English

• 噻唑环是一类重要的含有氮和硫原子的五元芳香杂环, 具有富电子性, 可以通过氢键、配位键、范德华力和静电等多种非共价键与生物体内的多种酶、蛋白质、核酸及其他活性位点发生作用.噻唑类化合物显示出较好的生物活性, 如抗细菌^[1-4]、抗真菌^[5-8]、抗结核^[9-11]、抗病毒^[12-14]、抗肿瘤^[15-18]和抗炎^[19-21]等.因此, 近年来噻唑类化合物在医药方面的研究和应用较为广泛, 众多噻唑类药物已经成为临床一线药物, 比如抗细菌药物头孢地尼^[22]、抗肿瘤药物噻唑呋林^[23]、抗病毒药物利托那韦^[24]、消炎镇痛药物美洛昔康^[25]和抗寄生虫药物尼里达唑^[26]等.此外, 还有很多从天然产物中分离出来的含噻唑环的活性分子, 比如从Scleritoderma海绵中分离得到活性环肽Scleritodermin A^[27-28]、从菲律宾南部的Lissoclinum bistratum属海鞘中分离得到海洋环肽Bistratamides^[29]和从海洋蓝藻菌鞘丝藻属中分离得到环肽Obyanamide^[30]等.

  目前, 关于2, 5-二芳基噻唑-4-甲酸乙酯衍生物合成方法的报道较少.在2002年, Hodgetts等^[31]报道了以2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯为原料, 经溴取代反应得到2-溴噻唑-4-甲酸乙酯, 再经过氯取代反应得到2-溴-5-氯噻唑-4-甲酸乙酯, 然后先后在C(2)位和C(5)位经Suzuki反应以较高收率得到2, 5-二苯基噻唑-4-甲酸乙酯衍生物.该方法存在的问题在于2位的碳溴键发生Suzuki反应时, 5位的碳氯键可能也会参与, 从而影响反应的选择性.另外, 此方法合成步骤较长, 后处理纯化次数较多.近年来对噻唑环的C(5)位引入苯基的研究较为广泛, 通常以C(2)位为氨基或者是烷基取代的噻唑通过Heck反应得到偶联产物, 而没有以C(2)位为苯基取代的噻唑作为反应底物的报道.比如在2007年, Priego等^[32]报道了以2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯和取代碘苯为原料, 碳酸铯为碱, 醋酸钯为催化剂, 2-二环己膦基-2-(N, N-二甲胺)-联苯为配体, N, N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂, 以较高收率得到C(5)位芳基化产物.可以看出这类反应的关键条件在于配体、溶剂和碱的选择.在2012年, Beladhria等^[33]报道了以2-甲基噻唑-4-甲酸乙酯和2-氯-4-氨基碘苯为原料, 醋酸钾为碱, 醋酸钯为催化剂, N, N-二甲基乙酰胺(DMAc)为溶剂, 在C(5)位直接进行芳基化.从已经报道的方法看, 在C(5)位进行Heck反应时碳酸铯和醋酸钾为常用碱, N-甲基吡咯烷酮(NMP)^[34]、DMAc和DMF等高沸点溶剂为较常用的溶剂, 配体的选择多为带有膦基的配体.

  综合上述方法, 我们介绍一种合成2, 5-二芳基噻唑-4-甲酸乙酯衍生物的新方法(Scheme 1):以取代苯甲酸1a~1g为原料经酰化反应和硫代反应^[35]得到取代的硫代酰胺2a~2g, 再与溴代丙酮酸乙酯发生环合反应^[36-38]得到2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯3a~3g, 最后经过Heck反应得到目标化合物5a~5l.其关键步骤为以2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯衍生物3a~3g为原料, 在C(5)位直接芳基化.该方法的优点在于:首先在形成噻唑环这一步反应, 噻唑C(2)位直接引入苯基, 避免上述两次Suzuki反应带来的选择性问题; 其次在C(5)位经Heck反应引入苯基, 相比上述的氯代反应和Suzuki反应, 减少反应步骤, 提高反应路线的效率.另外, 此类化合物C(4)位为酯基, 后续可对其改造并合成一些具有一定生物活性的化合物.

  图式 1

  

  图式 1.  2, 5-二芳基噻唑-4-甲酸乙酯衍生物的合成

  Scheme 1.  Synthesis of 2, 5-diarylthiazole-4-ethyl formate derivatives

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  1.   结果与讨论

  1.1   2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯与4-甲氧基碘苯反应条件的确定

  2, 5-二芳基噻唑-4-甲酸乙酯类化合物的合成是由可商业购买的取代苯甲酸为原料经酰化反应、硫代反应、环合反应和Heck反应得到.由于中间体2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯与碘苯发生的Heck反应是此路线的关键步骤, 因此为了能高效地得到目标化合物, 我们以2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(3a)和4-甲氧基碘苯(4a)为底物建立模板反应, 通过考察配体的种类及用量、碱的种类、溶剂的种类及用量、时间和温度等因素, 确定其最佳反应条件, 结果如表 1所示.首先, 为了确定适合的配体, 分别尝试三种结构不同的配体[1, 4-双(二苯基膦)丁烷(DPPH)、1.5-双(二苯基膦)戊烷(DPPENT)和1, 6-双(二苯基膦)丁烷(DPPB)](图 1), 以醋酸钯为催化剂, 醋酸钾为碱, NMP为溶剂, 反应温度为140 ℃时, 发现DPPENT为配体时, 能以较好的产率(35%)得到产物5a.因此, 选择DPPENT为最佳配体(表 1, Entries 1~3).然后, 考察了碱对该反应的影响, 在相同的反应条件下, 对比碳酸铯和碳酸钾的反应效果, 发现这两种碱均未能得到产物5a.因此, 确定乙酸钾为碱(表 1, Entries 2, 4, 5).在确定最佳配体与碱之后, 考察不同溶剂对该反应的影响, 发现二甲基乙酰胺为溶剂时反应收率与NMP相当, 但是N, N-二甲基甲酰胺为溶剂时反应收率有所提高, 达到了45%(表 1, Entries 2, 6, 7).

