加成反应^[16]以及作为CF₃自由基前体^{[14, 17]}, AgCF₃在偶联反应中的研究较少^{[5b, 18]}.另外在氧化偶联反应中, 使用到的氧化剂很容易将AgCF₃转化为三氟甲基自由基, 三氟甲基自由基很易攫氢生成HCF₃或对芳环进攻形成C—H键三氟甲基化产物(Scheme 2b).因此, 芳基硼酸和AgCF₃的氧化偶联反应具有一定的难度.

1. 结果与讨论

首先以4-叔丁基苯硼酸(1a)为模板底物, 探索硼酸与氟仿衍生的AgCF₃偶联反应的最优反应条件(表 1).氧化剂对于该反应非常关键, 使用常用的氧化剂PhI(OAc)₂^[14]得不到三氟甲基化的产物, AgCF₃主要转化为HCF₃ (Entry 1).当使用Selectfluor^[15a-15b]为氧化剂时, 以17%的氟谱产率得到偶联产物2a (Entry 2).苯醌(BQ)和二叔丁基过氧化物(DTBP)均不能得到目标产物(Entries 3, 4).无机氧化剂过硫酸盐K₂S₂O₈、Na₂S₂O₈和(NH₄)₂S₂O₈分别以不同的产率得到2a (Entries 5~7), 其中K₂S₂O₈的效果最好(Entry 5).为了提高反应产率, 考虑向体系中加入碱以促进芳基硼酸的转金属过程.令人遗憾的是, 当向反应体系中加入K₃PO₄和Na₂CO₃时, 反应产率并没有提高(Entries 8, 9).当加入NaOAc时2a的产率可以从28%提高到45% (Entry 10), 进一步筛选其他的醋酸盐发现AgOAc可以将反应产率提高到55% (Entry 11).接着考察了溶剂对该反应的影响.当以四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)为反应溶剂时, AgCF₃会快速分解变成HCF₃, 从而使得产物2a被完全抑制(Entries 12, 13).当AgCF₃和K₂S₂O₈的用量增至4.0 equiv.时, 2a的产率提高至71% (Entry 14).最后, 延长反应时间至36 h, 能够以89%的收率得到目标产物2a (Entry 15).控制实验显示仅加入AgOAc而不加入K₂S₂O₈时不能生成产物2a (Entry 16).另外, 在避光条件下反应对于2a的产率没有任何影响(Entry 17).最终硼酸与氟仿衍生的AgCF₃偶联反应的最优反应条件为: 4.0 equiv. AgCF₃, 4.0 equiv. K₂S₂O₈, 2.0 equiv. AgOAc, 在DMF中氮气氛围下室温反应36 h.

表 1

表 1 反应条件优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions

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Entry	Oxidant	Additive	Solvent	Yield^b/%
1	PhI(OAc)₂	—	DMF	0
2	Selectfluor	—	DMF	17
3	BQ	—	DMF	0
4	DTBP	—	DMF	0
5	K₂S₂O₈	—	DMF	28
6	Na₂S₂O₈	—	DMF	24
7	(NH₄)₂S₂O₈	—	DMF	3
8	K₂S₂O₈	K₃PO₄	DMF	12
9	K₂S₂O₈	Na₂CO₃	DMF	25
10	K₂S₂O₈	NaOAc	DMF	45
11	K₂S₂O₈	AgOAc	DMF	55
12	K₂S₂O₈	AgOAc	THF	0
13	K₂S₂O₈	AgOAc	DCM	0
14^c	K₂S₂O₈	AgOAc	DMF	71
15^c^{, d}	K₂S₂O₈	AgOAc	DMF	89
16^d^{, e}	—	AgOAc	DMF	0
17^c^{, d, f}	K₂S₂O₈	AgOAc	DMF	89
^a 1 (0.2 mmol), AgCF₃ (3.0 equiv.), oxidant (3.0 equiv.), additive (2.0 equiv.), solvent (2.0 mL), N₂, r.t., 24 h. ^b Yields determined by ¹⁹F NMR using fluorobenzene as an internal standard. ^c AgCF₃ (4.0 equiv.), K₂S₂O₈ (4.0 equiv.). ^d 36 h. ^eAgCF₃ (4.0 equiv.). ^f In the dark.

在得到最优反应条件后, 对反应的普适性进行了考察(表 2).芳环上连有给电子的烷基(1a, 1b)、烷氧基(1c~1e)、烷硫基(1f)和苯基(1g)或者吸电子的氰基(1h)、酯基(1i)和卤素(1j, 1k)等硼酸均可以中等到良好的收率得到三氟甲基化的产物(2a~2k).同时从反应体系中也会分离得到少量的脱硼氢化的副产物.总体而言, 给电子基团取代底物(1a~1g)的产率要高于吸电子基团取代的底物(1h~1k).另外, 位阻效应对反应的产率也有一定的影响:位阻较大的三取代硼酸底物1e比单取代的底物1c产率低.同样由于位阻原因, 萘环硼酸底物1l也以较低的产率得到三氟甲基化的产物2l.该氧化偶联反应体系同样适用于杂芳基硼酸底物(1m, 1n), 以中等收率得到相应的三氟甲基化产物.烯基硼酸底物(1o)对于该反应体系也是兼容的, 尽管反应产率不太理想.