  表 1

  

  表 1  配体、碱和溶剂对2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯与4-甲氧基碘苯反应的影响^a

  Table 1.  Effects of ligand, base and solvent on reaction of 2- phenylthiazole-4-ethylformate with 4-methoxy-iodobenzene

  下载: 导出CSV

  Entry	Ligand	Base	Solvent	Yieldb/%
  1	DPPH	KOAc	NMP	27
  2	DPPENT	KOAc	NMP	35
  3	DPPB	KOAc	NMP	24
  4	DPPENT	CS2CO3	NMP	—
  5	DPPENT	K2CO3	NMP	—
  6	DPPENT	KOAc	DMA	31
  7	DPPENT	KOAc	DMF	45
  aReaction conditions: 3a (1 mmol), 4-methoxy-iodobenzene (3 mmol), base (3 mmol), ligand (0.01 mmol), Pd(OAc)2 (0.05 mmol) in solvent (4 mL) at 140 ℃, 24 h; bIsolated yield.

  图 1

  

  图 1.  配体DPPH、DPPENT和DPPB的结构式

  Figure 1.  Structures of ligands DPPH, DPPENT and DPPB

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  接下来, 我们探索反应浓度、时间、温度以及配体用量对2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯与4-甲氧基碘苯反应的影响.当改变溶剂DMF的用量为2 mL, 增加反应物的浓度后, 反应收率为31%, 表明增加反应物浓度反而使收率降低(表 2, Entries 7, 8).当改变反应时间, 将时间缩短至12 h, 反应收率为38%, 说明缩短反应时间使收率降低(表 2, Entries 7, 9).随后, 降低反应温度至120 ℃, 反应时间仍然保持24 h, 收率为48%, 但在考虑实验的操作性, 选择以温度120 ℃为反应温度更佳(表 2, Entries 7, 10).最后, 当增加配体的物质的量分别至0.02和0.04 mmol, 反应收率相应为45%与31%, 随着配体物质的量比的增加, 反应收率反而降低(表 2, Entries 7, 11, 12).最终确定2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(3a)和4-甲氧基碘苯(4a)的模板反应条件为: 2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(1 mmol)、4-甲氧基碘苯(3 mmol)、醋酸钯(0.05 mmol)、1.5-双(二苯基膦)戊烷(0.01 mmol)、碳酸钾(3 mmol), 溶剂为N, N-二甲基甲酰胺(4 mL), 温度为120 ℃, 时间为24 h.

  表 2

  

  表 2  反应浓度、时间、温度和配体用量对2-苯基噻唑-4甲酸乙酯与4-甲氧基碘苯反应的影响^a

  Table 2.  Concentration, time, temperature and ligand equivalent effects on reaction of 2-phenylthiazole-4-ethylformate with 4-methoxy-iodobenzene

  下载: 导出CSV

  Entry	Ligand	Solvent	Temp./℃	Time/h	Yieldb/%
  7	DPPENT	DMF	140	24	45
  8	DPPENT	DMFc	140	24	31
  9	DPPENT	DMF	140	12	38
  10	DPPENT	DMF	120	24	48
  11	DPPENTd	DMF	120	24	45
  12	DPPENTe	DMF	120	24	31
  a Reaction conditions: 3a (1 mmol), 4-methoxy-iodobenzene (3 mmol), KOAc (3 mmol), DPPENT (0.01 mmol), Pd(OAc)2 (0.05 mmol) in DMF (4 mL) at 140 ℃, 24 h; b Isolated yield; c DMF (2 mL); dDPPENT (0.02 mmol); e DPPENT (0.04 mmol).

  1.2   2, 5-二芳基噻唑-4-甲酸乙酯衍生物的合成

  在确定最佳反应条件之后, 探究了一系列不同取代基对该反应的影响, 反应结果如表 3所示.主要考察了2, 5-二芳基噻唑-4-甲酸乙酯的苯基上取代基R¹和R²对该反应的影响.首先, 选择R²为供电子基团的4-甲氧基, R¹为不同取代基团(如氢原子、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟和氯)时对此反应的影响.以4-甲氧基碘苯(4a)与不同取代的2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯3a~3g为原料, 在此反应条件下得到目标化合物5a~5g.当R¹为无取代基时, 此反应的收率为48%(表 3, Entry 1); R¹为4-甲基、4-甲氧基、3-甲氧基、4-三氟甲氧基和4-氟时, 反应的收率明显提高至50%~54%(表 3, Entries 2~6); R¹为4-氯时, 此反应收率明显降低至38%(表 3, Entry 7).然后选择R²为吸电子基团的4-硝基, R¹为不同取代基团(如氢原子、甲氧基和氟)时对此反应的影响.以4-硝基碘苯(4b)分别与不同取代的2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(3a、3c、3f)为原料, 在此反应条件下得到目标化合物5h~5j, 收率为51%~54%(表 3, Entries 8~10).最后, 选择R¹为4-甲氧基的3c分别与R²为供电子基团的4-吗啉基和3-甲氧基碘苯(4c和4d)为原料, 得到目标化合物5k和5l, 收率均为52%(表 3, Entries 11, 12).所有目标化合物5a~5l的结构均经过¹H NMR, ¹³C NMR和HRMS的表征.

  表 3

  

  表 3  2, 5-二芳基噻唑衍生物5a~5l的合成^a

  Table 3.  Synthesis of 2, 5-diarylthiazole-4-ethyl formate derivatives 5a~5l

  下载: 导出CSV

  Entry	R1 (3)	R2 (4)	Product	Yieldb/%
  1	4-H (3a)	4-OCH3 (4a)	5a	48
  2	4-CH3 (3b)	4-OCH3 (4a)	5b	54
  3	4-OCH3 (3c)	4-OCH3 (4a)	5c	50
  4	3-OCH3 (3d)	4-OCH3 (4a)	5d	50
  5	4-OCF3 (3e)	4-OCH3 (4a)	5e	55
  6	4-F (3f)	4-OCH3 (4a)	5f	53
  7	4-Cl (3g)	4-OCH3 (4a)	5g	38
  8	4-H (3a)	4-NO2 (4b)	5h	54
  9	4-OCH3 (3c)	4-NO2 (4b)	5i	51
  10	4-F (3f)	4-NO2 (4b)	5j	51
  11	4-OCH3 (3c)	4-N(CH2CH2)2O (4c)	5k	52
  12	4-OCH3 (3c)	3-OCH3 (4d)	5l	52
  a Reaction conditions: 3a~3g (1 mmol), iodobenzene derivatives (3 mmol), KOAc (3 mmol), DPPENT (0.01 mmol), Pd(OAc)2 (0.05 mmol) in DMF (4 mL) at 120 ℃, 24 h; b Isolated yield.

  1.3   反应机理探讨

  通过实验结果分析, 我们推测出以2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(3a)和4-甲氧基碘苯(4a)为反应底物, 生成目标产物5a可能的反应机理(Scheme 2).首先, 醋酸钯和1, 5-双(二苯基膦)戊烷络合被还原为零价钯, 零价钯通过氧化加成反应插入到4a中的C—I键间被氧化为二价钯, 形成中间体A; 由于原料3a的C(5)—C(4)与酯基刚好形成α, β-不饱和酯的结构, C(5)位的电子云密度低, 可以被中间体A中与二价钯相邻的碳进攻, 同时双键打开, C(4)进攻二价钯形成加成产物B; 然后加成产物B经过β消除得到目标产物5a; 最后二价钯通过醋酸钾的还原消除作用, 还原为零价钯.

  图式 2

  

  图式 2.  反应机理推测

  Scheme 2.  Proposed reaction mechanism

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  2.   2结论

  提出了一种简便合成2, 5-二芳基噻唑-4-甲酸乙酯衍生物的新方法.该方法中, 首先使用取代苯甲酸经酰化反应和硫代反应得到硫代酰胺化合物, 再经环合反应得到2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯衍生物, 实现在噻唑环C2位引入苯基, 最后经Heck反应直接在C5位引入苯基, 从而得到2, 5-二芳基噻唑-4-甲酸乙酯衍生物5a~5l.该方法的反应条件温和, 操作简单, 纯化步骤较少, 总收率较高.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  Bruker Avance Ⅲ 400型核磁共振仪(瑞士Bruker公司), 以CDCl₃或二甲基亚砜(DMSO)为溶剂, TMS为内标; Waters Delta 600型高效液相质谱仪(爱尔兰Waters公司); Agilent 6545 Q-TOF高分辨质谱仪(美国Agilent公司); SGWX-4显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司); 薄层色谱分析(TLC)在硅胶板上进行(硅胶板购于德国MACHEREY-NAGEL公司).

  硫代苯甲酰胺(2a)商业购买, 含量为98%(质量分数); DMF含量为99.9%(质量分数), 四氢呋喃、无水乙醇、乙酸乙酯和石油醚均为市售分析纯, 不做其他处理, 直接使用.

  3.2   实验方法

  3.2.1   化合物2b~2g的合成通法

  向取代苯甲酸(6.57 mmol, 1.0 equiv.)的DMF (5 mL)溶液中分别加入N, N-二异丙基乙胺(DIPEA) (26.28 mmol, 4.0 equiv.)、1-羟基苯并三唑(HOBT) (9.86 mmol, 1.5 equiv.)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI) (9.86 mmol, 1.5 equiv.), 室温搅拌反应10 min后, 再加入碳酸铵(39.42 mmol, 6.0 equiv.), 继续反应24 h.反应完毕, 将反应液倾倒至50 mL蒸馏水中, 搅拌, 冷却析出晶体, 抽滤, 滤饼自然干燥.滤液用乙酸乙酯萃取(30 mL×3), 合并有机相并用饱和食盐水洗涤(50 mL×3), 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 合并滤饼与浓缩物得到取代苯甲酰胺, 不需纯化直接进入下一步反应.

  向取代苯甲酰胺(1 mmol, 1 equiv.)的四氢呋喃(THF) (15 mL)溶液中加入Lawesson试剂(1.2 mmol, 1.2 equiv.), 于室温反应4 h.反应完毕, 将反应液冷却至0 ℃, 加入20 mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭, 乙酸乙酯萃取(25 mL×3), 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩滤液, 浓缩物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚)得到产物取代硫代苯甲酰胺2b~2g.