表 2

表 2 芳基硼酸的氧化三氟甲基化反应的底物范围^a

Table 2. Substrate scope of oxidative trifluoromethylation of arylboronic acids

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2. 结论

报道了利用氟仿衍生的AgCF₃与硼酸底物的氧化偶联反应方便地制备了一系列三氟甲基取代的芳烃、杂芳烃和烯烃化合物.在该反应中, K₂S₂O₈和AgOAc起到了非常关键的作用.该工作对于发展其他金属参与的硼酸底物氟烷基化反应有一定的启发作用, 同时也将进一步促进更多以氟仿为含氟试剂的三氟甲基化反应.

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

¹H NMR (400 MHz)、¹⁹F NMR (376 MHz)和¹³C NMR (101 MHz)采用Agilent-400 MHz核磁共振仪测定.柱层析使用国产300~400目硅胶, 实验所用溶剂、试剂和硼酸底物(1a~1o)均为市售分析纯或化学纯试剂, 未经进一步纯化直接使用. AgCF₃的DMF溶液按文献[14]方法合成.

3.2 实验方法

3.2.1 三氟甲基银的制备实验步骤

取100 mL茄形瓶, 在手套箱中称量AgOAc (6.67 g, 40.0 mmol), t-BuOK (8.98 g, 80.0 mmol), 加入无水DMF (40.0 mL).密封反应瓶, 并移出手套箱, 室温下搅拌反应30 min.然后将装有氟仿的气球通过一根长针头插入液面下方, 另外插一根针头连接大气.反应液在氟仿氛围中搅拌2 h.反应结束后, 将反应液移至手套箱中, 通过硅藻土过滤, 用少量的无水DMF洗涤, 得到透明棕色的AgCF₃溶液(通过往该溶液加入PhCF₃内标, 确定其浓度大约为0.45 mol/L), 在冰箱中避光保存.

3.2.2 芳基硼酸的氧化三氟甲基化反应实验步骤

向25 mL Schlenk管中称量芳基、杂芳基或者烯基硼酸1 (0.6 mmol), K₂S₂O₈ (2.4 mmol), AgOAc (1.2 mmol).使用双排管置换氮气3次后, 在氮气保护下, 加入DMF (6.0 mL)和AgCF₃的DMF溶液(5.3 mL, 0.45 mol/L).室温下搅拌反应36 h.反应结束后, 反应液通过硅藻土过滤, 用乙醚洗涤.往滤液中加水, 用乙醚萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 柱层析分离得到产物2.对于易挥发的产物(2b~2d, 2m), 反应结束后, 直接往反应体系中加入内标PhF (1.8 mmol)确定氟谱收率.

1-叔丁基-4-三氟甲基苯(2a)^[12a]:淡黄色油状液体, 收率79%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.56 (d, J＝8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －62.4 (s, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 155.1, 127.8 (q, J＝32.3 Hz), 125.6, 125.0 (q, J＝3.8 Hz), 124.4 (q, J＝271.6 Hz), 35.0, 31.1.

1-丙基-4-三氟甲基苯(2b)^[19a]:氟谱收率67%. ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －62.5 (s, 3F).

1-三氟甲基-4-甲氧基苯(2c)^[12a]:氟谱收率74%. ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －61.5 (s, 3F).

1, 2-亚甲二氧基-4-三氟甲基苯(2d)^[11c]:氟谱收率63%. ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －61.5 (s, 3F).

1, 2, 4-三甲氧基-5-三氟甲基苯(2e)^[19b]:黄色油状液体, 收率45%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.26 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －60.8 (s, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 156.8, 152.3, 142.9, 123.6 (q, J＝269.9 Hz), 121.5 (q, J＝5.4 Hz), 117.0 (q, J＝30.6 Hz), 106.4, 61.6, 60.8, 56.1.

4-三氟甲基苯甲硫醚(2f)^[11c]:淡黄色油状液体, 收率58%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.52 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －62.4 (s, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 143.8 (q, J＝1.5 Hz), 126.8 (q, J＝32.5 Hz), 125.61, 125.57 (q, J＝3.9 Hz), 124.2 (q, J＝269.9 Hz), 15.0.

4-三氟甲基联苯(2g)^{[12a, 19c]}:白色固体, 收率60%. m.p. 67~68 ℃ (lit.^[19c]: 66~67 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.70 (s, 4H), 7.61 (d, J＝6.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J＝7.2 Hz, 1H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －62.4 (s, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 144.7, 139.8, 129.3 (q, J＝32.3 Hz), 129.0, 128.2, 127.4, 127.3, 125.6 (q, J＝271.8 Hz), 125.7 (q, J＝3.8 Hz).

1-氰基-4-三氟甲基苯(2h)^[10b]:黄色油状液体, 收率63%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.81 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J＝8.4 Hz, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －63.6 (s, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 134.6 (q, J＝33.3 Hz), 132.7, 126.2 (q, J＝3.7 Hz), 123.0 (q, J＝269.6 Hz), 117.4, 116.0.