  4-甲基硫代苯甲酰胺(2b):黄色固体, 产率89%. m.p. 114~116 ℃ (lit.^[39] m.p. 113~115 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.79 (s, 1H, NH), 9.43 (s, 1H, NH), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 2.34 (s, 3H, CH₃); LC-MS m/z: 152.1 [M+H]⁺.

  4-甲氧基硫代苯甲酰胺(2c):黄色固体, 产率86%. m.p. 144~146 ℃ (lit.^[39] m.p. 145~147 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.64 (s, 1H, NH), 9.32 (s, 1H, NH), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 2H, ArH), 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H, ArH), 3.82 (s, 3H, OCH₃); LC-MS m/z: 168.0 [M+ H]⁺.

  3-甲氧基硫代苯甲酰胺(2d):黄色固体, 产率77%. m.p. 96~98 ℃ (lit.^[40] m.p. 98~99.5 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.91 (s, 1H, NH), 9.50 (s, 1H, NH), 7.47 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.43 (s, 1H, ArH), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.08 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H, ArH), 3.79 (s, 3H, OCH₃); LC-MS m/z: 168.0 [M+H]⁺.

  4-三氟甲氧基硫代苯甲酰胺(2e)^[41]:黄色固体, 产率98%. m.p. 124~126 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.03 (s, 1H, NH), 9.62 (s, 1H, NH), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 2H, ArH); LC-MS m/z: 222.0 [M+H]⁺.

  4-氟硫代苯甲酰胺(2f):黄色固体, 产率82%. m.p. 146~148 ℃ (lit.^[39] m.p. 143~145 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.92 (s, 1H, NH), 9.53 (s, 1H, NH), 8.01~7.95 (m, 2H, ArH), 7.30~7.23 (m, 2H, ArH); LC-MS m/z: 156.0 [M+H]⁺.

  4-氯硫代苯甲酰胺(2g):黄色固体, 产率79%. m.p. 124~126 ℃ (lit.^[39] m.p. 127~129 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.97 (s, 1H, NH), 9.57 (s, 1H, NH), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH); LC-MS m/z: 172.0 [M+H]⁺.

  3.2.2   化合物3a~3g的合成通法

  将取代硫代苯甲酰胺2a~2g (1 mmol, 1 equiv.)溶解于无水乙醇(3 mL)中, 再加入溴代丙酮酸乙酯(1.2 mmol, 1.2 equiv.), 于室温反应0.5 h后, 升温至78 ℃反应2 h.反应完毕, 待反应液冷却至室温后, 加入乙酸乙酯(15 mL)稀释, 分别用饱和碳酸氢钠水溶液(30 mL×3)和饱和氯化钠水溶液(30 mL×3)洗涤, 有机相经无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩滤液, 浓缩物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚)得到产物3a~3g.

  2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(3a)^[42]:黄色油状物, 收率78%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.59 (s, 1H, ArH), 8.00 (dd, J=6.7, 3.0 Hz, 2H, ArH), 7.57~7.53 (m, 3H, ArH), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); LC-MS m/z: 234.1 [M+H]⁺.

  2-(4-甲基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(3b)^[42]:白色油状物, 收率67%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.55 (s, 1H, ArH), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 2H, ArH), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 2.38 (s, 3H, CH₃), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); LC-MS m/z: 248.1 [M+H]⁺.

  2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(3c):白色固体, 产率65%. m.p. 92~94 ℃ (lit.^[42] m.p. 91~93 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.49 (s, 1H, ArH), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 2H, ArH), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); LC-MS m/z: 264.1 [M+H]⁺.

  2-(3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(3d):白色固体, 产率74%. m.p. 58~60 ℃ (lit.^[43] m.p. 58 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.18 (s, 1H, ArH), 7.61 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.57 (ddd, J=7.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H, ArH), 7.03 (ddd, J=8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1H, ArH), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.92 (s, 3H, OCH₃), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); LC-MS m/z: 264.1 [M+H]⁺.

  2-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(3e)^[43]:白色固体, 收率92%. m.p. 88~90 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.62 (s, 1H, ArH), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.54 (dd, J=8.9, 1.1 Hz, 2H, ArH), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); LC-MS m/z: 318.0 [M+H]⁺.

  2-(4-氟苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(3f):白色固体, 收率75%. m.p. 69~71 ℃ (lit.^[44] m.p. 70~72 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.59 (s, 1H, ArH), 8.05 (dd, J=8.9, 5.3 Hz, 2H, ArH), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); LC-MS m/z: 252.0 [M+H]⁺.

  2-(4-氯苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(3g):白色固体, 产率73%. m.p. 88~90 ℃ (lit.^[44] m.p. 88~89 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.61 (s, 1H, ArH), 8.01 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.61 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); LC-MS m/z: 268.0 [M+H]⁺.

  3.2.3   化合物5a~5l的合成通法

  氩气保护下, 向化合物3a~3g (1 mmol, 1 equiv.)的DMF (4 mL)溶液中依次加入取代碘苯4a~4d (3 mmol, 3 equiv.)、DPPENT (0.01 mmol, 0.01 equiv.)、醋酸钯(0.05 mmol, 0.05 equiv.)和醋酸钾(3 mmol, 3 equiv.), 于120 ℃下反应24 h.反应完毕, 待反应液冷却至室温, 加入乙酸乙酯(25 mL)稀释, 用饱和食盐水洗涤(50 mL×3), 有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩滤液, 浓缩物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚)得到产物5a~5l.

  2-苯基-5-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5a):白色固体, 收率48%. m.p. 125~127 ℃ (lit.^[45] m.p. 126~127 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.01 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.49~ 7.46 (m, 3H, ArH), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.89 (s, 3H, OCH₃), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 164.47, 161.36, 159.35, 145.16, 139.65, 131.71, 130.28, 129.50, 127.91, 125.73, 121.47, 112.60, 60.30, 54.34, 13.11; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₈NO₃S [M+H]⁺ 340.1007, found 340.0995.

  2-(4-甲基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5b):白色固体, 收率54%. m.p. 106~108 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.85 (d, J=8.1 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H, ArH), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H, ArH), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.82 (s, 3H, OCH₃), 2.38 (s, 3H, CH₃), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.74, 162.46, 160.35, 145.75, 140.92, 140.55, 131.32, 130.13, 129.64, 126.70, 122.64, 113.63, 61.32, 55.39, 21.52, 14.17; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀NO₃S [M+ H]⁺ 354.1164, found 354.1149.

  2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5c):白色固体, 收率51%. m.p. 94~96 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 2H, ArH), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 3.82 (s, 3H, OCH₃), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.60, 162.33, 161.64, 160.36, 145.29, 140.19, 131.32, 128.43, 125.44, 122.56, 114.30, 113.64, 61.37, 55.47, 55.40, 14.16; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀NO₄S [M+ H]⁺ 370.1113, found 370.1099.

  2-(3-甲氧基基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5d):淡黄色固体, 收率50%. m.p. 105~107 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.58 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.55 (ddd, J=7.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H, ArH), 7.02 (ddd, J=8.3, 2.6, 0.9 Hz, 1H, ArH), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H, ArH), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.92 (s, 3H, OCH₃), 3.89 (s, 3H, OCH₃), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.40, 162.43, 160.42, 160.00, 146.28, 140.67, 134.04, 131.34, 130.00, 122.51, 119.42, 116.87, 113.66, 111.36, 61.37, 55.55, 55.40, 14.16; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀NO₄S [M+ H]⁺ 370.1113, found 370.1100.

  2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5e):白色固体, 产率55%. m.p. 97~99 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.09 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.57~7.49 (m, 4H, ArH), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.82 (s, 3H, OCH₃), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.63, 161.28, 159.46, 149.62, 145.60, 139.94, 130.38, 130.29, 127.25, 121.23, 120.61, 120.17, 112.65, 60.36, 54.35, 13.09; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₇NO₄S [M+H]⁺ 424.0830, found 424.0814.

  2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5f):白色固体, 收率54%. m.p. 162~164 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.03 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.40 (t, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.83 (s, 3H, OCH₃), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 164.24, 164.14 (d, J=252.5 Hz), 162.38, 160.44, 146.24, 140.78, 131.33, 129.20 (d, J=3.0 Hz), 128.74 (d, J=9.1 Hz), 122.40, 116.10 (d, J=22.2 Hz), 113.67, 61.37, 55.40, 14.16; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₆FNNaO₃S [M+Na]⁺380.0733, found 380.0718.

  2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5g):白色固体, 收率39%. m.p. 134~136 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.83 (s, 3H, OCH₃), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 163.00, 161.28, 159.43, 145.42, 139.84, 135.47, 130.27, 130.26, 128.16, 126.88, 121.27, 112.63, 60.35, 54.35, 13.10; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₇ClNO₃S [M+H]⁺ 374.0618, found 374.0605.

  2-苯基-5-(4-硝基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5h):淡黄色固体, 收率54%. m.p. 145~147 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.24 (d, J=8.7 Hz, 2H, ArH), 7.96~7.91 (m, 2H, ArH), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H, ArH), 7.43~7.40 (m, 3H, ArH), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 166.44, 160.79, 146.95, 141.56, 141.42, 136.24, 131.24, 130.11, 130.00, 128.09, 127.31, 125.86, 123.36, 122.35, 60.73, 13.06; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₇ClNO₃S [M+H]⁺ 355.0753, found 355.0738.

  2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5i):黄色固体, 产率52%. m.p. 144~146 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.32 (d, J=8.7 Hz, 2H, ArH), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 166.38, 160.95, 160.87, 146.85, 141.15, 140.61, 136.42, 129.96, 127.47, 124.08, 122.32, 113.38, 60.69, 54.46, 13.05; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₇N₂O₅S [M+H]⁺385.0858, found 385.0842.

  2-(4-氟苯基)-5-(4-硝基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5j):淡黄色固体, 产率51%. m.p. 162~164 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.24 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.93 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H, ArH), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.11 (t, J=8.6 Hz, 2H, ArH), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 165.17, 163.44 (d, J=253.5 Hz), 160.70, 147.00, 141.55, 141.44, 136.07, 130.00, 127.92 (d, J=9.1 Hz), 127.61 (d, J=3.0 Hz), 122.37, 115.29 (d, J=22.2 Hz), 60.77, 13.05; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₄F- NO₄S [M+H]⁺ 373.0658, found 373.0644.

  2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吗啉基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5k):淡黄色固体, 产率52%. m.p. 96~98 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H, ArH), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 2H, ArH), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 3.78~3.74 [m, 4H, N(CH₂)₂], 3.21~3.19 [m, 4H, O(CH₂)₂], 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 164.16, 161.55, 160.87, 160.41, 139.17, 130.05, 127.52, 127.21, 124.71, 124.16, 113.31, 113.18, 65.43, 60.23, 54.40, 48.03, 13.17; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₄N₂NaO₄S [M+Na]⁺447.1354, found 447.1341.