4-三氟甲基苯甲酸甲酯(2i)^[9a]:淡黄色油状液体, 收率60%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.13 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －63.2 (s, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.8, 134.4 (q, J＝32.5 Hz), 133.3, 130.0, 125.4 (q, J＝3.7 Hz), 123.6 (q, J＝271.0 Hz), 52.5.

1-三氟甲基-4-溴苯(2j)^[11c]:淡黄色油状液体, 收率50%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.64 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J＝7.6 Hz, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －62.8 (s, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 132.0, 129.5 (q, J＝32.9 Hz), 126.9 (q, J＝3.8 Hz), 126.4, 123.9 (q, J＝268.4 Hz).

1, 2-二氯-4-三氟甲基苯(2k)^[19d]:黄色油状液体, 收率46%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J＝8.4 Hz, 1H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －62.8 (s, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 136.6, 133.5, 131.0, 130.4 (q, J＝33.4 Hz), 127.6 (q, J＝4.0 Hz), 124.5 (q, J＝3.7 Hz), 123.0 (q, J＝270.8 Hz).

2-三氟甲基萘(2l)^[12a]:无色油状液体, 收率42%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.16 (s, 1H), 7.90~7.97 (m, 3H), 7.66~7.58 (m, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －62.3 (s, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 134.6, 132.2, 129.0, 128.8, 128.0, 127.9, 127.6 (q, J＝30 Hz), 127.2, 125.7 (q, J＝4.0 Hz), 124.3 (q, J＝271.0 Hz), 121.4 (q, J＝3.0 Hz).

2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶(2m)^[11a]:氟谱收率69%. ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －61.7 (s, 3F).

2-溴-5-三氟甲基吡啶(2n)^[19e]:白色固体, 收率45%. m.p. 44~45 ℃ (lit.^[19e]: 43~44 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.65 (s, 1H), 7.78 (dd, J＝8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝8.0 Hz, 2H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －62.5 (s, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 147.2 (q, J＝4.1 Hz), 146.0 (q, J＝1.6 Hz), 135.3 (q, J＝3.3 Hz), 128.3, 126.1 (q, J＝33.6 Hz), 123.2 (q, J＝270.7 Hz).

E-1-苯基-3, 3, 3-三氟甲基丙烯(2o)^[11c]:无色油状液体, 收率42%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.45~7.47 (m, 2H), 7.38~7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J＝16.0 Hz, 1H), 6.25~6.16 (m, 1H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: －63.4 (d, J＝6.4 Hz, 3F); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.7 (q, J＝6.7 Hz), 133.4, 130.0, 128.9, 127.5, 123.6 (q, J＝267.2 Hz), 115.9 (q, J＝33.7 Hz).

辅助材料(Supporting Information)分离产物2的¹H NMR, ¹³C NMR和¹⁹F NMR图谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

Dedicated to Professor Henry N. C. Wong on the occasion of his 70th birthday.

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图式 1 芳基硼酸和各类三氟甲基化试剂的偶联反应

Scheme 1 Cross-coupling reactions between arylboronic acids and CF₃ reagents

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图式 2 氟仿衍生的三氟甲基银的反应

Scheme 2 Reactions of fluoroform-derived AgCF₃

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表 1 反应条件优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions


Entry	Oxidant	Additive	Solvent	Yield^b/%
1	PhI(OAc)₂	—	DMF	0
2	Selectfluor	—	DMF	17
3	BQ	—	DMF	0
4	DTBP	—	DMF	0
5	K₂S₂O₈	—	DMF	28
6	Na₂S₂O₈	—	DMF	24
7	(NH₄)₂S₂O₈	—	DMF	3
8	K₂S₂O₈	K₃PO₄	DMF	12
9	K₂S₂O₈	Na₂CO₃	DMF	25
10	K₂S₂O₈	NaOAc	DMF	45
11	K₂S₂O₈	AgOAc	DMF	55
12	K₂S₂O₈	AgOAc	THF	0
13	K₂S₂O₈	AgOAc	DCM	0
14^c	K₂S₂O₈	AgOAc	DMF	71
15^c^{, d}	K₂S₂O₈	AgOAc	DMF	89
16^d^{, e}	—	AgOAc	DMF	0
17^c^{, d, f}	K₂S₂O₈	AgOAc	DMF	89
^a 1 (0.2 mmol), AgCF₃ (3.0 equiv.), oxidant (3.0 equiv.), additive (2.0 equiv.), solvent (2.0 mL), N₂, r.t., 24 h. ^b Yields determined by ¹⁹F NMR using fluorobenzene as an internal standard. ^c AgCF₃ (4.0 equiv.), K₂S₂O₈ (4.0 equiv.). ^d 36 h. ^eAgCF₃ (4.0 equiv.). ^f In the dark.

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表 2 芳基硼酸的氧化三氟甲基化反应的底物范围^a

Table 2. Substrate scope of oxidative trifluoromethylation of arylboronic acids

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142