  2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(5l):白色固体, 产率51%. m.p. 107~109 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H, ArH), 7.12 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.09 (dd, J=2.5, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.01~6.96 (m, 3H, ArH), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H, OCH₂), 3.89 (s, 3H, OCH₃), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 1.28 (d, J=7.1 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 166.15, 162.31, 161.67, 159.21, 144.47, 141.12, 131.73, 129.24, 128.44, 125.47, 122.35, 115.53, 114.67, 114.30, 61.38, 55.47, 55.37, 14.05, 1.06; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀NO₄S [M+H]⁺ 370.1113, found 370.1099.)

  辅助材料(Supporting Information)  目标化合物5a~5l的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  
• 1. [1]

     Aggarwal, R.; Kumar, R.; Kumar, S.; Garg, G.; Mahajan, R.; Sharma, J. J. Fluorine Chem. 2011, 132, 965. doi: 10.1016/j.jfluchem.2011.07.029

  2. [2]

     Pawar, C. D.; Sarkate, A. P.; Karnik, K. S.; Bahekar, S. S.; Pansare, D. N.; Shelke, R. N.; Jawale, C. S.; Shinde, D. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 3525. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.06.030

  3. [3]

     Belveren, S.; Dondas, H. A.; Ulger, M.; Poyraz, S.; García-Mingüens, E.; Ferrandiz-Saperas, M.; Sansano, J. M. Tetrahedron 2017, 73, 6718. doi: 10.1016/j.tet.2017.10.007

  4. [4]

     崔朋雷, 刘娜, 陈华, 李小六, 有机化学, 2018, 38, 2784. doi: 10.6023/cjoc201801040Cui, P.-L.; Liu, N.; Chen, H.; Li, X.-L. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2784(in Chinese). doi: 10.6023/cjoc201801040

  5. [5]

     Li, F.-Y.; Guo, X.-F.; Fan, Z.-J.; Zhang, Y.-Q.; Zong, G.-N.; Qian, X.-L.; Ma, L.-Y.; Chen, L.; Zhu, Y.-J.; Tatiana, K.; Morzherin, Y. Y.; Belskaya, N. P. Chin. Chem. Lett. 2015, 26, 1315. doi: 10.1016/j.cclet.2015.05.040

  6. [6]

     Zha, G.-F.; Leng, J.; Darshini, N.; Shubhavathi, T.; Vivek, H. K.; Asiri, A. M.; Marwani, H. M.; Rakesh, K. P.; Mallesha, N.; Qin, H.-L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 3148. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.05.032

  7. [7]

     Ouf, S. A.; Gomha, S. M.; Ewies, M.; Ouf, A. S.; Sharawy, I. A. Bioorg. Med. Chem. 2018, 26, 3287. doi: 10.1016/j.bmc.2018.04.056

  8. [8]

     曹蕾, 孙景伟, 刘强, 钱程, 杜彦林, 许望津, 陈开义, 刘建兵, 有机化学, 2017, 37, 3031. doi: 10.6023/cjoc201705029Cao, L.; Sun, J.-W.; Liu, Q.; Qian, C.; Du, Y. L.; Xu, W.-J.; Chen, K.-Y.; Liu, J.-B. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 3031(in Chinese). doi: 10.6023/cjoc201705029

  9. [9]

     Pieroni, M.; Wan, B.; Cho, S.; Franzblau, S. G.; Costantino, G. Eur. J. Med. Chem. 2014, 72, 26. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.11.007

  10. [10]

      Abhale, Y. K.; Shinde, A.; Deshmukh, K. K.; Nawale, L.; Sarkar, D.; Mhaske, P. C. Med. Chem. Res. 2017, 26, 2557. doi: 10.1007/s00044-017-1955-1

  11. [11]

      Karale, U. B.; Krishna, V. S.; Krishna, E. V.; Choudhari, A. S.; Shukla, M.; Gaikwad, V. R.; Mahizhaveni, B.; Chopra, S.; Misra, S.; Sarkar, D.; Sriram, D.; Dusthackeer, V. N. A.; Rode, H. B. Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 315. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.05.082

  12. [12]

      El-Sabbagh, O. I.; Baraka, M. M.; Ibrahim, S. M.; Pannecouque, C.; Andrei, G.; Snoeck, R.; Balzarini, J.; Rashad, A. A. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 3746. doi: 10.1016/j.ejmech.2009.03.038

  13. [13]

      Pacca, C. C.; Marques, R. E.; Espindola, J. W. P.; Filho, G. B. O. O.; Leite, A. C. L.; Teixeira, M. M.; Nogueira, M. L. Biomed. Pharmacother. 2017, 87, 381. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.112

  14. [14]

      Kasralikar, H. M.; Jadhavar, S. C.; Goswami, S. V.; Kaminwar, N. S.; Bhusare, S. R. Bioorg. Chem. 2019, 86, 437. doi: 10.1016/j.bioorg.2019.02.006

  15. [15]

      Rostom, S. A. F.; Faidallah, H. M.; Radwan, M. F.; Badr, M. H. Eur. J. Med. Chem. 2014, 76, 170. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.02.027

  16. [16]

      Mirza, S.; Naqvi, A. S.; Khan, K. M.; Salar, U.; Choudhary, M. I. Bioorg. Chem. 2017, 70, 133. doi: 10.1016/j.bioorg.2016.12.003

  17. [17]

      Santana, T. L. D.; Barbosa, M. D. O.; Gomes, P. A. T. D. M.; Cruz, A. C. N. D.; Silva, T. G. D.; Leite, A. C. L. Eur. J. Med. Chem. 2018, 144, 874. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.12.040

  18. [18]

      臧洁, 张健, 刘丹, 赵临襄, 沈阳药科大学学报, 2019, 36, 1074. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-SYYD201912004.htmZang, J.; Zhang, J.; Liu, D.; Zhao, L.-X. J. Shenyang Pharm. Univ. 2019, 36, 1074(in Chinese). http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-SYYD201912004.htm

  19. [19]

      Moldovan, C. M.; Oniga, O.; Parvu, A.; Tiperciuc, B.; Verite, P.; Pîrnau, A.; Crisan, O.; Bojit, M.; Pop, R. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 526. doi: 10.1016/j.ejmech.2010.11.032

  20. [20]

      Mohareb, R. M.; Zaki, M. Y.; Abbas, N. S. Steroids 2015, 98, 80. doi: 10.1016/j.steroids.2015.03.001

  21. [21]

      Sinha, S.; Doble, M.; Manju, S. L. Eur. J. Med. Chem. 2018, 158, 34. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.08.098

  22. [22]

      Garrepally, P.; Gonugunta, C. S. R. J. Pharm. Res. 2013, 6, 836. doi: 10.1016/j.jopr.2013.08.011

  23. [23]

      González-Dáaz, H.; Vinã, D.; Santana, L.; Clercq, E. D.; Uriarte, E. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1095. doi: 10.1016/j.bmc.2005.09.039

  24. [24]

      Barcellos, T.; Natavio, M.; Stanczyk, F. Z.; Luo, D.; Jusko, W. J.; Bender, N. M. Contraception 2019, 100, 283.

  25. [25]

      Luger, P.; Daneck, K.; Engel, W.; Trummlitz, G.; Wagner, K. Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 175. doi: 10.1016/0928-0987(95)00046-1

  26. [26]

      Waruiru, R. M. Vet. Parasitol. 1992, 43, 75. doi: 10.1016/0304-4017(92)90050-J

  27. [27]

      Sellanes, D.; Manta, E.; Serra, G. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1827. doi: 10.1016/j.tetlet.2007.01.034

  28. [28]

      Sellanes, D.; Campot, F.; Núñez, I.; Lin, G.; Espósito, P.; Dematteis, S.; Saldaña, J.; Domínguez, L.; Manta, E.; Serra, G. Tetrahedron 2010, 66, 5384. doi: 10.1016/j.tet.2010.05.040

  29. [29]

      Nakamura, Y.; Okumura, K.; Kojima, M.; Takeuchi, S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 239. doi: 10.1016/j.tetlet.2005.10.144

  30. [30]

      Zhang, W.; Ma, Z.-H.; Mei, D.; Li, C.-X.; Zhang, X.-L.; Li, Y.-X. Tetrahedron 2006, 62, 9966. doi: 10.1016/j.tet.2006.08.002

  31. [31]

      Hodgetts, K. J.; Kershaw, M. T. Org. Lett. 2002, 4, 1363. doi: 10.1021/ol025688u

  32. [32]

      Priego, J.; Gutierrez, S.; Ferritto, R.; Broughton, H. B. Synlett 2007, 2957. doi: 10.1002/chin.200816137

  33. [33]

      Beladhria, A.; Beydoun, K.; Ammar, H. B.; Salem, R. B.; Doucet, H. Synthesis 2012, 44, 2264. doi: 10.1055/s-0031-1291124

  34. [34]

      Li, Z.-Y.; Zhou, H.-P.; Xu, J.-Y.; Wu, X.-M.; Yao, H.-Q. Tetrahedron 2013, 69, 3281. doi: 10.1016/j.tet.2013.02.001

  35. [35]

      Varma, R. S.; Kumar, D. Org. Lett. 1999, 1, 697. doi: 10.1021/ol990629a

  36. [36]

      Thore, S. N.; Gupta, S. V.; Baheti, K. G. Med. Chem. Res. 2013, 22, 3802. doi: 10.1007/s00044-012-0382-6

  37. [37]

      Ghabbour, H. A.; Kadi, A. A.; ElTahir, K. E. H.; Angawi, R. F.; El-Subbagh, H. I. Med. Chem. Res. 2015, 24, 3194. doi: 10.1007/s00044-015-1371-3

  38. [38]

      Xu, X.; Deng, L.; Nie, L.; Chen, Y.-M.; Liu, Y.-Z.; Xie, R.-R.; Li, Z. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019, 29, 525. doi: 10.1016/j.bmcl.2019.01.005

  39. [39]

      Yadav, A. K.; Srivastava, V. P.; Yadav, D. S. Synth. Commun. 2014, 44, 408. doi: 10.1080/00397911.2013.808350

  40. [40]

      Walczynski, K.; Timmerman, H.; Zuiderveld, O. P.; Zhang, M. Q.; Glinka, R. Il Farmaco. 1999, 54, 533. doi: 10.1016/S0014-827X(99)00060-9

  41. [41]

      Cao, X.-T.; Qiao, L.; Zheng, H.; Yang, H.-Y.; Zang, P.-F. RSC Adv. 2018, 8, 170. doi: 10.1039/C7RA11259A

  42. [42]

      Liu, L.; Tan, C.; Fan, R.; Wang, Z.-H.; Du, H.-G.; Xu, K.; Tan, J.-J. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 252. doi: 10.1039/C8OB02826E

  43. [43]

      Kort, M. E.; Atkinson, R. N.; Thomas, J. B.; Drizin, I.; Johnson, M. S.; Secrest, M. A.; Gregg, R. J.; Scanio, M. J. C.; Shi, L.; Hakeem, A. H.; Matulenko, M. A.; Chapman, M. L.; Krambis, M. J.; Liu, D.; Shieh, C. C.; Zhang, X.-F.; Simler, G.; Mikusa, J. P.; Zhong, C. M.; Joshi, S.; Honore, P.; Roeloffs, R.; Werness, S.; Antonio, B.; Marsh, K. C.; Faltynek, C. R.; Krafte, D. S.; Jarvis, M. F.; Marron, B. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 6812. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.08.121

  44. [44]

      Wang, Y.-Y.; Li, Z.-Y.; Huang, Y.; Tang, C.-H.; Wu, X.-M.; Xu, J.-Y.; Yang, H.-Q. Tetrahedron 2011, 67, 7406. doi: 10.1016/j.tet.2011.07.016

  45. [45]

      Kumar, S. V.; Parameshwarappa, G.; Ila, H. J. Org. Chem. 2013, 78, 7362. doi: 10.1021/jo401208u

• 

  图式 1  2, 5-二芳基噻唑-4-甲酸乙酯衍生物的合成

  Scheme 1  Synthesis of 2, 5-diarylthiazole-4-ethyl formate derivatives

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图 1  配体DPPH、DPPENT和DPPB的结构式

  Figure 1  Structures of ligands DPPH, DPPENT and DPPB

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图式 2  反应机理推测

  Scheme 2  Proposed reaction mechanism

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  表 1  配体、碱和溶剂对2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯与4-甲氧基碘苯反应的影响^a

  Table 1.  Effects of ligand, base and solvent on reaction of 2- phenylthiazole-4-ethylformate with 4-methoxy-iodobenzene

  Entry	Ligand	Base	Solvent	Yieldb/%
  1	DPPH	KOAc	NMP	27
  2	DPPENT	KOAc	NMP	35
  3	DPPB	KOAc	NMP	24
  4	DPPENT	CS2CO3	NMP	—
  5	DPPENT	K2CO3	NMP	—
  6	DPPENT	KOAc	DMA	31
  7	DPPENT	KOAc	DMF	45
  aReaction conditions: 3a (1 mmol), 4-methoxy-iodobenzene (3 mmol), base (3 mmol), ligand (0.01 mmol), Pd(OAc)2 (0.05 mmol) in solvent (4 mL) at 140 ℃, 24 h; bIsolated yield.

  下载: 导出CSV

  表 2  反应浓度、时间、温度和配体用量对2-苯基噻唑-4甲酸乙酯与4-甲氧基碘苯反应的影响^a

  Table 2.  Concentration, time, temperature and ligand equivalent effects on reaction of 2-phenylthiazole-4-ethylformate with 4-methoxy-iodobenzene

  Entry	Ligand	Solvent	Temp./℃	Time/h	Yieldb/%
  7	DPPENT	DMF	140	24	45
  8	DPPENT	DMFc	140	24	31
  9	DPPENT	DMF	140	12	38
  10	DPPENT	DMF	120	24	48
  11	DPPENTd	DMF	120	24	45
  12	DPPENTe	DMF	120	24	31
  a Reaction conditions: 3a (1 mmol), 4-methoxy-iodobenzene (3 mmol), KOAc (3 mmol), DPPENT (0.01 mmol), Pd(OAc)2 (0.05 mmol) in DMF (4 mL) at 140 ℃, 24 h; b Isolated yield; c DMF (2 mL); dDPPENT (0.02 mmol); e DPPENT (0.04 mmol).

  下载: 导出CSV

  表 3  2, 5-二芳基噻唑衍生物5a~5l的合成^a

  Table 3.  Synthesis of 2, 5-diarylthiazole-4-ethyl formate derivatives 5a~5l

  Entry	R1 (3)	R2 (4)	Product	Yieldb/%
  1	4-H (3a)	4-OCH3 (4a)	5a	48
  2	4-CH3 (3b)	4-OCH3 (4a)	5b	54
  3	4-OCH3 (3c)	4-OCH3 (4a)	5c	50
  4	3-OCH3 (3d)	4-OCH3 (4a)	5d	50
  5	4-OCF3 (3e)	4-OCH3 (4a)	5e	55
  6	4-F (3f)	4-OCH3 (4a)	5f	53
  7	4-Cl (3g)	4-OCH3 (4a)	5g	38
  8	4-H (3a)	4-NO2 (4b)	5h	54
  9	4-OCH3 (3c)	4-NO2 (4b)	5i	51
  10	4-F (3f)	4-NO2 (4b)	5j	51
  11	4-OCH3 (3c)	4-N(CH2CH2)2O (4c)	5k	52
  12	4-OCH3 (3c)	3-OCH3 (4d)	5l	52
  a Reaction conditions: 3a~3g (1 mmol), iodobenzene derivatives (3 mmol), KOAc (3 mmol), DPPENT (0.01 mmol), Pd(OAc)2 (0.05 mmol) in DMF (4 mL) at 120 ℃, 24 h; b Isolated yield.

  下载: 导出CSV
•